Сахарный диабет и атеросклероз биохимия
Многочисленные исследования показали, что пациенты с сахарным диабетом ускорили атеросклеротическое заболевание сосудов, и были достигнуты значительные успехи в понимании этого патогенеза. Атеросклероз при сахарном диабете развивается намного быстрее, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. Текущие предложения заключаются в том, что повреждение эндотелия может быть начальным событием в генезе атеросклероза, за которым следует адгезия и агрегация тромбоцитов в месте повреждения.
Что происходит
При диабете присутствуют признаки эндотелиальной дисфункции. Пролиферация гладких мышц является важным патологическим признаком атеросклероза. Этот процесс стимулируется тромбоцитарным митогеном, который был частично охарактеризован. Митоген не был изучен при диабете. Накопление липидов в области атеросклеротического поражения происходит главным образом в форме внутриклеточного и внеклеточного эстерифицированного холестерина. При неконтролируемом диабете повышенный уровень липопротеинов низкой плотности в плазме и снижение уровней липопротеинов высокой плотности плазмы, благоприятствуют отложению липидов в крупных сосудах.
Существует доказательство тромботического состояния у некоторых пациентов с диабетом. В совокупности эти аномалии эндотелиального, тромбоцитарного, гладкого мышечного, липопротеинового и коагуляционного поведения могут рассматриваться как способствующие проблеме ускоренного атеросклероза при диабете. Полное понимание патогенеза этого процесса помогает в разработке соответствующих профилактических терапевтических подходов.
Патологический инфаркт у больных сахарным диабетом
Атеросклероз и сахарный диабет постоянно обсуждаются и исследуются. В настоящее время представление о том, что диабет способствует ускоренному атеросклерозу, создало большое количество секционных и клинических и эпидемиологических исследований.
Было проанализировано 50 000 аутопсий и обнаружилось, что в той же возрастной группе (обычно старше 40 лет) смерть от коронарного атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом наблюдалась в 2–3 раза чаще, чем у лиц без заболевания. У пациентов с тромботическим мозговым инсультом диабетического типа наблюдалось 30,2% случаев, у лиц без диабета – 19,4%, сравнительные группы соответствовали возрасту.
По изучению секционных материалов 416 случаев диабета отмечали значительное увеличение заболеваемости атеросклерозом по сравнению с теми, у кого не было диабета в возрастной группе старше 40 лет.
Секционные исследования данных
В возрастной группе 30–60 лет диабетический атеросклероз был обнаружен у 82,2% лиц. Обычный атеросклероз у 56,3%. Значительная разница в заболеваемости атеросклерозом у пациентов, страдающих от недиабетического состояния в течение жизни, в возрастных группах 50–59, 60–69 и 70–79 лет не упоминается. Но атеросклеротические изменения в аорте и коронарных артериях у пациентов с сахарным диабетом, занимали большую площадь, чем у людей, у которых их нет. Значительное увеличение площади, занимаемой атеросклеротической бляшкой, авторы обнаружили у 12 из 32 пациентов, умерших от диабета в возрасте свыше 50 лет.
Иммунные механизмы при атеросклерозе, особенно при диабете типа 2
Атеросклероз и последующее сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) являются основными осложнениями диабета типа 2. Атеросклероз – это хроническое воспалительное заболевание, включающее иммунокомпетентные клетки различных типов, присутствующие в очагах поражения. Хотя воспаление и иммунная активация могут быть более выраженными при атеросклерозе и диабете 2-го типа, между диабетиками и недиабетиками существенных различий не наблюдается.
Таким образом, подобные факторы участвуют в иммунной активации, связанной с атеросклерозом, в обеих группах. Причина иммунной активации неизвестна, и существуют различные взаимно неисключающие возможности. Окисленные и / или ферментативно модифицированные формы липопротеинов низкой плотности (OxLDL) и мертвые клетки присутствуют в атеросклеротических бляшках. OxLDL может играть определенную роль, будучи провоспалительным и иммуностимулирующим, поскольку он активирует Т-клетки и является цитотоксичным в более высоких концентрациях.
