Половые гормоны и атеросклероз
Поскольку с годами частота заболеваний атеросклерозом и ИБС среди женщин увеличивается и в пожилом возрасте приближается к уровню, наблюдаемому у мужчин, было сделано предположение, что изменения, связанные с менопаузой, имеют отношение к атеросклерозу.
В высшей степени убедительное свидетельство взаимосвязи менопаузы с коронарным атеросклерозом было получено во Фремингемском исследовании, в котором 2873 женщины наблюдались на протяжении более 20 лет. По сравнению с мужчинами они отличались значительной степенью невосприимчивости к инфаркту миокарда, но это не распространялось на стенокардию и поражения сосудов мозга [59]. Единственное состояние, при котором распространенность ИБС была одинакова у мужчин и женщин всех возрастов, — это сахарный диабет. Наличие факторов риска развития ИБС определяло относительную степень опасности заболевания атеросклерозом в женской популяции, но не объясняло различий в частоте заболевания у мужчин и женщин. Менопауза связывается с повышением уровня холестерина в крови, но не оказывает влияние на величину артериального давления, сахара в крови и массу тела. Наблюдения, которые велись на протяжении 24 лет, показали, что ни одна женщина до менопаузы не заболела инфарктом миокарда и не умерла от коронарного атеросклероза. Риск развития ИБС у женщин в период до менопаузы по сравнению с мужчинами составлял 1 : 15, и большинство случаев заболеваний сердца в этот период приходилось на стенокардию [59]. Риск развития ИБС у женщин, у которых менопауза наступила в результате хирургического вмешательства, в 2,7 раза превы
шал таковой у женщин до наступления менопаузы. “Хирургическая” менопауза по сравнению с естественной также отличается степенью риска развития атеросклероза [52,90].
Основные изменения, которые имеют место после наступления менопаузы [91,94], заключаются в том, что снижается секреция яичниками эстрона и эстрадиола, прогестерона, андростендиола, дегидроэпи- андростерона и в меньшей степени тестерона. До менопаузы уровень циркулирующего эстрадиола выше, чем эстрона, но после ее наступления наблюдается обратная картина. Хотя секреция эстрона яичниками снижается, он в небольших количествах продолжает вырабатываться надпочечниками, а доля эстрона, образующегося в результате превращения андростендиола, увеличивается. Количество эстрона, продуцируемого внежелезистыми тканями, в действительности, может увеличиваться у женщин до менопаузы, и, поскольку эти превращения отчасти объясняются жировыми накоплениями [90], ожирение может ассоциироваться с относительно высоким уровнем этого гормона.
Таким образом, у большинства женщин после наступления менопаузы основным циркулирующим эстрогеном является эстрон, уровень которого повышается вследствие превращения андростендиола во вне- железистых тканях. Хотя после наступления менопаузы яичники продолжают в небольших количествах выделять тестостерон и андростен- диол, основным источником половых гормонов в этот период становятся надпочечники [90].
Принято считать, что относительно низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний до менопаузы связана с защитным действием эстрогенов [94]. Точный механизм их защитного действия не выяснен, но установлена потенциально важная роль эстрогенов в метаболизме липидов и липопротеинов [93]. У женщин до менопаузы отмечаются более низкие показатели холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и более высокие значения холестерина ЛПВП, чем у мужчин того же возраста. Кроме того, у женщин до менопаузы более низкие концентрации холестерина ЛПНП и более высокое содержание ЛПВП2, чем у ро- весников-мужчин. В условиях нормолипидемии эстрогены повышают концентрацию частиц ЛПВП и уменьшают концентрацию частиц ЛПНП. Как в ЛПНП, так и в ЛПВП значительно уменьшаются отношения холестерин/фософлипиды и холестерин/белок. В то же время эстрогены существенно повышают концентрацию триглицеридов и ЛПОНП у женщин с нормальным содержанием липидов и особенно у женщин с эндогенной гипертриглицеридемией. Исключением в этом смысле являются, по-видимому, пациенты с семейной дис-бета-липоп- ротеинемией, так как введение им эстрогенов нормализует уровни триглицеридов и ЛПОНП [93]. У женщин с семейной гиперхолестеринеми- ей, находящихся в менопаузе, эстрогены снижают уровень холестерина
ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП, не оказывая заметного влияния на концентрацию в плазме триглицеридов и частиц ЛПОНП. Некоторые из перечисленных эффектов (снижение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) могут быть расценены как благоприятные в плане уменьшения риска сосудистых нарушений, но клиническое применение мужчинами эстрогенов не дало никаких указаний на действительное уменьшение риска атеросклероза и ИБС.
