Эндотелиальная дисфункция при атеросклерозе
К.Г. Кремец, ГУ «Институт нейрохирургии имени академика А.П. Ромоданова АМН
Украины», г. Киев
До 1981 г. считалось, что сосудистый эндотелий попросту отделяет сосуд от его
окружения. Затем было выявлено, что эндотелиальные клетки продуцируют различные
вещества. Так, здоровый эндотелий поддерживает структуру сосуда и его тонус
путем регуляции дилатации и констрикции, угнетения или промоции клеточного
деления, влияния на свертывающую систему (анти- и протромботические влияния),
воспаление и окислительные процессы. Если взять эндотелий всего организма, то
его масса составит примерно массу печени, а общая площадь – 6 теннисных кортов.
По всей видимости, это самый крупный эндокринный орган человеческого организма.
Многочисленными исследованиями было показано, что нарушение функции эндотелия
имеет место при артериальной гипертензии (АГ), сахарном диабете (СД), сердечной
недостаточности (СН) и при других сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе
болезнях периферических сосудов. С клинической точки зрения важно выбрать
подходящее лечение, которое могло бы улучшить эндотелиальную функцию. Известно,
что ряд интервенций эффективен при эндотелиальной дисфункции (ЭД): это и терапия
антигипертензивными препаратами, статинами, тиазолидинонами, и вспомогательное
лечение в виде L-аргинина (субстрат для образования оксида азота [NO]),
эстроген-заместительная терапия, витамин С, модификация образа жизни и др. Прием
в пищу полиненасыщенных жирных кислот потенцирует эндотелий-зависимую релаксацию
коронарных артерий в ответ на различные стимулы. Аналогичным образом оказывают
благоприятное влияние биофлавоноиды и другие полифенолы, которые содержатся в
красном вине, зеленом чае и темном шоколаде. Благоприятное влияние перечисленных
интервенций указывает на то, что ЭД – процесс обратимый.
Эндотелиальная дисфункция является первым этапом развития коронарного
атеросклероза. Известно, что эндотелий способен выделять NO и эндотелиальные
факторы гиперполяризации, которые расслабляют гладкую мускулатуру сосудистой
стенки и приводят к расширению сосуда. С другой стороны, существуют
эндотелиальные факторы вазоконстрикции. В целом, при ЭД имеет место дисбаланс
продукции этих факторов с преобладанием вазоконстрикции. Такая дисфункция
потенцирует вазоспазм, тромбоз, пенетрацию макрофагов и клеточную пролиферацию,
что, в сущности, представляет собой воспаление и приводит к развитию
атеросклероза. Выраженность дисфункции коррелирует с исходами.
В основе этого процесса лежит ряд механизмов. Дисбаланс выработки NO на фоне
повышенной продукции реактивных форм кислорода, в основном супероксида, может
инициировать ЭД. Один из механизмов состоит в том, что оксидативный стресс
инактивирует NO. Восстановление и потенцирование эндотелиальной функции
предотвращает развитие атеросклероза, что приводит к снижению частоты
кардиальных событий. Индуцирует ЭД уменьшение биодоступности NO (в результате
снижения выработки или повышенной инактивации). В основе модуляции
эндотелиальной функции лежит баланс между NO и реактивными формами кислорода. На
рисунке схематически отражаются современные
представления о патогенезе ЭД.
NO играет ключевую защитную роль в отношении развития коронарного атеросклероза.
Большое множество физиологических стимулов потенцируют его выделение:
циркулирующие в крови гормоны, продукты тромбоцитов, аутокоиды (гистамин,
брадикинин) и др. NO предотвращает патологическую констрикцию (вазоспазм)
коронарных артерий, ингибирует агрегацию тромбоцитов и экспрессию эндотелиальных
молекул адгезии, угнетая таким образом пенетрацию макрофагов. Нарушение защитной
функции NO приводит к развитию воспалительной реакции, а затем – атеросклероза.
Таким образом, ЭД является ключевым маркером и предиктором сердечно-сосудистой
атеросклеротической болезни.
