Моноклональные антитела при лечении бронхиальной астмы

Недавно в российской клинической практике стал доступен инновационный препарат для биологической терапии бронхиальной астмы (БА) омализумаб (Ксолар). Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против иммуноглобулина (Ig) E. Подкожное введение Ксолара снижает плазменные уровни IgE до неопределяемых величин и ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию. У пациентов с хронической тяжелой IgE-опосредованной БА, нуждающихся в терапии высокими дозами ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести заболевания и позволяет при стероидозависимой БА снизить поддерживающую дозу глюкокортикостероидов или полностью отменить их. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности. Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения.

Актуальность проблемы

Омализумаб (препарат Ксолар) относится к принципиально новому классу препаратов, используемых в лечении пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) аллергической природы. Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig) G1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgЕ – важнейшим медиатором аллергических реакций у пациентов с атопической (аллергической) формой БА. IgG1-каппа-антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fc-эпсилон-R1-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад.

В июне 2003 г. омализумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с аллергической астмой (IgE-опосредованной) среднетяжелого и тяжелого течения при невозможности достижения контроля ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ингаляционные длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА). Омализумаб является первым, наиболее изученным и до настоящего времени единственным препаратом этого класса в лечении пациентов с БА. Его применение разрешено у взрослых и детей с 6 лет во многих странах мира, в том числе и в России. В 2011 г. в России был расширен способ дозирования препарата: верхняя граница исходного уровня IgE у пациента была изменена со значения 700 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл. Теперь диапазон использования препарата (уровень IgE) варьирует от > 30 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл [1].

Внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволило назначать препарат в условиях реальной клинической практики. Применение инновационного препарата довольно остро ставит вопрос о показаниях к его назначению, прежде всего, при неконтролируемой БА. В последние два десятилетия в лечении БА наблюдается значительный прогресс, тем не менее достижение контроля заболевания остается актуальной проблемой. Внедрение современной высокоэффективной базисной терапии привело к существенному улучшению качества медицинской помощи. Однако, по данным целого ряда наблюдательных исследований, у подавляющего большинства пациентов симптомы тяжелой БА не контролируются. Так, в исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research – Международное исследование отношения пациентов к бронхиальной астме), включившем 3415 пациентов с БА в 11 странах мира, как минимум треть пациентов с тяжелым течением БА не достигали контроля заболевания при использовании наиболее эффективного стандартного лечения комбинированными препаратами [2]. Несмотря на проводимое лечение, 74% пациентов вынуждены ежедневно использовать препараты скорой помощи (бета-2-агонисты короткого действия). Важно понимать, что неконтролируемое течение БА сопряжено с высоким риском обострения БА и даже летального исхода.

Под термином «тяжелая бронхиальная астма» понимают БА, которую не удается контролировать, несмотря на проводимую терапию высокими дозами лекарственных средств разных классов, в том числе комбинированными препаратами. Чтобы за этим формальным определением врачи могли узнать своих пациентов, напомним основные отличительные черты фенотипа больного тяжелой атопической БА.

Возможность достижения контроля тяжелой атопической БА очень часто осложняется не только течением самой БА, но и наличием ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергического ринита, синуситов, дерматита, каждое из которых приносит большие страдания пациентам.

Основными триггерами, не позволяющими достигать контроля заболевания, являются аллергены. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE и риском развития БА. В опубликованных данных клинических исследований ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma – Европейская сеть по изучению механизмов тяжелой астмы) [3] и TENOR (Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens – Эпидемиология и течение бронхиальной астмы: исходы и схемы терапии) [4, 5] аллергия к различным аэроаллергенам была выявлена более чем у 50% и 90% пациентов с БА соответственно.

Было показано, что у пациентов, умерших от тяжелого астматического приступа, плотность рецепторов к IgE в подслизистом слое бронхов достоверно выше по сравнению с пациентами, умершими от других причин [6–9].

Таким образом, атопия и IgE играют ключевую роль в развитии аллергических респираторных заболеваний.

Патоморфологические особенности действия анти-IgE моноклональных антител (омализумаб)

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc-эпсилон-R1-рецептором, при этом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. Ксолар подавляет как раннюю, так и поздние фазы астматического ответа у пациентов. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы препарата вследствие образования комплекса «омализумаб – IgE», характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%.

Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Было также показано, что терапия Ксоларом снижает количество эозинофилов в мокроте и количество Fc-эпсилон-R1+-клеток в верхних дыхательных путях больных с аллергической астмой [10] и достоверно снижает число эозинофилов в подслизистом слое бронхов [11]. В исследовании O. Noga и соавт. наблюдалось более значительное увеличение апоптоза эозинофилов (относительно исходного показателя) к 12-й неделе терапии в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [12]. В исследовании E.L. van Rensen и соавт. отмечено значительно более выраженное снижение количества эозинофилов (относительно исходного уровня) к 12-й неделе в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [13].

Таким образом, Ксолар можно рассматривать как препарат, обладающим антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Исследования последних лет изучают способность препарата влиять на процессы ремоделирования дыхательных путей [14, 15].

Ксолар в терапии бронхиальной астмы

Клиническая эффективность препарата Ксолар изучена в исследовании INNOVATE (Investigation of Omalizumab in Severe Asthma Treatment – Исследование омализумаба в лечении тяжелой бронхиальной астмы). В ходе этого рандомизированного, плацебоконтролируемого, двойного слепого исследования, в котором принимали участие только больные с тяжелой персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на медикаментозное лечение (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой)), оценивали эффективность, безопасность и переносимость Ксолара в течение 28 недель лечения [16]. При анализе эффективности учитывались данные 419 пациентов с персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на лечение высоким дозами глюкокортикостероидов и ДДБА в сочетании с другими препаратами для контроля БА (при необходимости). В дополнение к проводимому лечению пациенты получали либо Ксолар в виде подкожных инъекций, либо плацебо. Дозу Ксолара для каждого пациента определяли согласно таблице расчета доз на основании исходного уровня IgE и массы тела.

Исследование INNOVATE продемонстрировало, что у пациентов с неконтролируемой тяжелой персистирующей атопической БА добавление Ксолара к лечению (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA) приводит к следующим результатам:
сокращению числа клинически значимых обострений БА на 26%;
сокращению числа тяжелых обострений на 50%;
значительному (на 44%) снижению числа экстренных обращений за медицинской помощью (число госпитализаций, включая госпитализацию в реанимационные отделения, незапланированных визитов к врачу) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов, ответивших на лечение омализумабом, частота клинически значимых обострений БА за 28-недельный период лечения снизилась на 60,5% по сравнению с группой плацебо (0,34 против 0,85, p

По данным исследования, проведенного S.T. Holgate и соавт., у пациентов с хронической тяжелой астмой, требующей терапии высокими дозами ИГКС или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы и позволяет при стероидозависимой БА снижать или даже отменять дозы системных препаратов. Это лечение улучшает течение других сопутствующих аллергических заболеваний [17].

Объединенный анализ 7 клинических исследований продемонстрировал, что при применении Ксолара у пациентов с тяжелой персистирующей БА (93% всех проанализированных участников) частота обострений снижается на 38%, а экстренных обращений за медицинской помощью – на 47% [18]. В другом объединенном анализе, включающем данные 6 клинических исследований (1342 пациента получали Ксолар, 1206 пациентов – плацебо), оценивали влияние препарата на качество жизни по шкале AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire – Опросник по качеству жизни при бронхиальной астме). При назначении Ксолара выявлено достоверно более выраженное улучшение качества жизни по шкалам AQLQ, чем в группах лечения плацебо/контроль (1,01 против 0,61; p

По данным американских ученых, добавление омализумаба к терапии ИГКС при астме сопровождается улучшением у значительной части больных и снижает число обострений БА на 19–75% (вне зависимости от использования ДДБА или антилейкотриеновых средств) [22]. У больных тяжелой персистирующей аллергической астмой с повышенным сывороточным уровнем IgE при назначении омализумаба в средней дозе 450 мг каждые 4 недели после 6 недель лечения существенно уменьшается число дневных и ночных приступов удушья, а также частота обострений (на 82%), улучшается качество жизни в целом. Большинство врачей (82%) и больных (86%) оценивают эффективность препарата как «отличную». На протяжении года после назначения омализумаба в дополнение к стандартной базисной терапии 49% пациентов не нуждались в пероральном приеме стероидов, что на 47% больше, чем в группе базисной терапии. Лечение Ксоларом позволило на 80% снизить потребность больных в препаратах неотложной помощи (бета-2-агонистах короткого действия). Омализумаб улучшал качество жизни пациентов с БА на 49% по сравнению с плацебо.