Альтернативой гипотезе о том, что в молодом возрасте женщины обладают своеобразной системой защиты от ИБС, является предположение, что у мужчин присутствует фактор, способствующий развитию этого заболевания [90]. Анализ показателей смертности в зависимости от возраста у мужчин и женщин свидетельствует, что между уровнем смертности и возрастом существует криволинейная зависимость, которую можно представить на графике в виде двух линий. До какого-то момента эти линии идут параллельно, а затем расходятся. Точка расхождения падает на возраст около 50 лет. Это может отражать тот факт, что скорость увеличения смертности от ИБС у мужчин после 50 лет снижается. Таким образом, было сделано предположение, что скорее мужчины после 50 лет теряют некий фактор, предрасполагающий их к развитию ИБС, чем женщины утрачивают механизм защиты от атеросклероза. Природа этого стимулирующего фактора остается неясной. Подобная интерпретация этих данных прямо противоречит предположению о том, что во время менопаузы у женщин резко возрастает риск заболевания ИБС. Вместе с тем увеличение риска ИБС у женщин, как это было показано во Фремингемском исследовании, представляет собой абсолютный риск и не связано с относительной частотой заболеваемости по сравнению с заболеваемостью мужчин того же возраста [90].
Интересно заметить, что секреция половых гормонов у мужчин также изменяется примерно в возрасте 50 лет. Так, у мужчин старше 50 лет уровни эстрадиола, эстрола, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в старшем возрасте выше, чем у мужчин в более молодом возрасте. Вместе с тем уровень тестостерона ниже у пожилых мужчин, и поэтому величина соотношения тестостерон/эстрадиол уменьшается.
Таким образом, не исключено, что различный уровень ИБС в мужской и женской популяции объясняется изменениями в гормональной секреции. Особенно это касается отношения эстрогенов к андрогенам у пожилых мужчин и женщин. Однако пока не совсем ясно патогенетическое значение гормонов в развитии атеросклероза. В то время как у женщин снижение уровня эстрогена в период после наступления менопаузы может быть связано с утратой защитных свойств против ИБС, в ряде сообщений отмечен высокий уровень эстрогенов у мужчин с инфарктом миокарда. Поэтому настоятельно необходимы контролируе
мые исследования уровня половых гормонов при различных клинических синдромах атеросклероза как у мужчин, так и у женщин.
Нельзя не признать, что гормональное лечение атеросклероза вполне показано при климаксе у женщин. Лечение женскими половыми гормонами в целях смягчения климактерического, невроза и климактерических нарушений обмена надо признать в высшей степени целесообразным и с точки зрения профилактики угрозы развития или усиления атеросклероза.
Стремление лечить мужчин при атеросклерозе женскими половыми гормонами вытекает из того несомненного факта, что, как уже говорилось, женщины среднего возраста реже страдают коронарным атеросклерозом, чем мужчины, а до 40 лет коронарный атеросклероз у женщин встречается исключительно редко. Содержание в крови липидов у более молодых женщин отличается от содержания липидов крови у мужчин более низким уровнем холестерина и бета-липопротеинов и более высоким уровнем фосфатидов.
У женщин после наступления менопаузы частота коронарного атеросклероза и содержание липидов крови уже не отличаются существенно от таковых у мужчин соответствующего возраста. Подъем холестеринемии происходит и при искусственной менопаузе (после удаления яичников). Лечение женскими половыми гормонами после удаления яичников приводит к нормализации состава крови. Так, если у здоровых женщин холестеринемия выше 300 мг°/о была отмечена в 8% случаев, то у женщин с естественной менопаузой — в 32 % случаев, у женщин после удаления яичников — также в 32 % случаев, а среди женщин, лечившихся после овариэктомии диэтилстильбэстролом, процент случаев с гиперхолестеринемией снизился до 23.
Таким образом, половые гормоны в известной «степени предохраняют женщин от развития коронарного атеросклероза и от нарушений в составе липидов крови. Подобные же данные были получены и в экспериментальных условиях. В связи со сказанным и возникла идея о лечении женскими половыми гормонами также и мужчин. Результаты такого лечения оказались обнадеживающими. Steiner, Payson, Kendall назначали больным коронарным атеросклерозом мужчинам эстрадиол (этинилэстрадинол) по 0,25—1 мг в день месяц и наблюдали в одних случаях понижение холестеринемии без существенных изменений фракций фосфолипидов, в других — повышение уровня фосфолипидов без изменения холестеринемии. Таким образом, в
тех и других случаях показатель увеличивался, т. е. наступали благоприятные сдвиги в содержании липидов.