Если агрегация тромбоцитов происходит в здоровых артериях, то тромбоцитарный
серотонин, АДФ и тромбин стимулируют выработку NO, что приводит к мышечной
релаксации и повышению кровотока. Этот процесс не наступает при нарушенной
эндотелиальной функции, и тогда тромбоцитарные продукты попросту запускают
сосудистую фазу гемостатического каскада. В отношении гиперхолестеринемии
известно, что и у животных, и у людей повышенные уровни холестерина в крови
приводят к угнетению эндотелий-зависимых сосудистых реакций, а нормализация
липидного профиля восстанавливает их. Люди, страдающие ожирением, слабо
реагируют на эндотелий-зависимые вазодилататоры.
Эндотелий-зависимая релаксация нарушается при АГ, СД, у лиц с
инсулинорезистентностью, при гипертрофии желудочков сердца и СН. Наличие ЭД
является предиктором исхода для всех таких пациентов. Более того, эндотелий
также способен выделять и факторы вазоконстрикции, которые в основном являются
простагландинами. Эндотелий-зависимая констрикция предотвращается неселективными
ингибиторами циклооксигеназы, что указывает на ключевую роль этого энзима в
отношении вазоконстрикции.
Обновление эндотелия ускоряется под воздействием факторов риска, в особенности
при гипертензии и диабете. Несмотря на это, вновь образовавшиеся клетки также
дисфункциональны. Причем независимо от причины такой дисфункции «новых» клеток
эндотелий не продуцирует достаточного количества NO в ответ на стимуляцию
тромбоцитами и тромбином. Дефицит NO в результате потенцирует развитие
воспалительной реакции.
Таким образом, выделение NO с последующей вазодилатацией является нормальной
реакцией здорового эндотелия на большое множество физиологических стимулов. NO и
простациклин ингибируют агрегацию тромбоцитов, эндотелиальную экспрессию молекул
адгезии, пенетрацию лейкоцитов и клеточную пролиферацию. Старение, определенный
образ жизни и заболевания (СД, АГ) приводят к угнетению выделения NO. Отмершие
клетки заменяются новыми, однако те уже не способны в достаточном количестве
выделять NO. В результате развивается воспалительная реакция с последующим
формированием бляшки. Выделение вазоконстрикторов увеличивается, что еще более
потенцирует ЭД.
Литература
1. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary
arteriosclerosis // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (4). – P. 595-601.
2. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative
stress in cardiovascular diseases // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (3). – P. 411-8.
3. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology
to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. – 2008. – Vol. 54 (1).
– P. 24-38.
4. Alves Pereira I., Ferreira Borba E. The role of inflammation, humoral and
cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis // Swiss Med
Wkly. – 2008. – Vol. 138 (37-38). – P. 534-539.
Одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе атеросклероза и его осложнений занимают нарушения функции сосудистого эндотелия. Сосудистый эндотелий является мощным секреторным органом в организме человека, он регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус.
Масса сосудистого эндотелия в норме у человека превышает таковую печени. Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль «модератора» основных функций сосудистого эндотелия принадлежит эндотелиальному релаксирующему фактору или оксиду азота — NO. Именно это короткоживущее соединение регулирует активность и последовательность «запуска» всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых сосудистым эндотелием.
Оксид азота вызывает не только расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что имеет важнейшее значение в атерогенезе, препятствует адгезии клеток крови, а также обладает антиафегационными свойствами. Следовательно, оксид азота является базовым фактором в патогенезе атеросклероза. Он может как способствовать усиленному развитию этого заболевания, с одной стороны, так и тормозить формирование атеросклеротических бляшек, с другой.
С практической точки зрения очень важно, что NO-продуцирующая функция сосудистого эндотелия нарушается при многих патологических состояниях, она наиболее уязвима. Главной причиной этого является высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное, т.е. физиологическое действие NО часто нивелируется и уступает место токсическому, атерогенному, т.е. патологическому действию других факторов поврежденного сосудистого эндотелия.
В настоящее время сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции артерий как ключевого звена атерогенеза. С учетом данной концепции считается, что лечебный эффект многих современных лекарственных средств в той или иной степени связан с воздействием на функциональное состояние сосудистого эндотелиоцита.
Эндотелий секретирует большое количество вазоактивных веществ как вазодилатирующих, так и вызывающих сужение сосудов.