Препарат демонстрирует высокую эффективность и безопасность при использовании у детей [23, 24].

В странах Евросоюза омализумаб назначают в дополнение к терапии, которую больной получает по поводу тяжелой атопической персистирующей БА, при этом доказана сенсибилизация к аллергенам окружающей среды, отмечаются сниженные показатели функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 80%) и документированные тяжелые обострения на фоне приема высоких доз комбинированных препаратов. Предсказать клиническую эффективность препарата Ксолар довольно трудно, поэтому решение о дальнейшем использовании препарата надо принимать в каждом конкретном случае по истечении 12 недель лечения омализумабом с учетом степени тяжести заболевания до начала лечения препаратом, потребности в дополнительной терапии и динамики частоты обострений.

Побочные эффекты и уровень безопасности препарата Ксолар

По данным проведенных клинических исследований, Ксолар имеет хороший профиль безопасности [25]. Было показано, что частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших омализумаб, была сравнимой с таковой в группе плацебо. Из нежелательных явлений наиболее частыми (> 1/100 ÷ > 1/10) были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением.

Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (

Однако ключевым моментом при принятии решения о назначении терапии омализумабом представляется проблема эозинофилии в оценке диагноза БА. Если БА сопровождается высокой эозинофилией – более 12–15%, следует расширить обследование и исключить наличие у больного БА легочного васкулита и других системных заболеваний, а также грибковой сенсибилизации или паразитоза. Подчеркнем: у пациентов с высоким уровнем IgE-эозинофилии следует исключать паразитарное заболевание, поскольку применение омализумаба может сопровождаться повышением частоты гельминтозов вследствие нарушения формирующегося при этом в норме IgE-опосредованного ответа (частота гельминтозов составила менее 1:1000). Кроме того, у лиц с эозинофилией, утолщенной базальной мембраной слизистой бронхов и сниженным соотношением ФЖЕЛ/ЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких / жизненная емкость легких) наблюдается повышенный риск смертельных осложнений в ближайшем будущем по сравнению с пациентами без эозинофилии.

Заключение

Применение анти-IgE моноклональных антител (омализумаб) показано у пациентов с фенотипом хронической тяжелой астмы, атопической тяжелой астмы и IgE-опосредованным ответом, в том числе принимающих системные стероиды. Эффективность терапии омализумабом у таких пациентов выражается в снижении частоты обострений БА, уменьшении степени тяжести БА, снижении доз ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, необходимых для контроля заболевания.

Показанием для применения Ксолара (омализумаб) в России является лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов, у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения. Учитывая, что в структуре затрат на лечение БА доля затрат на лечение тяжелой формы БА достигает 80% (в основном это стоимость оказания экстренной медицинской помощи, дорогостоящие госпитализации и длительные периоды нетрудоспособности), применение Ксолара (омализумаба) может способствовать уменьшению использования ресурсов здравоохранения и экономического бремени этого тяжелого заболевания.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения авторов статьи и редакции.

Источник

Библиографическое описание:

Борукаев А. Ю., Сокуров И. А. Современные иммунобиологические препараты в лечении бронхиальной астмы: эффективность анти-IgE-терапии с помощью моноклональных антител (омализумаб) в лечении атопической бронхиальной астмы // Молодой ученый. 2019. №48. С. 97-99. URL https://moluch.ru/archive/286/64504/ (дата обращения: 17.02.2020).

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся их гиперреактивностью, которое проявляется повторными эпизодами одышки, затруднения дыхания, чувства сдавления в груди и кашля, возникающими преимущественно ночью или ранним утром.

Бронхиальная астма является серьезной проблемой глобального здравоохранения. От этого хронического расстройства дыхательной системы страдают 5–10 % людей всех возрастов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается почти 235 миллионов человек с диагнозом бронхиальная астма, а согласно подсчетам «Глобальных отчетов об астме» (за 2014 год) — 334 миллиона.