Тем не менее, под влиянием гормонов признаков клинического улучшения у больных не отмечалось ни по данным электрокардиографии, ни по частоте ангинозных приступов. Russ, Eder и Barr отметили, что у мужчин, больных коронарным атеросклерозом, под влиянием эстрадиола происходит нормализация состава липидов крови. Robinson назначал мужчинам, перенесшим инфаркт миокарда, эстрогены по 5—20 мг в день per os. К концу 3-месячного курса лечения наблюдалось понижение содержания холестерина и повышение уровня фосфолипидов в крови. Эти изменения сохранялись на протяжении 12 месяцев; соответственно были отмечены и перемещения в составе липопротеинов. Авторы указывают на уменьшение в группе леченных гормонами больных частоты ангинозных приступов и повторных инфарктов миокарда. Вместе с тем отмечено, что под влиянием гормонотерапии у больных развивалась атрофия тестикул (контроль — повторная биопсия), постепенная потеря половой функции, а у некоторых больных — гинекомастия; в ряде случаев (у лысых больных) наблюдался рост волос на голове. Конечно, нельзя назвать подобные результаты лечения особенно ободряющими.
Мы видим, как далеко заходят в стремлении изменить состав липидов крови в течение коронарного атеросклероза американские коллеги, то подавляя радиоактивным йодом щитовидную железу, вплоть до состояния, близкого к микседеме, то вызывая длительным введением гормонов потерю функции и атрофию половых желез. Едва ли следует в этом отношении присоединяться к их суровым усилиям.
Мясников применил женские половые гормоны у мужчин, страдающих атеросклерозом (грудной жабой). Назначался диэтилстильбэстрол в виде 0,1% масляного раствора по 1 мл дважды в день 20 дней. Автор наблюдал снижение уровня холестеринемии, уменьшение содержания фракции липопротеинов и повышение содержания фосфатидов в крови; у некоторых больных приступы грудной жабы становились реже или прекращались.
Специальное наблюдение над лечением больных коронарным атеросклерозом препаратами мужских гормонов (у мужчин) было проведено в различных клиниках. При назначении тестостерон-пропионата (2—3 раза в неделю под кожу по 10 мг 4—8 недель) отметили весьма благоприятный эффект: ангинозные боли проходили или становились более редкими, прекращались динамические отклонения электрокардиограммы, исчезали зоны кожной гиперальгезии.
Впрочем, в редких случаях наблюдалось и ухудшение состояния. 3. Л. Гордон применяла вначале метилтестостерон по 5 мг 3 раза/день сублингвально или же в инъекциях, потом увеличивала дозу до 25 мг и отмечала удовлетворительный, но нестойкий эффект, что заставило ее перейти к методу подкожных имплантаций спрессованных таблеток тестостерона. Введенный подобным образом гормон всасывается медленно и равномерно; действие его сохраняется на протяжении 6—12 месяцев. Имплантируемые таблетки содержали от 200 до 300 мг тестостерона; ежедневное всасывание прессованного препарата равняется в среднем 0,12—0,25 мг. Все больные атеросклеротическим кардиосклерозом, леченные таким образом, испытывали определенное улучшение состояния: загрудинные боли ослабевали или прекращались, появлялась бодрость, восстанавливалась активность, налаживался сон, проходило головокружение. Можно предположить, что в подобных случаях гормональная терапия носит в какой-то степени заместительный характер, так как больные были в пожилом возрасте.
Есть наблюдения над лечением мужчин, страдающих коронарным атеросклерозом, метилтестостероном (по 0,02 г per os в сутки) или тестостерон-пропионатом (по 2 мл 1% масляного раствора под кожу) курсами по 20 дней ежедневно; автор не отмечал побочных явлений, содержание липидов крови менялось нерезко (у некоторых больных — в благоприятную сторону, но это были больные с выраженным невротическим компонентом). У женщин с нормальным менструальным циклом терапия половыми гормонами нецелесообразна; в ранний период климакса благоприятное влияние (с точки зрения обычных представлений о патогенезе атеросклероза) на состав липидов и белков крови оказывает мужской половой гормон, а в поздний период — женский.
Механизм действия гормонов при атеросклерозе не сводится только к влиянию на метаболизм липидов; он включает и влияния на вазомоторные реакции. Можно указать, что половые гормоны, несомненно, оказывают сосудорасширяющее действие; именно это действие и дает, возможно, терапевтический эффект при атеросклеротическом сужении сосудов.
Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи —
здесь
.
Сосудорасширяющий эффект половых гормонов особенно широко был использован в терапии ишемических поражений внутренних органов, например почек, а также при атеросклерозе периферических артерий конечностей. Правда, пульсация артерий конечностей обычно не восстанавливалась, но боли ослабевали и кожные покровы получали более обычную окраску.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.