Вазодилатирующие факторы эндотелия сосудов при атеросклерозе
Первым известным фактором, который синтезируется эндотелиальными клетками и имеет большое значение в регуляции тонуса сосудов и других внутрисосудистых процессов, является простациклин. Простациклин обладает мощным сосудорасширяющим и антиагрегационным действием.
В 1980 г. был открыт эндотелиальный релаксирующий фактор. Вскоре оказалось, что по химической структуре он является оксидом азота — NО. Оксид азота вызывает релаксацию гладкой мускулатуры артерий, а также угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов и активность макрофагов.
Снижение синтеза оксида азота происходит под влиянием избытка катехоламинов, на фоне гиперинсулинемии, гипергликемии, никотина, при артериальной гипертензии и т.д. Дефицит оксида азота в артериях может носить локальный или распространенный характер. При этом создаются условия для появления вазоконстрикции, возникновения вазоспастических форм стенокардии, создаются условия для формирования атеросклеротических бляшек, для прогрессирования атеросклероза.
К настоящему времени известно еще несколько вазодилатирующих субстанций. Так, эндотелиальный фактор гиперполяризации вызывает открытие калиевых каналов в гладких мышцах, что приводит к дилатации сосудов. В отличие от оксида азота, эндотелиальный фактор гиперполяризации секретируется эндотелием не постоянно, а периодически под влиянием ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ. Предполагается, что в норме преобладает релаксация сосудов, вызываемая оксидом азота.
При этом влияние эндотелиального фактора гиперполяризации минимально. В случае снижения концентрации N0 в циркулирующей крови секреция данного фактора увеличивается, и он может вызывать снижение тонуса артерий.
Адреномедулин — вазоактивный пептид, впервые был выделен из клеток феохромоцитомы. Недавно обнаружено, что и эндотелиальные клетки способны секретировать адреномодулин. Его действие менее изучено, однако уже сейчас показано, что на гладкомышечные клетки он действует как прямой вазодилататор за счет увеличения продукции циклического АМФ в результате активации аденилатциклазы.
Сосудосуживающие факторы эндотелия сосудов при атеросклерозе
К ним относятся эндотелины, эндопероксиды, тромбоксан А2, простагландин Н2. Они оказывают непосредственное стимулирующее влияние на гладкомышечные клетки, вызывая их сокращение.
Наиболее мощными сосудосуживающими веществами являются эндотелины. Различают три типа данных пептидов, которые сходны по своей структуре: эндотелии-1, эндотелин-2, эндотелин-3. Клетками сосудистого эндотелия синтезируется только эндотелии-1. Кроме того, эндотелии обладает выраженной митогенной активностью в отношении клеток эндотелия и гдадкомышечных клеток, а также может вызывать экспрессию адгезивных молекул.
Большое значение в регуляции сосудистого тонуса и пролиферативной активности гладкомышечных клеток сосудов имеет ренин-ангиотензиновая система (см. выше). Ведущее значение в этих и многих других процессах имеет ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента. Считается, что последний имеется в эндотелиальных клетках, за счет чего на поверхности сосудистого эндотелия может происходить синтез ангиотензина II.
Сосудистый эндотелий участвует еще в одном важном патогенетическом звене атеросклероза. Так, клетками эндотелия синтезируются многие факторы гемостаза (тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого активатора плазминогена, тканевой фактор, тромбомодулин, рецепторы плазмина, активаторов плазминогена). Кроме того, на поверхности эндотелиальных клеток протекают многие процессы гемостаза.
Тем самым сосудистый эндотелий может участвовать как в формировании атеросклеротических бляшек, так и в процессах тромбообразования, определяя течение и исходы заболеваний, возникающих на основе атеросклероза, в первую очередь ИБС и ИБМ.
К настоящему времени в литературе накопилось значительное количество убедительных данных, свидетельствующих о том, что в патогенезе атеросклероза большую роль могут играют воспалительные реакции. В данном процессе принимает участие и сосудистый эндотелий. Известно, что важным этапом формирования атеросклеротической бляшки является миграция моноцитов через эндотелиальные клетки артерий.
Среди большого количество возможных инфекционных агентов, которые могут поражать сосудистый эндотелий, значительная роль отводится Chlamydia pneumoniae. Хламидии относятся к внутриклеточным микроорганизмам, которые могут размножаться внутри эндотелиальных клеток и макрофагов, вызывая локальное воспаление и активацию атеросклеротического процесса.
