Биохимические принципы лечения атеросклероза

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия

Это «долипидная» стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии «мусорных» рецепторов (scavenger [‘skævɪnʤə] receptors). Таким образом, поглощение модифицированных ЛПНП макрофагами идет без участия апоВ-100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки.

Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы.
Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

3 стадия – стадия поздних изменений

Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии.
Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия дополнительно характеризуется следующими особенностями:

увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,
пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),
накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,
инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,
тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,
разрыв сосуда.

Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около 30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,
активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,
усилению желчеотделения,
снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,
увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

Медикаменты

1. Препараты ω6- и ω3-жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Высокие дозы никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.

Предложены и совсем радикальные способы:

6. Подавление функции энтероцитов с помощью антибиотика неомицина, что снижает всасывание жиров.

7. Хирургическое удаление подвздошной кишки и прекращение реабсорбции желчных кислот.

Источник

Атеросклероз
– это патология, характеризующаяся
появлением атерогенных бляшек на
внутренней поверхности сосудистой
стенки. Одна из основных причин развития
такой патологии – нарушение баланса
между поступлением холестерола с пищей,
его синтезом и выведением из организма.
У пациентов, страдающих атеросклерозом,
повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП.
Существует обратная зависимость между
концентрацией ЛПВП и вероятностью
развития атеросклероза. Это согласуется
с представлениями о функционировании
ЛПНП как переносчиков ХС в ткани, а ЛПВП
– из тканей.

Базовой
метаболической «предпосылкой» развития
атеросклероза является гиперхолестеролемия.
(повышенное содержание холестерола в
крови). Гиперхолестеролемия развивается:

вследствие избыточного
поступления ХС, углеводов и жиров;
генетической
предрасположенности, заключающейся в
наследственных дефектах структуры
рецепторов ЛПНП или апоВ-100, а также в
повышенном синтезе или секреции апоВ-100
(в случае семейной комбинированной
гиперлипидемии, при которой в крови
повышены концентрации и ХС и ТАГ).

Важную роль
в механизмах развития атеросклероза
играет модифицирование ЛП. Изменения
нормальной структуры липидов и белков
в составе ЛПНП делает их чужеродными
для организма и поэтому более доступными
для захвата фагоцитами. Модифицирование
ЛП может происходить по нескольким
механизмам:

гликозилирование
белков, происходящее при увеличении
концентрации глюкозы в крови;
перекисная модификация,
приводящая к изменениям липидов в
липопротеинах и структуры апоВ-100;
формирование
аутоиммунных комплексов ЛП-антитело
(изменённые ЛП могут становиться
причиной образования аутоантител).

Модифицированные
ЛПНП поглощаются макрофагами. Этот
процесс не регулируется количеством
поглощенного ХС, как в случае его
поступления в клетки через специфические
рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются
ХС и превращаются в «пенистые клетки»,
которые проникают в субэндотелиальное
пространство. Это приводит к формированию
липидных пятен или полосок в стенке
кровеносных сосудов. На этой стадии
эндотелий сосудов может сохранять свою
структуру. При увеличении количества
пенистых клеток происходит повреждение
эндотелия. Повреждение способствует
активации тромбоцитов. В результате
они секретируют тромбоксан, который
стимулирует агрегацию тромбоцитов, а
также начинают продуцировать тромбоцитарный
фактор роста, стимулирующий пролиферацию
гладкомышечных клеток. Последние
мигрируют из медиального во внутренний
слой артериальной стенки, способствуя
таким образом росту бляшки. Далее
происходит прорастание бляшки фиброзной
тканью, клетки под фиброзной оболочкой
некротизируются, а ХС откладывается в
межклеточном пространстве. На последних
стадиях развития бляшка пропитывается
солями кальция и становится очень
плотной. В области бляшки часто образуются
тромбы, перекрывающие просвет сосуда,
что приводит к острому нарушению
кровообращения в соответствующем
участке ткани и развитию инфаркта.

Биохимические
основы лечения атеросклероза.Важным
лечебным фактором, снижающим риск
развития гиперхолестеролемии и
атеросклероза, является гипокалорийная
и гипохолестериновая диета, Поступление
ХС с пищей не должно превышать 300 мг/сут.
К лечебным и профилактическим факторам
относят обогащение пищи полиеновыми
жирными кислотами, уменьшающими риск
тромбообразования и способствующими
выведению ХС из организма. Витамины С,
Е, А, обладающие антиоксидантными
свойствами, ингибируют ПОЛ, поддерживая
тем самым нормальную структуру ЛПНП и
их метаболизм.

