Лечение моноклональными антителами бронхиальной астмы

Недавно в российской клинической практике стал доступен инновационный препарат для биологической терапии бронхиальной астмы (БА) омализумаб (Ксолар). Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против иммуноглобулина (Ig) E. Подкожное введение Ксолара снижает плазменные уровни IgE до неопределяемых величин и ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию. У пациентов с хронической тяжелой IgE-опосредованной БА, нуждающихся в терапии высокими дозами ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести заболевания и позволяет при стероидозависимой БА снизить поддерживающую дозу глюкокортикостероидов или полностью отменить их. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности. Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения.

Актуальность проблемы

Омализумаб (препарат Ксолар) относится к принципиально новому классу препаратов, используемых в лечении пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) аллергической природы. Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig) G1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgЕ – важнейшим медиатором аллергических реакций у пациентов с атопической (аллергической) формой БА. IgG1-каппа-антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fc-эпсилон-R1-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад.

В июне 2003 г. омализумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с аллергической астмой (IgE-опосредованной) среднетяжелого и тяжелого течения при невозможности достижения контроля ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ингаляционные длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА). Омализумаб является первым, наиболее изученным и до настоящего времени единственным препаратом этого класса в лечении пациентов с БА. Его применение разрешено у взрослых и детей с 6 лет во многих странах мира, в том числе и в России. В 2011 г. в России был расширен способ дозирования препарата: верхняя граница исходного уровня IgE у пациента была изменена со значения 700 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл. Теперь диапазон использования препарата (уровень IgE) варьирует от > 30 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл [1].

Внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволило назначать препарат в условиях реальной клинической практики. Применение инновационного препарата довольно остро ставит вопрос о показаниях к его назначению, прежде всего, при неконтролируемой БА. В последние два десятилетия в лечении БА наблюдается значительный прогресс, тем не менее достижение контроля заболевания остается актуальной проблемой. Внедрение современной высокоэффективной базисной терапии привело к существенному улучшению качества медицинской помощи. Однако, по данным целого ряда наблюдательных исследований, у подавляющего большинства пациентов симптомы тяжелой БА не контролируются. Так, в исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research – Международное исследование отношения пациентов к бронхиальной астме), включившем 3415 пациентов с БА в 11 странах мира, как минимум треть пациентов с тяжелым течением БА не достигали контроля заболевания при использовании наиболее эффективного стандартного лечения комбинированными препаратами [2]. Несмотря на проводимое лечение, 74% пациентов вынуждены ежедневно использовать препараты скорой помощи (бета-2-агонисты короткого действия). Важно понимать, что неконтролируемое течение БА сопряжено с высоким риском обострения БА и даже летального исхода.

Под термином «тяжелая бронхиальная астма» понимают БА, которую не удается контролировать, несмотря на проводимую терапию высокими дозами лекарственных средств разных классов, в том числе комбинированными препаратами. Чтобы за этим формальным определением врачи могли узнать своих пациентов, напомним основные отличительные черты фенотипа больного тяжелой атопической БА.

Возможность достижения контроля тяжелой атопической БА очень часто осложняется не только течением самой БА, но и наличием ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергического ринита, синуситов, дерматита, каждое из которых приносит большие страдания пациентам.

Основными триггерами, не позволяющими достигать контроля заболевания, являются аллергены. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE и риском развития БА. В опубликованных данных клинических исследований ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma – Европейская сеть по изучению механизмов тяжелой астмы) [3] и TENOR (Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens – Эпидемиология и течение бронхиальной астмы: исходы и схемы терапии) [4, 5] аллергия к различным аэроаллергенам была выявлена более чем у 50% и 90% пациентов с БА соответственно.

Было показано, что у пациентов, умерших от тяжелого астматического приступа, плотность рецепторов к IgE в подслизистом слое бронхов достоверно выше по сравнению с пациентами, умершими от других причин [6–9].

Таким образом, атопия и IgE играют ключевую роль в развитии аллергических респираторных заболеваний.

Патоморфологические особенности действия анти-IgE моноклональных антител (омализумаб)

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc-эпсилон-R1-рецептором, при этом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. Ксолар подавляет как раннюю, так и позд­ние фазы астматического ответа у пациентов. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы препарата вследствие образования комплекса «омализумаб – IgE», характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%.