Воспалительные фосфолипиды в OxLDL вовлечены, с фосфорилхолином (ПК) в качестве одного из подвергнутых воздействию антигенов.
Бактерии и вирус обсуждались как потенциальные причины иммунной активации, но было трудно найти прямые доказательства, подтверждающие эту гипотезу, и испытания на антибиотиках у людей были отрицательными или неубедительными. Белки теплового шока (HSP) могут быть одной из основных мишеней для атерогенных иммунных реакций. Более прямые причины разрыва бляшек включают в себя цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β), фактор некроза опухолей (TNF), а также липидные медиаторы в виде лейкотриенов.
Кроме того, при диабете гипергликемия и окислительный стресс, по-видимому, ускоряют развитие атеросклероза, одним из механизмов может быть продвижение иммунных реакций. Чтобы доказать, что иммунные реакции являются причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, необходимы дальнейшие исследования с иммуномодулирующим лечением.
Диабет типа 2 представляет собой серьезную и растущую проблему во всем мире, причем не только в так называемых развитых странах. В дополнение к нефропатии и микрососудистым заболеваниям сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и ускоренный атеросклероз часто возникают при сахарном диабете, как типа 1, так и 2. Основной акцент в этом обзоре – иммунная активация при атеросклерозе, особенно при сахарном диабете 2 типа.
Связь между диабетом типа 2 и воспалением хорошо установлена, и есть признаки хронического воспаления как при диабете, так и при резистентности к инсулину (ИР), типичная особенность диабета 2 типа. Также при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях хроническое воспаление является главной особенностью, и при атеросклерозе активированные иммунные компетентные клетки, такие как Т-клетки и антигенпредставляющие клетки, в изобилии поражены.
Несмотря на то, что воспаление и размер некротического ядра могут быть увеличены при атеросклерозе при диабете, не было различий в распространенности макрофагов, лимфоцитов и общего воспаления в бляшках или атеросклеротической шапочке между диабетиками и недиабетиками, согласно самому большому исследованию в этой области. Таким образом, представляется, что нет принципиального различия между иммунной активацией и воспалением, присутствующим при атеросклерозе среди недиабетиков, по сравнению с диабетиками. Тем не менее, макрофаги и поверхностные тромбы могут сохраняться дольше после ишемических симптомов при диабете, что может способствовать повышению риска рецидива сердечно-сосудистых заболеваний в этом состоянии и факторов риска, поскольку гипергликемия, естественно, играет особую роль.
Острая воспалительная реакция развивается с эволюционной точки зрения, с наибольшей вероятностью защищая от патогенов и восстанавливая повреждение тканей, что может быть вызвано также травмой. Классические симптомы острого воспаления – боль, отек, покраснение, повышение температуры и снижение функции — были описаны уже в медицине Гиппократа.
Когда острое воспаление не устраняется, а вместо этого сохраняется и становится хроническим, это может стать серьезной проблемой.
Примерами хронических воспалительных заболеваний являются ревматические заболевания, такие как:
- ревматоидный артрит (РА);
- системная красная волчанка (СКВ);
- атеросклероз и его основные последствия, сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда (ИМ), острый коронарный синдром (ОКС), хромоту и инсульт;
- болезнь Альцгеймера;
- диабет типа 2;
- увеличение ИР и даже абдоминальное ожирение и остеоартрит – имеют воспалительные компоненты.
Ассоциации между этими условиями хорошо известны. Например, диабет типа 2 является основным фактором риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (наряду с курением, гипертонией, дислипидемией, возрастом и мужским полом). Болезнь Альцгеймера и атеросклероз и/или сердечно-сосудистые заболевания имеют ряд общих факторов риска, а курение является маркером риска для РА в дополнение к хорошо известным последствиям при сердечно-сосудистых заболеваниях. Также стало ясно, что существуют ассоциации между ревматическими заболеваниями и атеросклерозом/ССЗ, особенно в СКВ.
