Причины анемии мутация в гене гемоглобина

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 22 ноября 2014;
проверки требует 31 правка.

Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение. Форма гемоглобина больных — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Этиология и патогенез[править | править код]

Заболевание связано с мутацией гена HBB, вследствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в шестом положении β-цепи находится валин. В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и образует длинные тяжи, в результате чего эритроциты приобретают серповидную форму.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных (Ss) по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъёме в горы) или тяжёлой дегидратации организма. У гомозигот (SS) по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью к лизису и пониженной способностью к переносу кислорода, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезёнке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Эпидемиология[править | править код]

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причём больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врождённой устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке.
Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Распространение аллеля серповидноклеточной анемии (более тёмная окраска — большая частота встречаемости, наибольшая частота — около 15%)

Симптомы[править | править код]

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезёнке и печени
Лёгочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).

Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов.

Почти невозможно описать «типичного пациента», страдающего серповидноклеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьируют. Некоторые характерные особенности являются общими почти для всех пациентов с серповидноклеточной анемией.

В периоды гемолитических кризисов отмечается резкое падение уровня гемоглобина, которое сопровождается высокой температурой и чёрным цветом мочи.
У больных серповидной анемией меняется и внешний вид: отмечается высокий рост, худоба, удлиненность туловища, искривление позвоночника, башенный череп и изменённые зубы.

Обычно новорождённые вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного возраста. Первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и болезненность кистей рук или стоп, слабость и искривление конечностей и иногда, несколько позднее, отказ от ходьбы. Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эритроциты выпадают из жидкой части крови и откладываются в капиллярах в виде осадка. Скопление эритроцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется помощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить возможные сопутствующие заболевания. Ребёнок с серповидноклеточной анемией обычно выглядит бледным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.

Единственным очень серьёзным осложнением серповидноклеточной анемии у ребёнка до 5-летнего возраста является инфекция. Скопление эритроцитов и закупорка капилляров в селезёнке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кровотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребёнка особенно восприимчивым к смертельному заражению крови — сепсису. Поэтому родителей маленьких детей, страдающих серповидноклеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симптомов инфекции, таких как раздражительность, нервозность, повышенная температура и плохой аппетит. Родители должны немедленно обращаться за медицинской помощью, если у ребёнка наблюдается какой-либо из этих симптомов. Если при заражении крови достаточно рано начинать применять антибиотики, фатальных осложнений можно избежать. После 5-летнего возраста, когда у ребёнка уже выработались соответствующие естественные антитела к такого рода бактериям, вероятность смертельной бактериальной инфекции существенно снижается.

Читайте также: Виды анемий у ребенка

Проблемой детей школьного возраста с серповидноклеточной анемией обычно является эпизодическая закупорка эритроцитами капилляров больших костей. В большинстве случаев эти эпизоды протекают относительно легко, наблюдаются лишь слабые ноющие боли в костях.

С возрастом процесс закупорки капилляров может затрагивать и другие органы. Если это произойдет, например, в лёгких, развивается серьёзное респираторное заболевание. Очень редкое осложнение, которое бывает меньше чем у 10% больных с серповидноклеточной анемией — закупорка сосудов мозга, приводящая к инсульту.

Подростки с серповидноклеточной анемией испытывают беспокойство и озабоченность из-за того, что их физическое развитие обычно задерживается на 2—3 года. Такие подростки обычно меньше ростом, чем их одноклассники, их часто дразнят за запаздывание в сексуальном развитии. Однако со временем половая зрелость все же наступает, и исследования показывают, что женщины с серповидноклеточной анемией имеют нормальную возможность к деторождению. Женщины с серповидноклеточной анемией, безусловно, способны вынашивать и рожать нормальных детей, но во время беременности у них повышается риск осложнений, которые могут привести к выкидышу, преждевременным родам или усилению анемии у матери. Такие беременные женщины должны находиться под наблюдением гинеколога, имеющего специальный опыт по беременности с повышенным риском. В течение беременности таким женщинам может потребоваться переливание крови.

У взрослых с серповидноклеточной анемией могут обнаруживаться симптомы хронической (постоянной или длительной) закупорки капилляров легких и почек, и может развиться хроническая легочная или почечная недостаточность. Эти два осложнения приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидноклеточной анемией.

У других больных может происходить закупорка капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге может привести к слепоте.

Хотя все эти осложнения (почечная и лёгочная недостаточность, слепота, серьёзная инфекция и повторяющиеся костные кризы) характерны для страдающих серповидноклеточной анемией, крайне редко бывает так, чтобы все они наблюдались у одного пациента.