Цель. Анализ и оценка эффективности препаратов моноклональных антител в терапии атопической бронхиальной астмы.

Материалы иметоды. Были использованы данные клинических исследований, материалы отечественных и зарубежных статей.

Результаты иобсуждения. Астматические дыхательные пути вызывают дисрегуляцию иммунных реакций как патологический ответ на безвредный в других отношениях аллерген. Нарушения регуляции иммунной системы, наблюдаемые при астме, опосредованы обеими клетками врожденной и адаптивной иммунной системы. На первом этапе дендритные клетки, расположенные ниже эпителия дыхательных путей, при контакте с аллергенами из просвета дыхательных путей, перерабатывают их в более мелкие пептиды, которые затем представляются наивным Т-клеткам в региональных лимфатических узлах. Здесь, в присутствии интерлейкина-4 (IL-4), антигены активируют Т-хелперные клетки и индуцируют их дифференцировку в Т-хелперные клетки типа 2 (Th2), которые мигрируют в слизистую оболочку дыхательных путей, где высвобождают большое количество классических цитокинов, таких как IL-4, IL-9 и IL-13, IL-3, IL-5 и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Эти медиаторы оказывают последующее воздействие на другие иммунные клетки, например, IL-3 дифференцирует тучные клетки слизистой оболочки, которые присутствуют в эпителии бронхов или под ним в месте воспаления, в то время как GM-CSF совместно с IL-3 и IL-5 благоприятствует пополнению, созреванию и выживанию эозинофилов, которые являются преобладающим типом клеток вокруг бронхиальной астмы. Затем эозинофилы высвобождают катионные белки, ответственные за цитотоксическое действие на эпителиальные клетки, наблюдаемые при астме. В В-клетках рекомбинация иммуноглобулинов с переключением на продукции классов IgE. Антитела IgE связываются с высокоаффинным рецептором IgE, экспрессируемым на тучных клетках. После повторного заражения аллергеном, IgE перекрестно связывает IgE-рецептор с высокой аффинностью, связанный с клеточной поверхностью тучных клеток, и активирует последующее высвобождение предварительно образованных бронхоспазматических провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины или хемокины

В настоящее время терапия астмы включает применение следующих лекарственных препаратов:

– для подавления аллергического воспаления — глюкокортикоиды, антилейкотриеновые препараты и стабилизаторы мембран тучных клеток;

– для предупреждения и снятия бронхоспазма — B2-адреномиметики, М-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия (метилксантины).

Несмотря на значительные успехи в лечении бронхиальной астмы, достигнутые благодаря использованию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и комбинаций ИГКС с длительно действующими B2-агонистами (ДДБА), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни остается неудовлетворительным.

Последние терапевтические стратегии были сосредоточены на нейтрализации отдельных эффекторных молекул, таких как IgE (омализумаб) и IL-9 (MEDI-528), или на блокаде рецепторов, например, мутированной формой IL-4 (питракинра), которая связывается с IL-4Rα цепь и блокирует связывание IL-4 и IL-13.

Омализумаб является в настоящее время единственным иммунобиологическим препаратом, рекомендованным для лечения среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12 лет, симптомы которой не удается адекватно контролировать ингаляционными глюкокортикостероидами.

Омализумаб представляет собой препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к Fc-фрагменту IgE, который предотвращает связывание IgE с его высокоаффинным рецептором на тучных клетках и базофилах. Таким образом, омализумаб не взаимодействует с уже фиксированными на мембранах тучных клеток иммуноглобулинами (в противном случае это могло бы вызвать развитие анафилактической реакции). Уменьшение количества связанных IgE на мембранах эффекторных клеток снижает высвобождение медиаторов при контакте с аллергеном. Кроме того, омализумаб уменьшает экспрессию FcêR1 на базофилах и тучных клетках, снижая их способность связывать IgE.

Взаимодействие омализумаба со свободно циркулирующими IgE приводит к снижению их уровня в крови на 99 %. Через 3 мес. от начала лечения у пациентов высвобождение гистамина базофилами снижается на 90 %, доказано снижение экспрессии рецепторов FcR1 на мембранах базофилов, моноцитов и дендритных клеток уже на 7-й день лечения. Анти-IgE-терапия влияет как на раннюю, так и на позднюю фазу аллерген индуцированного иммунного ответа.