Также в РА, существует повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии со многими сообщениями, и недавний метаанализ подразумевает, что атеросклероз per se более распространен у пациентов в РА. Интересно отметить, что есть сообщения, которые также описывают повышенный риск развития диабета 2 типа в РА.
Противовоспалительное лечение улучшило прогноз многих пациентов при хронических воспалительных состояниях, наиболее заметным примером являются такие биологические факторы, как ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF) -ингибиторы в РА и другие аутоиммунные состояния. Поэтому существует очевидная потребность в оценке целевого противовоспалительного и иммуномодулирующего лечения в других хронических воспалительных состояниях.
Интересной возможностью было бы то, что биологические препараты, такие как ингибиторы ФНО, могут быть терапевтически эффективными при атеросклерозе и диабете 2 типа и их осложнениях. Однако, это, кажется, не имеет места в какой-либо значительной степени. Хотя системная блокада TNF оказывает анти-кахектичный эффект у пациентов с РА, данные об анти-TNF-эффектах IR противоречивы, в зависимости от тяжести заболевания и степени воспаления. Тем не менее, недавний отчет о случаях свидетельствует о том, что лечение новым ингибитором Т-клеток оказало драматическое влияние на IR в RA.
Диабет и причины иммунной активации при атеросклерозе
Ключевой вопрос здесь – выяснить, что является непосредственной причиной иммунных реакций при атеросклерозе, в целом и при диабете, а также как влияет на процесс воспалительного заболевания. Существует несколько основных гипотез, не являющихся взаимоисключающими.
Окисление и другие модификации ЛПНП и других компонентов
Липопротеин низкой плотности может быть модифицирован путем окисления и/или ферментативной модификации фосфолипаз, являясь одним из примеров. ЛПНП также обычно присутствует в тканях как интима артерий, где он может связываться с протеогликановой матрицей, особенно после модификации. Считается, что это связывание является ранним событием в атерогенезе в соответствии с гипотезой «ответ на сохранение».
Окисленный липопротеин низкой плотности обладает провоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, активирует эндотелиальные клетки, моноциты / макрофаги и Т-клетки. OxLDL также токсичен при более высоких концентрациях, и важной особенностью атеросклеротических поражений, возможно, несколько недооцениваемых, является обилие мертвых клеток. Таким образом, возможно, что OxLDL является одной из причин такой клеточной смерти. Ферментативно модифицированный LDL может играть важную роль, а PLA2, вызывающий такую модификацию, экспрессируется как в нормальных артериях, так и при атеросклеротических поражениях и может индуцировать активацию DC. Воспалительные фосфолипиды, такие как лизофосфатидилхолин (LPC) и / или фактор, активирующий тромбоциты (PAF), вызывают большую часть эффектов OxLDL: s, которые могут возникать через PAF-рецептор или другие механизмы, включая Toll-подобный рецептор, и поглощающее рецептор-взаимодействие.
В общем случае окисленные фосфолипиды (OxPL) участвуют в иммунной реактивности при атеросклерозе и могут быть получены из LDL-модификации, но также и из изменений клеточной мембраны. Такой oxPL включает в себя LPC, и часто укороченное положение sn-2 в составе жирной кислоты служит в качестве связанных с опасностью молекулярных структур (DAMP). Окисление превращает ОКСЛ в маркеры модифицированного Я, которые распознаются как растворимыми, так и клеточно связанными рецепторами, такими как рецепторы мутантов, природные антитела, а также С-реактивный белок (CRP). Общей темой в этой различной системе, вероятно, является удаление стареющих и мертвых клеток, но также окисленных или других модифицированных липопротеинов.
При высоких показателях глюкозы и холестерина в крови чаще всего возникает диабетический атеросклероз нижних конечностей, но формироваться атеросклеротические бляшки могут и в других органах, таких как сердце и мозг. Это вызывает опасные для жизни пациента осложнения, которые могут закончиться летально. Связь атеросклероза и СД заключается в повреждающем воздействии на сосуды, что вызывает стремительное нарушение кровообращения в них.