Лечение[править | править код]

Препараты для лечения[2]: вокселотор, кризанлизумаб.

Синонимы[править | править код]

Русские[править | править код]

Дрепаноцитарная анемия
Серповидноклеточная гемолитическая анемия
Африканская анемия
Дрепаноцитоз
Менискоцитоз
Анемия Херрика (Геррика)
болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

Английские[править | править код]

Hemoglobin S disease
( Hb S disease)
Herrick’s anemia
Herrick disease (syndrome)
Sickle-cell anemia

Примечания[править | править код]

↑ 1 2 3 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
↑ New insights into the pathophysiology and development of novel therapies for sickle cell disease (англ.) // Ochsner J. : journal. — 2018. — doi:10.31486/toj.18.0076. — PMID 30559624. PMC 6292457

Ссылки[править | править код]

Da-med.ru ::: Серповидноклеточная анемия

Источник

Аномальные виды гемоглобинов

Аномальные гемоглобины возникают в результате мутации генов, кодирующих a и b цепи. Известно несколько сотен мутантных гемоглобинов человека (в большинстве случаев функционально активных).

Таблица №1 замена аминокислот в a и b пептидных цепях гемоглобина

тип гемоглобина	нормальный остаток и его положение в цепи	замена
С	глу 6 в b — цепи	лиз
Дb	лей 28 в b — цепи	глу
Е	глу 26 в b — цепи	лиз
G	глу 43 в b — цепи	ала
GpH	асл 68 в a — цепи	лиз
J	лиз 16 в a- цепи	асл
М	вал 67 в b — цепи	глу
О	глу 116 в a — цепи	лиз
S	глу 6 в b — цепи	вал

Болезни гемоглобинов называют гемоглобинозами, их насчитывают более 200.

Гемоглобинозы делятся на гемоглобинопатии и таласемии.

Гемоглобинопатии, возникают в результате точечных мутаций в структурных генах, кодирующих полипептидные цепи гемоглобина. Поэтому в крови появляется аномальный гемоглобин.

Серповидноклеточная анемия – классический пример наследственной гемоглобинопатии. В норме в b-субъединицах гемоглобина в шестом положении находится гидрофильная глутаминовая кислота. В гемоглобине S глутаминовая кислота заменена на гидрофобный валин. Такая замена приводит к появлению на поверхности b-субъединицы гидрофобного («липкого») участка, который соединяется с гидрофобным карманом другой молекулы гемоглобина S. Происходит полимеризация гемоглобина S и его осаждение в виде длинных волокон. Длинная волокнистая структура нарушает нормальную форму эритроцитов, превращая её из двояковогнутого диска в серповидную, которая имеет тенденцию блокировать капилляры. Такие эритроциты преждевременно разрушаются, способствуя развитию анемии. Если поражены обе гомологичные хромосомы, заболевание может оказаться смертельным. Заболевание широко распространено в географических зонах, где наиболее часто встречается злокачественная форма малярии. Высокий показатель заболеваемости можно объяснить положительной селекцией генома носителей аномальных генов. Серповидная красная кровяная клетка «неудобна» для развития малярийного плазмодия.

Существенное ухудшение состояния больных наблюдается в условиях высокогорья при низких давлениях кислорода. Это связано с тем, что полимеризоваться способна только дезоксиформа S гемоглобина. Так как в молекуле оксиформы S-гемоглобина нет гидрофобного кармана («липкого участка»), и она не способна к полимеризации.

Талассемия – генетическое заболевание, обусловленное отсутствием или снижением синтеза одной из цепей гемоглобина. При данном заболевании отсутствуют дефекты в структурных генах, кодирующих a, b, g,d -цепи.

Причиной талассемий являются мутации генов-операторов, контролирующих транскрипцию структурных генов a, b, g,d -цепей гемоглобина.

В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров.

В зависимости от того, формирование какой глобиновой цепи нарушается, выделяют a, b, g, e — талассемии.

Талассемии делятся так же на гомозиготные и гетерозиготные.

Гомозиготная b-талассемия – формирование b-цепи полностью подавляется. Симптомы заболевания появляются приблизительно через полгода после рождения, когда происходит полное переключение синтеза g-цепи гемоглобина F на b-цепь. У ребенка прогрессирует анемия. Увеличиваются селезенка и печень. Лицо приобретает монголоидные черты (из-за чрезмерного разрастания костного мозга скулы выдаются вперед, нос приплюснут), при рентгенологическом исследовании черепа наблюдается феномен «игл ежа» («hair – standing –on –end»). В попытке восполнить эритроциты, утраченные в результате не эффективного эритропоэза и увеличении гемолиза, ткани черепа, чрезмерно разрастаясь и гипертрофируясь, порождают такое изменение медуллярной пластинки.