Меры по
коррекции диеты недостаточны при лечении
выраженной гиперхолестеролемии и
атеросклерозе. В этом случае лечение,
как правило, комплексное. Один из
принципов лечения – размыкание цикла
энтерогепатической циркуляции жёлчных
кислот. Для этого используют лекарства
типа холистерамина – полимера, который
в кишечнике адсорбирует жёлчные кислоты
и выводится с фекалиями, уменьшая таким
образом возврат жёлчных кислот в печень.
В печени при этом увеличивается захват
ХС из крови для синтеза новых жёлчных
кислот.

Наиболее
эффективные препараты, применяемые при
лечении атеросклероза, – ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы. Такие препараты могут
практически полностью подавить синтез
собственного ХС в организме. В этих
условиях печень также увеличивает
захват ХС из крови.

Лекарственные
препараты – фибраты – ускоряют катаболизм
ЛПОНП, активируя ЛП-липазу. Эти препараты
усиливают также окисление жирных кислот
в печени, уменьшая тем самым синтез ТАГ
и эфиров холестерола и, как следствие,
секрецию ЛПОНП печенью. Клофибрат
индуцирует синтез ферментов пероксисом,
способных окислять жирные кислоты.
Фибраты обычно применяют при сочетании
гипертриглицеролемии и гиперхолестеролемии.
Для эффективного лечения атеросклероза
применяют, как правило, комбинированное
воздействие нескольких лекарственных
препаратов.

Источник

Атеросклероз –
это патология, характеризующаяся
появлением атерогенных бляшек на
внутренней поверхности сосудистой
стенки. Одна из основных причин развития
такой патологии – нарушение баланса
между поступлением холестерола с пищей,
его синтезом и выведением из организма.
У пациентов, страдающих атеросклерозом,
повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП.
Существует обратная зависимость между
концентрацией ЛПВП и вероятностью
развития атеросклероза. Это согласуется
с представлениями о функционировании
ЛПНП как переносчиков ХС в ткани, а ЛПВП
– из тканей.

вследствие избыточного
поступления ХС, углеводов и жиров;
генетической предрасположенности,
заключающейся в наследственных дефектах
структуры рецепторов ЛПНП или апоВ-100,
а также в повышенном синтезе или секреции
апоВ-100 (в случае семейной комбинированной
гиперлипидемии, при которой в крови
повышены концентрации и ХС и ТАГ).

Важную роль в
механизмах развития атеросклероза
играет модифицирование ЛП. Изменения
нормальной структуры липидов и белков
в составе ЛПНП делает их чужеродными
для организма и поэтому более доступными
для захвата фагоцитами. Модифицирование
ЛП может происходить по нескольким
механизмам:

гликозилирование белков,
происходящее при увеличении концентрации
глюкозы в крови;
перекисная модификация,
приводящая к изменениям липидов в
липопротеинах и структуры апоВ-100;
формирование аутоиммунных
комплексов ЛП-антитело (изменённые ЛП
могут становиться причиной образования
аутоантител).

Меры по коррекции
диеты недостаточны при лечении выраженной
гиперхолестеролемии и атеросклерозе.
В этом случае лечение, как правило,
комплексное. Один из принципов лечения
– размыкание цикла энтерогепатической
циркуляции жёлчных кислот. Для этого
используют лекарства типа холистерамина
– полимера, который в кишечнике
адсорбирует жёлчные кислоты и выводится
с фекалиями, уменьшая таким образом
возврат жёлчных кислот в печень. В печени
при этом увеличивается захват ХС из
крови для синтеза новых жёлчных кислот.

Соседние файлы в папке Лекция

Источник

вследствие избыточного
поступления ХС, углеводов и жиров;
генетической
предрасположенности, заключающейся в
наследственных дефектах структуры
рецепторов ЛПНП или апоВ-100, а также в
повышенном синтезе или секреции апоВ-100
(в случае семейной комбинированной
гиперлипидемии, при которой в крови
повышены концентрации и ХС и ТАГ).

гликозилирование
белков, происходящее при увеличении
концентрации глюкозы в крови;
перекисная модификация,
приводящая к изменениям липидов в
липопротеинах и структуры апоВ-100;
формирование
аутоиммунных комплексов ЛП-антитело
(изменённые ЛП могут становиться
причиной образования аутоантител).

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Источник