Согласно диссертации на тему «Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей» автор Г. В. Дзяк и Е. А. Коваль, сахарный диабет способствует раннему наступлению осложнений атеросклероза с развитием возможного инфаркта миокарда или инсульта после 3 лет высокого уровня глюкозы.
Связь этих заболеваний
При сахарном диабете сосудистые стенки по всему организму становятся ломкими и подвергаются постоянной микротравматизации. Это провоцирует отложение на их внутренней поверхности липопротеидов, которые накапливаются и со временем формируют атеросклеротическую бляшку. А также атеросклероз артерий вызван нарушением обмена веществ из-за избытка сахара в крови и накопления ЛПНП. Трофические расстройства капилляров обусловлены диабетической ангиопатией вместе с атеросклеротическим поражением сосудов. Это приводит к более быстрому появлению осложнений недостаточного кровообращения в виде инсульта или инфаркта жизненно важных органов.
Вернуться к оглавлению
Какие причины развития атеросклероза в сочетании с СД?
Формирование атеросклеротических бляшек при сахарном диабете обусловлено воздействием на организм человека таких факторов:
Малоактивный образ жизни и неправильное питание провоцируют развитие бляшек в сосудах.
- нарушение обмена жиров, что вызвано недостатком инсулина;
- очаги микротравматизация сосудов, обусловленные диабетической ангиопатией и нарушенной трофикой;
- ожирение;
- малоактивный образ жизни, который обусловлен тяжестью СД.
Вернуться к оглавлению
Симптоматика
Проявления атеросклероза при диабете могут быть разнообразными, что зависит от локализации бляшки и степени закупорки ею сосудистого русла. Если поражаются нижние конечности, то пациент ощущает тяжесть в ногах после непродолжительной ходьбы, переходящую в хромоту, онемение и зуд кожи, а также различные парестезии в виде ползания мурашек и покалывания. При сочетанном диабете 2 типа и атеросклерозе симптомы недостаточного кровообращения нарастают очень быстро, а у больных практически отсутствует болевой синдром. Это связано с ранним омертвлением нервных окончаний в органах из-за высокого сахара в крови. При поражении атеросклеротическими бляшками сосудов головного мозга развивается недостаточность его деятельности, потеря памяти и когнитивных навыков, могут возникать парезы, параличи, расстройства чувствительности. В тяжелых случаях возникает инсульт с последующей смертью мозга.
Если у больных повышен сахар, то ишемическая болезнь сердца у них будет протекать бессимптомно, не вызывая боли и онемения. Это связано с ранним некрозом нейронов в результате диабетической нейропатии. Для заболевания также характерно раннее развитие инфаркта миокарда с последующим нарушением функциональной активности сердечно-сосудистой системы или летальным исходом.
Вернуться к оглавлению
Диагностические мероприятия
Диагностирование диабетического атеросклероза включает в себя проведение исследования крови на показатель холестерина.
Заподозрить диабетический атеросклероз можно по наличию у пациентов характерных симптомов. Для подтверждения этого диагноза проводят исследование крови с определением уровня холестерина, а также его фракций. Кроме этого, необходимо сделать исследование уровня сахара в состоянии натощак и после приема пищи. Это позволит определить увеличенное содержание глюкозы в крови и выявить сахарный диабет. Обнаружить нарушение сосудистого кровотока поможет ангиография, а состояние стенки сосуда даст возможность оценить ультразвуковое исследование. Как дополнительный метод, проводят магнитно-резонансную томографию с предварительным введением контрастного вещества, которое позволит обнаружить места сужения сосудистого русла.