Читайте также:  Что видно на рентгене при бронхиальной астме

Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Было также показано, что терапия Ксоларом снижает количество эозинофилов в мокроте и количество Fc-эпсилон-R1+-клеток в верхних дыхательных путях больных с аллергической астмой [10] и достоверно снижает число эозинофилов в подслизистом слое бронхов [11]. В исследовании O. Noga и соавт. наблюдалось более значительное увеличение апоптоза эозинофилов (относительно исходного показателя) к 12-й неделе терапии в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [12]. В исследовании E.L. van Rensen и соавт. отмечено значительно более выраженное снижение количества эозинофилов (относительно исходного уровня) к 12-й неделе в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [13].

Таким образом, Ксолар можно рассматривать как препарат, обладающим антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Исследования последних лет изучают способность препарата влиять на процессы ремоделирования дыхательных путей [14, 15].

Ксолар в терапии бронхиальной астмы

Клиническая эффективность препарата Ксолар изучена в исследовании INNOVATE (Investigation of Omalizumab in Severe Asthma Treatment – Исследование омализумаба в лечении тяжелой бронхиальной астмы). В ходе этого рандомизированного, плацебоконтролируемого, двойного слепого исследования, в котором принимали участие только больные с тяжелой персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на медикаментозное лечение (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой)), оценивали эффективность, безопасность и переносимость Ксолара в течение 28 недель лечения [16]. При анализе эффективности учитывались данные 419 пациентов с персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на лечение высоким дозами глюкокортикостероидов и ДДБА в сочетании с другими препаратами для контроля БА (при необходимости). В дополнение к проводимому лечению пациенты получали либо Ксолар в виде подкожных инъекций, либо плацебо. Дозу Ксолара для каждого пациента определяли согласно таблице расчета доз на основании исходного уровня IgE и массы тела. 

  • Исследование INNOVATE продемонстрировало, что у пациентов с неконтролируемой тяжелой персистирующей атопической БА добавление Ксолара к лечению (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA) приводит к следующим результатам:
  • сокращению числа клинически значимых обострений БА на 26%;
  • сокращению числа тяжелых обострений на 50%;
  • значительному (на 44%) снижению числа экстренных обращений за медицинской помощью (число госпитализаций, включая госпитализацию в реанимационные отделения, незапланированных визитов к врачу) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов, ответивших на лечение омализумабом, частота клинически значимых обострений БА за 28-недельный период лечения снизилась на 60,5% по сравнению с группой плацебо (0,34 против 0,85, p

По данным исследования, проведенного S.T. Holgate и соавт., у пациентов с хронической тяжелой астмой, требующей терапии высокими дозами ИГКС или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы и позволяет при стероидозависимой БА снижать или даже отменять дозы системных препаратов. Это лечение улучшает течение других сопутствующих аллергических заболеваний [17].

Объединенный анализ 7 клинических исследований продемонст­рировал, что при применении Ксолара у пациентов с тяжелой персистирующей БА (93% всех проанализированных участников) частота обострений снижается на 38%, а экстренных обращений за медицинской помощью – на 47% [18]. В другом объединенном анализе, включающем данные 6 клинических исследований (1342 пациента получали Ксолар, 1206 пациентов – плацебо), оценивали влияние препарата на качество жизни по шкале AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire – Опросник по качеству жизни при бронхиальной астме). При назначении Ксолара выявлено достоверно более выраженное улучшение качества жизни по шкалам AQLQ, чем в группах лечения плацебо/контроль (1,01 против 0,61; p

По данным американских ученых, добавление омализумаба к терапии ИГКС при астме сопровождается улучшением у значительной части больных и снижает число обострений БА на 19–75% (вне зависимости от использования ДДБА или антилейкотриеновых средств) [22]. У больных тяжелой персистирующей аллергической астмой с повышенным сывороточным уровнем IgE при назначении омализумаба в средней дозе 450 мг каждые 4 недели после 6 недель лечения существенно уменьшается число дневных и ночных приступов удушья, а также частота обострений (на 82%), улучшается качество жизни в целом. Большинство врачей (82%) и больных (86%) оценивают эффективность препарата как «отличную». На протяжении года после назначения омализумаба в дополнение к стандартной базисной терапии 49% пациентов не нуждались в пероральном приеме стероидов, что на 47% больше, чем в группе базисной терапии. Лечение Ксоларом позволило на 80% снизить потребность больных в препаратах неотложной помощи (бета-2-агонистах короткого действия). Омализумаб улучшал качество жизни пациентов с БА на 49% по сравнению с плацебо.

Читайте также:  Анальгин при бронхиальной астме

Препарат демонстрирует высокую эффективность и безопасность при использовании у детей [23, 24].