Хламидии могут вызывать воспаление и активную иммунную реакцию, сопровождающиеся повреждением артериальной интимы. При этом воспалительный процесс может распространяться на атеросклеротические бляшки, которые до этого находились в спокойном состоянии. Такие бляшки становятся нестабильными, они могут подвергаться разрыву, разрушиться. Находящиеся в них вещества контактируют с кровью и способствуют образованию тромбов, происходит быстрое сужение просвета артерии, может развиться инфаркт миокарда, возникнуть внезапная сердечная смерть.
В исследованиях, продолжавшихся около 18 месяцев, было установлено, что у инфицированных хламидиями пациентов, которым назначались антибиотики, «сердечно-сосудистые события» были почти в четыре раза меньше, чем у тех, кто антибиотиками не лечился. Следовательно, этиологическая роль хламидии в развитии атеросклероза подтверждается тем, что применение адекватной антибактериальной терапии улучшает клиническое течение атеросклероза и заболеваний, возникающих на его основе, в том числе ишемической болезни сердца.
— Вернуться в раздел нашего сайта «кардиология»
Оглавление темы «Атеросклероз»:
- Метаболический синдром как причина атеросклероза
- Оральные контрацептивы как причина атеросклероза. Роль половых гормонов в атерогенезе
- Болезни щитовидной железы как причина атеросклероза
- Неправильное питание как причина атеросклероза — советы по диете
- Гомоцистеиновая теория атеросклероза — теория дефицита фолиевой кислоты
- Вирусная теория атеросклероза
- Воспалительная теория атеросклероза — значение С-реактивного белка (С-РБ)
- Сывороточный амилоид А (САА), неоптерин как маркеры атеросклероза
- Формирование атеросклеротической бляшки — морфология атеросклероза
- Нарушение функции эндотелия сосудов при атеросклерозе — патогенез
Введение
Если вы в последнее время читали о сердечно-сосудистых заболеваниях или недавно разговаривали с врачом о профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, вы встречали термин «эндотелиальная дисфункция». Концепция эндотелиальной дисфункции стала важной в последние годы для нашего понимания многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию, микрососудистую стенокардию (кардиальный синдром Х), диастолическую дисфункцию и другие.
Эндотелиальная дисфункция — это состояние, при котором эндотелиальный слой (внутренняя оболочка) малых артерий не может нормально выполнять все свои важные функции. В результате с тканями, которые снабжаются этими артериями, может случиться несколько неприятных процессов.
Функция эндотелиального слоя
В артериолах организма (небольших артериях, которые точно регулируют поток крови к тканям) эндотелиальный слой (или эндотелий) является внутренней оболочкой клеток, которая выполняет несколько критических функций.
Эндотелий поддерживает правильное расширение и сужение кровеносных сосудов. Эта функция мгновенно определяет, сколько крови поступает в различные ткани организма. Эндотелиальный «тонус» (баланс между дилатацией и сужением) также в значительной степени определяет кровяное давление человека и то, сколько работы сердце должно проделать, чтобы выкачать кровь в организм.
Кроме того, эндотелий также защищает ткани от различных токсических веществ; регулирует механизм свертывания крови; контролирует жидкость, электролиты и многочисленные другие вещества, которые проходят между кровью и тканями; и регулирует воспаление в тканях.
Все это означает, что правильное функционирование эндотелия имеет решающее значение для нормального функционирования тканей и органов организма.
Когда эндотелиальный слой не выполняет все эти функции адекватно — иными словами, при наличии эндотелиальной дисфункции — условие будет благоприятствовать развитию атеросклероза, гипертонии (артериальной гипертензии) и другим сердечно-сосудистым заболеваниям.
Причины эндотелиальной дисфункции
Поскольку эндотелий так важен для многих жизненно важных функций, проводится много исследований, чтобы понять все причины эндотелиальной дисфункции. В этот момент очевидно, что эндотелиальная дисфункция связана со снижением уровня оксида азота (NO) в стенках кровеносных сосудов.