Вернуться к оглавлению
Лечение патологии
Терапия диабетического атеросклероза направлена на нормализацию уровня сахара и холестерина в крови. Для этого необходимо устранить основные факторы, что провоцируют нарушение этих показателей. А также важно придерживаться диеты с ограничением жирной, жареной пищи, легкоусвояемых углеводов, что вызывают СД 2 типа. При необходимости показано использование инъекций инсулина для нормализации уровня глюкозы, статинов и фибратов, позволяющих уменьшить концентрацию вредных липопротеидов в крови и предупредить формирование атеросклеротической бляшки.
Рекомендуется борьба с лишним весом и терапия гипертензивных состояний, которые также могут вызвать повреждение артерий и образование на них холестериновых отложений. В случае неэффективности консервативных мероприятий, лечение атеросклероза проводится с помощью оперативного вмешательства с созданием искусственного тока крови за счет образования шунта или установки стента, что расширит сосудистый просвет в месте атеросклеротической бляшки.
Атеросклероз и СД возникают преимущественно у мужчин преклонного возраста.
Вернуться к оглавлению
Как предупредить?
Профилактика атеросклероза и сахарного диабета заключается в постоянном контроле показателя холестерина и сахара в крови. А также важно поддерживать здоровый вес и вести активную жизнь. Необходимо избавиться от пагубных привычек, правильно и своевременно питаться. Нужно исключить из рациона быстрые углеводы, сладости, а также искусственные жиры и другие вредные продукты.
Прежде, чем обсуждать биохимические, патогенетические и клинические аспекты взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена, необходимо напомнить, что сахарный диабет — независимый фактор риска ИБС и такой же важный, как артериальная гипертония и гиперхо- лестеринемия. Нарушение углеводного обмена способствует ускоренному развитию атеросклероза и является единственным заболеванием, при котором стираются половые различия в заболеваемости ИБС. И здесь важно отметить, что гипергликемия не является непосредственным фактором, ускоряющим развитие атеросклероза, так как лечение, приводящее к нормализации уровня глюкозы в крови, не предотвращает атеросклероз [55,81].
По данным Комитета экспертов ВОЗ (1981), ИБС среди больных сахарным диабетом встречается в 2-3 раза чаще, чем в популяции в целом, ишемический инсульт — в 2-5 раз чаще, а перемежающаяся хромота — в 4-7 раз чаще.
Накопленные к настоящему времени эпидемиологические, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что в патогенезе атеросклероза при диабете участвуют гормональные, метаболические, иммунологические, генетические и внешние факторы. Основной причиной большинства, если не всех, обменных и эндокринных расстройств, наблюдающихся при диабете, служит недостаточное поступление инсулина к клеткам-мишеням. Тканевая инсулиновая недостаточность приводит к нарушению обмена веществ, причем не только углеводов, но также жиров и белков. Кроме того, в условиях дефицита инсулина нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов (глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов, катехоламинов) [55,82].
Установлено, что при инсулиновой недостаточности нарушается, в основном, обмен углеводов, а именно — уменьшается проникновение глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток. Процесс ее окислительного фосфорилирования, синтез гликогена также снижаются. В результате нарушения утилизации глюкозы в тканях и повышения активности контринсулярных гормонов возрастает содержание глюкозы в крови. Гипергликемия при сахарном диабете отчасти играет компенсаторную роль, так как повышенная концентрация глюкозы в крови облегчает ее проникновение в клетку, где вместо глюкозы в качестве источника энергии начинают использоваться жиры и белки. Об ускоренном
катаболизме жиров и белков в тканях у больных диабетом свидетельствуют повышенный уровень свободных жирных кислот, кетеновых тел, аминокислот, а также увеличенная экскреция азотистых веществ с мочой [82]. Усиленное поступление в печень свободных жирных кислот обусловливает повышенный синтез триглицеридов и в меньшей степени холестерина, которые, соединяясь с апопротеинами, высвобождаются в кровяное русло [81].