Видео:
Полезно:
Эстрогены в обмене холестерина. Влияние женских половых гормонов на развитие атеросклерозаА. Л. Мясников (1965) высказывает предположение о возможности активации эстрогенами фагоцитарной функции клеток ретикуло-эндотелиальной системы, благодаря чему холестерин быстрее удаляется из крови. Интересные экспериментальные данные приведены в работе Kritchevsky (1965), который изучал метаболизм холестерина в митохондриях клеток печени у крыс (окисление холестерина и переход его в желчные кислоты). Оказалось, что митохондрии, полученные из клеток печени самок, окисляют значительно большие количества холестерина, чем митохондрии, полученные из печени самцов. Кастрация самцов или дача им эстрогенов заметно усиливают окисление холестерина в митохондриях. Окисление холестерина и переход его в желчные кислоты способствуют выведению его из организма. Этот существенный катаболический фактор может оказывать влияние на содержание холестерина в крови. Большинство авторов считает, что благоприятное действие эстрогенов заключается в их нормализующем влиянии на холестернн-фосфолецетиновый индекс, что и служит предохраняющим фактором в отношении развития атеросклероза (Pick, Stamler, Katz, 1952; Moskowitz с соавт., 1956). Доказательством участия половых желез в регуляции холестеринового обмена может служить давно установленный и всеми подтвержденный факт более раннего развития атеросклероза у мужчин (Б.В.Ильинский, 1960; А. Л. Мясников, 1960, и ряд др.). Многие авторы описывают физиологическую липемию у пожилых мужчин. Davis, Jones, Jarolim (1961) приводят американские статистические данные, согласно которым у женщин в доменопаузальном периоде почти не наблюдается серьезных проявлений атеросклероза.
Robinson и Lebean (1965) наблюдали женщин в постменопаузальном периоде, у которых уровень холестерина не превышал 260 мг%. С этим согласуются также данные Schaefer и Nechemias (1965), установивших, что у женщин моложе 40 лет уровень холестерина значительно ниже, чем у мужчин того же возраста, тогда как уровень триглицеридов у здоровых мужчин моложе 60 лет превышает таковой у женщин того же возраста. После 60 лет эти половые различия в показателях липидного обмена сглаживаются. С возрастом как у мужчин, так и у женщин нарастает содержание бета-липопротеидов в крови. С понижением эстрогенной функции в климактерическом периоде у женщин начинается быстрое прогрессироваиие развития атеросклероза, и после 60 лет процент заболеваемости атеросклерозом мужчин и женщин сравнивается. Выраженный атеросклероз развивается у женщин, перенесших двустороннюю овариэктомию (Nakamura с соавт., 1965). Аналогичное заключение дано в работе Rivin и Dmitroff (1954), которые на основании статистических данных считают, что у кастрированных женщин проявление атеросклероза значительно более выражено, чем у женщин контрольной группы, тогда как у больных с карциномой грудных желез, при которой, как правило, наблюдается гиперэстрогенизм, атеросклероз сосудов, особенно коронарных, почти отсутствовал. Обследовав группу здоровых молодых женщин в различные периоды менструального цикла, Oliver и Boyd (1959) установили значительное понижение уровня холестерина и холестерин-лицетинового индекса в момент повышения уровня эстрогенов, тогда как при беременности наблюдается выраженная ги-перхолистерипемия. На основании экспериментальных и клинических наблюдений многие авторы приходят к заключению о предохраняющей роли эстрогенов в отношении развития атеросклероза, a Rivin и Dmitroff даже предполагают, что эстрогены могут способствовать обратному развитию атеросклеротического процесса. Предохраняющий эффект эстрогенов в отношении развития атеросклероза сосудов может наблюдаться в части случаев и у мужчин. Установлено, что при некоторых патологических состояниях у мужчин (фиброз яичника) наблюдается повышенная секреция эстрогенов. Исходя из этого, Dolldorf (1961) обследовал 199 трупов мужчин старше 35 лет и нашел обратное соотношение между степенью выраженности фиброза яичек и интенсивностью атеросклероза сосудов. В случаях с минимальным фиброзом яичек выраженный атеросклероз наблюдается в 30,3%, тогда как при выраженном фиброзе яичек атеросклеротические поражения сосудов имели место только в 9,1 % случаев и степень его была значительно меньше. — Также рекомендуем «Влияние эстрогенов на сосуды. Применение эстрогенов для лечения атеросклероза» Оглавление темы «Участие гормонов в развитии атеросклероза»:
|