Оксиды азота представляют собой газ, который образуется в результате метаболизма аминокислоты (L-аргинин). Оксиды азота, имеющие очень короткий период полураспада, действуют локально в кровеносных сосудах, помогая модулировать тонус сосудов и другие важные эндотелиальные функции.
Дефицит продукции NO приводит к избыточному сужению кровеносных сосудов (которое может вызвать артериальную гипертензию), способствует активации тромбоцитов (приводит к свертыванию крови), увеличивает стимуляцию воспаления в стенках кровеносных сосудов (что способствует атеросклерозу) и увеличивает проницаемость стенок сосудов для повреждения липопротеинов и различных токсинов.
Подводя итог, можно сказать, что эндотелиальная дисфункция характеризуется снижением уровня оксида азота (NO) в сосудах, что, в свою очередь, приводит к нескольким нарушениям функции кровеносных сосудов. Эти функциональные нарушения способствуют развитию сердечно-сосудистых патологий.
Кроме того, эндотелиальная дисфункция может непосредственно вызывать аномальное сужение мелких артерий, и считается, что она является основным фактором, вызывающим кардиальный синдром Х и, возможно, диастолическую дисфункцию.
Нарушения и расстройства, сопутствующие эндотелиальной дисфункции
Точные причины, по которым у человека развивается эндотелиальная дисфункция, все еще изучаются. Тем не менее, очевидно, что этому способствуют многочисленные медицинские расстройства, привычки и неизбежные жизненные события, в том числе:
- повышенное кровяное давление (артериальная гипертензия);
- сахарный диабет;
- повышенные уровни холестерина и триглицеридов ЛПНП;
- курение;
- сидячий образ жизни;
- эмоциональный стресс (считается, что стрессовая кардиомиопатия, также известная как «синдром разбитого сердца» или кардиомиопатия Такоцубо, возникает в результате острой и тяжелой формы эндотелиальной дисфункции);
- инфекционные заболевания;
- сердечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- остеопороз;
- естественное старение;
- химиотерапия и лучевая терапия;
- генетические влияния.
Диагностика
Делать формальный диагноз эндотелиальной дисфункции обычно нет необходимости. Некоторая степень дисфункции эндотелия может быть с уверенностью диагностирована у всех, кто имеет ишемическую болезнь сердца, гипертонию или основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (особенно перечисленные выше).
Таким образом, обследование эндотелиальной функции пациента — это не то, чем обычно занимаются врачи. Но если эндотелиальная дисфункция заподозрена у человека без четких причин (например, у человека, предположительно, имеющего кардиальный синдром X), диагноз может быть подтвержден различными диагностическими тестами, которые измеряют способность кровеносных сосудов расширяться (во время катетеризации или с помощью ультразвукового исследования) в ответ на введение ацетилхолина.
Лечение эндотелиальной дисфункции
Функционирование эндотелия может быть улучшено с помощью мер, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая потерю веса, физические упражнения, прекращение курения, контроль гипертонии и диабета, которые всем нам обычно настоятельно рекомендуются.
Некоторые из этих мер контроля рисков были хорошо зарекомендованы для снижения эндотелиальной дисфункции. К ним относятся:
- применение статинов (фармацевтические препараты, направленные на борьбу с высокими уровнями холестерина в крови человека);
- средиземноморская диета;
- другие пищевые продукты, включая орехи, оливковое масло, темный шоколад, зеленый чай, растительные продукты;
- аэробные упражнения;
- потеря лишнего веса;
- применение ингибиторов АПФ (группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для терапии и профилактики сердечной и почечной недостаточности, для снижения артериального давления).
Кроме того, в настоящее время изучается несколько лекарственных препаратов, специально предназначенных для клинического улучшения эндотелиальной дисфункции. К перспективным агентам относятся нифедипин, эстроген, рунолазин, аспирин, L-аргенин и сильденафил.
Заключение
В последние годы медицинские исследования установили, что эндотелиальная дисфункция является важным фактором, способствующим возникновению многих видов сердечно-сосудистых расстройств. В то время как ведутся активные исследования по поиску путей улучшения лечения эндотелиальной функции и, следовательно, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, мы уже многое можем сделать сами для решения этой проблемы. В частности, следует уделять большое внимание физическим упражнениям, бросать курить и при наличии таких заболеваний, как гипертония или диабет, работать с докторами.