Парадоксально, но тканевой дефицит инсулина у больных сахарным диабетом сочетается с гиперинсулинемией [83,84]. Причины гиперин- сулинемии неодинаковы при разных типах диабета. При инсулинзависимом диабете I типа, который характеризуется абсолютной недостаточностью эндогенного инсулина вследствие истощения бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, гиперинсулинемия обусловлена введением экзогенного инсулина, концентрация которого в крови во время инсулинотерапии нередко превышает норму. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа гиперинсулинемия является результатом избыточной секреции инсулина компенсаторного характера в ответ на гипергликемию вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [84]. Более того,
Таблица 1.4
Содержание липидов и липопротеинов в плазме крови мужчин и женщин, больных
сахарным диабетом.
| Липиды и липопротеины | Диабет I типа | Диабет II типа |
| мужчины женщины | мужчины женщины | |
| Общий холестерин Триглицериды Холестерин ЛПНП Холестерин ЛПВП | ///.. ///» II II II А | ^11 IIV II II II А |
Обозначения:
= уровень липидов не отличается от нормы;
gt; увеличение уровня липидов и липопротеинов;
gt;gt; значительное увеличение;
lt; снижение содержания липидов.
лечение больных диабетом пероральными гипогликемическими препаратами из группы производных сульфанилмочевины усиливает секрецию инсулина. В целом при сахарном диабете II типа гиперинсулине- мия наблюдается чаще и носит более выраженный характер, чем при диабете I типа [56,82]. Возможно, этим и объясняется более высокая частота атеросклеротических изменений в сосудах при сахарном диабете II типа по сравнению с I типом [46].
Причинами тканевой инсулинорезистентности, приводящей к относительной инсулиновой недостаточности и компенсаторной гиперин-
сулинемии, могут быть: 1) измененный продукт секреции бета-клеток островков Лангерганса (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин); 2) циркуляция антагонистов инсулина (повышение концентрации контринсулярных гормонов, антитела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам); 3) дефект тканей-мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный дефект) [55,83].
Повышение уровня жиров сыворотки у больных сахарным диабетом описал еще W.Kussmaul в 1874 году, и сегодня диабетические нарушения липидного обмена ни у кого не вызывают сомнения. При этом частота дислипопротеинемий колеблется от 25 до 68%, и наиболее часто встречаются гиперлипопротеинемии 11б и IV типов (по классификации Фредриксона) [56,82]. Повышенные уровни триглицеридов в составе ЛПОНП и холестерина в составе ЛПНП у больных диабетом обусловлены: 1) усиленным поступлением свободных жирных кислот из жировых депо к печени; 2) активацией под влиянием инсулина триглицеридсинтетазы и
ГМГ-КоА-редуктазы, специфических ферменов, катализирующих в печени и эндотелиальных клетках, соответственно, синтез триглицеридов и холестерина. Параллельно с этим снижается содержание в крови ан- тиатерогенных ЛПВП, что обусловлено, по-видимому, их ускоренным катаболизмом и более выражено у больных сахарным диабетом II типа [81,82].
Весьма любопытно то, что сахарный диабет оказывает разное влияние на липидный состав крови у мужчин и женщин (табл. 1.4). Видно, что атерогенные сдвиги этих показателей в виде повышения уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижения содержания холестерина ЛПВП наблюдается преимущественно у женщин. Очевидно, этим можно объяснить тот факт, что сахарный диабет у женщин имеет большее значение как фактор риска атеросклероза и ИБС, чем у мужчин [46,51,85].
При сахарном диабете изменяется не только содержание в крови отдельных фракций липопротеинов, но и их состав, в частности, в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. В результате такого рода превращений существенно изменяются свойства этих липопротеинов [4,81,86].
Нативные ЛПНП, как известно, не захватываются клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Их катаболизм происходит преимущественно в печени, а также в фибробластах и гладкомышечных клетках, где рецептор-опосредованный метаболизм ЛПНП регулируется механизмом обратной связи (при усиленном рецепторном захвате холестерина ЛПНП его синтез внутри клетки уменьшается). В отличие от нативных ЛПНП, модифицированые ЛПНП захватываются макрофага-
Рис. 1.3. Схема взаимосвязи гиперинсулинемии с атеросклерозом и сопутствующими ему нарушениями метаболизма липидов и углеводов ([90] с модификацией).