α-талассемия — недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

Для всех этих заболеваний характерны некоторые общие закономерности:

1). нарушаются пропорции в составе гемоглобина крови. Например, при b- талассемии в крови появляется 15% гемоглобина А2, 15 – 60% гемоглобина F;

2). эритроциты приобретают не нормальную форму (мишеневидную, каплевидную). Такие эритроциты в пределах 1 дня захватываются ретикулярной соединительной тканью (например, селезенкой) и подвергаются распаду (по этой причине селезёнка оказывается гипертрофированной), что приводит к развитию гемолитической анемии.

Дата добавления: 2014-02-17; просмотров: 2729; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: При сдаче лабораторной работы, студент делает вид, что все знает; преподаватель делает вид, что верит ему. 9873 — | 7532 — или читать все…

Аномальные гемоглобины C, E и D (Hb-C, Hb-E, Hb-D)

Гемоглобин С в основном регистрируется у афроамериканцев и другого темнокожего населения земли. Экземпляр гена, вызывающего заболевание, присутствует у примерно 2-3% темнокожих людей по всему миру. Однако для развития заболевания ребенок должен унаследовать копию гена и от отца, и от матери. Общие симптомы немногочисленны. Первый из них — это анемия. Она может иметь разную степень тяжести. У детей наблюдаются боли в животе и суставах, увеличение селезенки, желтуха, при серьезных формах заболевания с сопутствующими инфекциями может также возникать серповидноклеточная анемия.

Гемоглобин Е свойствен жителям Юго-Восточной Азии. Эта болезнь, как и другие случаи аномального гемоглобина, вызывает анемию, симптомы которой схожи с серповидноклеточной анемией, но протекают намного мягче.

Для эффективной диагностики и обнаружения подобных генетических аномалий гемоглобина требуется анализ с электрофорезом. Кровь в процессе воздействия на нее электрического тока при наличии различных типов гемоглобина разделяется, поэтому становится возможным детальный анализ. Лечение может быть не обязательным, если состояние человека до диагностики было стабильным. При плохом самочувствии больному могут назначить переливание крови и прием лекарственных препаратов, а также витаминов (фолиевой кислоты, витамина Е).

Гемоглобин D вызывает гомозиготное заболевание, выражающееся в форме мягкой гемолитической анемии и легкой или умеренной спленомегалии. Гетерозиготная форма гемоглобина D клинически не проявляется, однако наследование дефектного гена от обоих родителей приводит к серьезным заболеваниям, в том числе серповидноклеточной анемии, хронической гемолитической анемии. Основной гомозиготной болезнью гемоглобина D является бета-талассемия. Также были выявлены случаи связи между бета-талассемией и возникновением гематологических злокачественных опухолей.

Электрофоретическая подвижность гемоглобина D придает ему сходство с гемоглобином S, но степень их подвижности различается. Возможно обнаружение этого вида гемоглобина еще в утробе. Географическая распространенность такова, что чаще всего от этого заболевания страдает население Индии, Ирана и Пакистана. Обнаружены также спорадические случаи заболевания среди жителей Европы и Африки.

Гемоглобин D проявляется в четырех формах болезни: бета-талассемия, болезнь гемоглобина SD, гомозиготная форма, гетерозиготная форма.

Гемоглобинопатия

Гемоглобинопатия является своего рода генетическим дефектом, который приводит к созданию некорректной структуры одной из цепей глобина молекулы гемоглобина. Гемоглобинопатия наследуется от одного из родителей, однако в большинстве случаев человек только является носителем заболевания, но оно не проявляется.

Общие признаки гемоглобинопатии похожи на симптомы серповидноклеточной анемии, а именно: болевые ощущения, язвы на поверхности голеней, артрит, отеки ног и рук, некроз, повреждения глаз, нарушения функции легких и сердца.

Гемоглобинопатия означает, что в глобине, входящем в состав белков, имеют место структурные аномалии. При талассемии, напротив, количество нормальных белков глобина сокращено, а не видоизменено. Два этих состояния могут сочетаться, в результате чего гемоглобинопатия может быть связана с талассемией. Некоторые случаи гемоглобинопатии сопровождаются талассемией, однако не все. Некоторые отклонения в нормальном составе гемоглобина влияют на нормальное развитие эмбриона в утробе, кроме того, ребенок, который является носителем мутантного гена, может передавать его следующим поколениям.