Проведено большое количество контролируемых рандомизированных исследований, показавших эффективность омализумаба у больных атопической бронхиальной астмой. Основными показателями эффективности анти-IgE-терапии практически во всех исследованиях были снижение частоты обострений бронхиальной астмы, снижение потребности в экстренной медицинской помощи и госпитализациях, уменьшение дозы системных и ингаляционных глюкокортикостероидов, улучшение качества жизни пациентов. Существенно, что все многочисленные исследования солидарны в своих позитивных оценках этого нового вида базисной терапии бронхиальной астмы. Три больших рандомизированных плацебоконтролируемых исследования, включавшие в общей сложности 1318 пациентов, показали значительное снижение частоты обострений бронхиальной астмы, потребности в госпитализациях и использовании ИГКС у больных на фоне лечения омализумабом. В последующем метаанализе было выявлено особое преимущество анти-IgE-терапии для пациентов с высоким риском фатальной астмы. Согласно данным, ежегодное количество обострений у больных снижалось на 38 % (р

Безопасность омализумаба. Теоретическая возможность тяжелых побочных реакций на фоне лечения омализумабом невелика. Препарат связывается только со свободным IgE в крови и не может взаимодействовать с уже связанным рецепторами эффекторных клеток IgE. В исследования безопасности омализумаба было включено более 5000 пациентов. В этих исследованиях частота развития нежелательных явлений была невысокой, побочные эффекты ограничивались преимущественно локальными реакциями в местах инъекций. Частота нежелательных явлений и их структура не различалась с группой плацебо. Проведенный постмаркетинговый анализ безопасности омализумаба показал, что на протяжении 2 лет омализумаб получали около 40 000 пациентов, из них у 35 больных зарегистрирован 41 эпизод анафилаксии, возможно, связанной с омализумабом, за весь период лечения. Эти показатели сопоставимы с зафиксированной ранее частотой анафилаксии, составляющей 0,09 %. Летальных исходов в результате этих осложнений лечения не было.

Выводы

– учитывая опыты применения омализумаба, доказано, что омализумаб (Ксолар) является эффективным и безопасным препаратом в терапии тяжелой аллергической (IgE-обусловленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или другими препаратами (антилейкотриеновые, теофиллины), у детей (с 6 лет), подростков и взрослых;

– омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, потребность в короткодействующих b2-агонистах (КДБА), системных (оральных) ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных;

– омализумаб следует рассматривать как терапию второй линии для пациентов с персистирующей аллергической астмой от средней до тяжелой степени, которая не полностью контролируется стандартной терапией;

– в настоящее время нет четких рекомендаций относительно длительности лечения омализумабом. Омализумаб предполагает длительную терапию, но как долго ее следует проводить и как долго сохраняется эффект после ее прекращения, может ли терапия омализумабом изменить тяжелое течение БА — вопросы, которые активно изучаются в настоящее время.

Литература:

Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol (2015) 16:45–56. doi:10.1038/ni.3049;
Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE // Allergy. — 2005. — V. 60. —P. 309–316;
Schulman E. S. Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 164. —S6–S11;
T. V. Kulichenko Omalizumab: expanded opportunities for the atopic diseases treatment, 2009;
Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria: issues with the determination of autoimmune urticaria // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2008. — V. 100(1). — P. 88;
Williams P. B., Sheppard J. D., Thomas R. Lee. Omalizumab: a future innovation for treatment of severe ocular allergy // Expert Opin. Biol. Ther. — 2005. — V. 5 (12). — P. 1603–1609;
Cox L., Platts$Mills T. A., Finegold I. et al. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force report on omalizumab-associated anaphylaxis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. —V. 120. — P. 1373–1377;
Deniz Y. M., Gupta N. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody //Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2005. — V. 29. — P. 31–48.

Основные термины (генерируются автоматически): бронхиальная астма, GM-CSF, клетка, препарат, пациент, время, аллерген, фон лечения, экстренная медицинская помощь, путь.

Источник