ми, что замедляет их катаболизм, но, главное, в макрофагах метаболизм ЛПНП не регулируется механизмом обратной связи, и поэтому в них, а в итоге и в сосудистой стенке, накапливается избыточное количество холестерина. Кроме того, гликозилирование ускоряет катаболизм ЛПВП, что приводит к снижению их содержания в крови. Но изменяется ли транспортная функция ЛПВП в результате их гликозилированной модификации — неизвестно.
Таким образом, у больных сахарным диабетом выявлены выраженные как качественные, так и количественные изменения в липидном составе крови, способствующие развитию атеросклеротических пора-
жений сосудистой стенки [55,56].
Наряду с липидными нарушениями у больных диабетом выявлено: 1) пониженное содержание простациклина на фоне увеличения уровня тромбоксана А2, что повышает наклонность к тромбообразованию и ва- зоконстрикции; 2) повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, отложение которых в сосудистой стенке может быть одной из причин повреждения эндотелия сосудов и в итоге приводить к развитию диабетической ангиопатии; 3) увеличение концентрации в крови циркулирующего инсулина вызывает повреждение эндотелия сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток [82,87].
Теперь нам остается только подчеркнуть, что, по существующим ныне данным, основная патогенетическая роль в механизмах описанных выше нарушений у больных сахарным диабетом принадлежит гиперинсули- немии, сочетающейся с тканевым дефицитом инсулина (рис. 1.3). В связи с этим возникла гипотеза о самостоятельном значении гиперинсули- немии и тканевой резистентности к инсулину в патогенезе атеросклероза. Полагают [88], что повышение в крови уровня ЛПОНП, ЛПНП и снижение содержания ЛПВП могут привести к инсулинорезистентнос- ти и способствовать развитию гиперинсулинемии. Однако немного ранее было показано, что гиперинсулинемия имеется практически у всех больных ИБС, независимо от наличия или отсутствия гиперлипопроте- инемии [89]. И на сегодняшний день существуют убедительные эпидемиологические и клинические доказательства того, что гиперинсули- немия тесно связана с атеро-склерозом, не вызвана ишемией поджелудочной железы и других тканей и предшествует клиническому проявлению заболевания. Заслуживает интереса исследование, проведенное в Хельсинки среди полицейских, которое показало, что повышение уровня инсулина натощак и после нагрузки глюкозой со значительной долей вероятности указывает на возможное развитие ИБС в ближайшие 3-5 лет. На этом основании делается предположение о прогностическом значении реакции содержания инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, которая не зависит от других факторов риска, таких, как уровень холестерина, сахара крови и артериального давления [90].
Основными факторами, приводящими к инсулинорезистености периферических тканей при атеросклерозе, могут быть гормональные антагонисты инсулина и дефект тканей-мишеней. Физиологическими антагонистами инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального уровня глюкозы в крови являются гормоны надпочечников, щитовидной железы, соматотропный гормон и глюкагон.
У больных ИБС с повышенной экскрецией глюкокортикоидов наблюдается увеличение содержания 11-оксикортикостероидов в ответ на введение глюкозы, что может свидетельствовать о резистентности ги- поталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому торможению и
может указывать на повышение ее активности. При этом влияние кортикостероидов на развитие атеросклероза опосредовано через изменение секреции инсулина и метаболизм глюкозы [90]. Однако в экспериментальных работах показано, что глюкокортикоиды являются хотя и важным, но не единственным фактором, приводящим к инсулинорези- стентности при атеро-склерозе [83].
Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о тесной прямой и обратной связи нарушений углеводного и липидного обмена, о несомненной роли дефицита тканевого инсулина в атерогенезе и о чрезвычайно сложно переплетенной взаимозависимости сахарного диабета и атеросклеротического поражения сосудов. Однако интимные механизмы этих связей пока, к сожалению, неизвестны.