Гемолитическая болезнь, вызванная неустойчивым гемоглобином

Некоторые мутации гемоглобина способствуют уменьшению растворимости молекулы в эритроците. Изменения в первичной последовательности глобина в этих нестабильных белках могут изменить третичную или четвертичную структуру молекулы, в результате чего полипептид глобина становится нестабильным и осаждается внутриклеточно. Такой внутриэритроцитарный осадок обнаруживается при помощи суправитального окрашивания, в итоге становятся заметными темные округлые участки, называемые тельцами Гейнца. Пораженные эритроциты имеют более короткую продолжительность жизни, приводя к появлению гемолитического синдрома различной степени тяжести. Он называется также синдром гемолитический анемии с врожденными тельцами Гейнца.

Клиническая картина имеет слабое или умеренное проявление. Как правило, у больных наблюдается нормоцитарная анемия, спленомегалия. Диагноз устанавливается на основании обнаружения телец Гейнца в эритроцитах, нестабильности гемоглобина в красном гемолизате клеток, а также наличии пигментурии (миоглобинурии). Последнее состояние означает, что в моче обнаруживается белок, высвобождающийся в результате распада мышц.

Нестабильный (неустойчивый) гемоглобин является редким мутационным состоянием, и обычно передается в пределах одной семьи или территориального участка (например, в одном селе или регионе). Дети с неустойчивым бета-глобином могут не проявлять признаков болезни при рождении, однако после первого года жизни может проявиться спленомегалия, несфероцитарная гемолитическая анемия и камни в желчном пузыре.

Стоматоцитоз

Стоматоцитоз — это состояние эритроцитов, при котором на средней (центральной) части эритроцита появляется бледный участок в форме рта. Эти клетки становятся причиной приобретенной гемолитической анемии, но также могут быть показателем врожденной гемолитической анемии.

Существует две формы стоматоцитоза: наследственная, приобретенная (от обезвоживания в результате алкоголя).

Врожденная форма стоматоцитоза начинает проявляться очень рано — практически с первых дней жизни. Для врожденной формы характерна высокая хрупкость эритроцитов и причины её, естественно, генетического характера, в то время как приобретенная форма стоматоцитоза вызывается в основном чрезмерным приемом алкоголя. Стоматоцитоз периферической крови и гемолиз исчезают в течение 2-х недель алкогольной абстиненции.

При стоматоцитозе изменяется проницаемость клеточных мембран для одновалентных катионов, у пациента развивается гемолитическая анемия.

Прочие симптомы: появление камней в желчном пузыре, гепатоспленомегалия, спленомегалия. На электрофорезе крови видно, что мембранный белок стоматин отсутствует или присутствует только в малых количествах.

Лечение стоматоцитоза

Лечение заключается в переливании крови, при необходимости удаляются камни в желчном пузыре, устраняется перенасыщение железом. Несмотря на увеличение селезенки, спленэктомия противопоказана больным стоматоцитозом, поскольку она может вызвать венозные тромбоэмболические осложнения.

При правильном управлении заболеванием прогноз благоприятен.

Виды гемолитических анемий

К уточненным видам гемолитических анемий относятся такие заболевания:

наследственный сфероцитоз (или овалоцитоз);
дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD или примахиновая анемия);
дефицит пируваткиназы;
дефицит альдолазы;
серповидноклеточная анемия;
врожденная дизэритропоэтическая анемия;
талассемии различных типов (альфа, бета и т.д.).

По типам причин возникновения гемолитические анемии разделяются на:

Результат дефекта эритроцитной мембраны.
Нарушение ферментной активности эритроцитов.
Нарушения в процессе синтеза или структуре гемоглобина.
Возникшие под действием антител.
Результат соматической мутации.
Механическое нарушение целостности эритроцитной оболочки.
Химическое повреждение оболочки красной кровяной клетки.
Недостаток витаминов.
Паразитарные поражения (например, малярийный плазмодий).

Источники статьи:
https://www.merckmanuals.com
https://ispub.com
https://web2.airmail.net
https://en.wikipedia.org
https://www.uptodate.com
https://www.merckmanuals.com

По материалам:
Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA
Dr. Devenkumar Vasantray Desai
Ed Uthman, MD; Diplomate, American Board of Pathology
Wikimedia Foundation, Inc
© 2015 UpToDate, Inc.
© 2015 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ., USA

Смотрите также:

У нас также читают:

Плоскостопие
Гайморит в вопросах и ответах, лечение травами гайморита
Кожные болезни (угри, прыщи, нарывы, фурункулы, экзема, себорея), лечение травами
Противозачаточные препараты, контрацепция, гормоны, оргазм

Источник