В странах Евросоюза омализумаб назначают в дополнение к терапии, которую больной получает по поводу тяжелой атопической персистирующей БА, при этом доказана сенсибилизация к аллергенам окружающей среды, отмечаются сниженные показатели функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 80%) и документированные тяжелые обострения на фоне приема высоких доз комбинированных препаратов. Предсказать клиническую эффективность препарата Ксолар довольно трудно, поэтому решение о дальнейшем использовании препарата надо принимать в каждом конкретном случае по истечении 12 недель лечения омализумабом с учетом степени тяжести заболевания до начала лечения препаратом, потребности в дополнительной терапии и динамики частоты обострений.

Побочные эффекты и уровень безопасности препарата Ксолар

По данным проведенных клинических исследований, Ксолар имеет хороший профиль безопасности [25]. Было показано, что частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших омализумаб, была сравнимой с таковой в группе плацебо. Из нежелательных явлений наиболее частыми (> 1/100 ÷ > 1/10) были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением.

Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (

Однако ключевым моментом при принятии решения о назначении терапии омализумабом представляется проблема эозинофилии в оценке диагноза БА. Если БА сопровождается высокой эозинофилией – более 12–15%, следует расширить обследование и исключить наличие у больного БА легочного васкулита и других системных заболеваний, а также грибковой сенсибилизации или паразитоза. Подчеркнем: у пациентов с высоким уровнем IgE-эозинофилии следует исключать паразитарное заболевание, поскольку применение омализумаба может сопровождаться повышением частоты гельминтозов вследствие нарушения формирующегося при этом в норме IgE-опосредованного ответа (частота гельминтозов составила менее 1:1000). Кроме того, у лиц с эозинофилией, утолщенной базальной мембраной слизистой бронхов и сниженным соотношением ФЖЕЛ/ЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких / жизненная емкость легких) наблюдается повышенный риск смертельных осложнений в ближайшем будущем по сравнению с пациентами без эозино­филии.

Заключение

Применение анти-IgE моноклональных антител (омализумаб) показано у пациентов с фенотипом хронической тяжелой астмы, атопической тяжелой астмы и IgE-опосредованным ответом, в том числе принимающих системные стероиды. Эффективность терапии омализумабом у таких пациентов выражается в снижении частоты обострений БА, уменьшении степени тяжести БА, снижении доз ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, необходимых для контроля заболевания.

Показанием для применения Ксолара (омализумаб) в России является лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов, у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения. Учитывая, что в структуре затрат на лечение БА доля затрат на лечение тяжелой формы БА достигает 80% (в основном это стоимость оказания экстренной медицинской помощи, дорогостоящие госпитализации и длительные периоды нетрудо­способности), применение Ксолара (омализумаба) может способствовать уменьшению использования ресурсов здравоохранения и экономического бремени этого тяжелого заболевания.

Статья  опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения авторов статьи и редакции.

Источник

По крайней мере 360 млн. людей во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА)*.1 В России согласно опубликованным данным в 2012 и 2014 году распространённость БА среди взрослого населения составляет 6,9%2, а среди детей и подростков – около 10%.3 Для того, чтобы контролировать клинические проявления болезни и предотвратить развитие осложнений у пациентов с БА, очень важно своевременно назначить соответствующее лечение. Современная терапия препаратами моноклональных антител (мАТ)** предоставляет пациентам и медицинскому сообществу дополнительные возможности в попытке достижения контроля над заболеванием.

Читайте также:  Задачи на тему бронхиальная астма с эталонами ответами

Несмотря на то, что большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию, достигая контроля заболевания, часть больных (20–30%) с трудными для терапии фенотипами БА могут быть рефрактерны к традиционной терапии. К таким фенотипам относятся: тяжелая атопическая БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией.1,4 На лечение данных категорий пациентов тратится более половины всех средств, требуемых для лечения всех больных БА. Именно у этих больных отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью.1 Поэтому для них современные подходы к лечению астмы с использованием терапии моноклональными антителами могут стать ключом к контролю над заболеванием и полноценной жизни. Биологические препараты, представляющие собой мАТ, являются многообещающей терапевтической опцией для пациентов с резистентной к традиционной терапии БА, так как они направлены на борьбу с конкретными механизмами, контроля над которыми не удается достичь при применении других терапевтических приемов1.

Современным передовым стандартом, разработанным в конце 1990-х годов, являются человеческие мАТ, произведенные с помощью технологии рекомбинантных ДНК. Они могут создаваться при помощи одного из следующих вариантов:

  • Мыши с ДНК, измененной при помощи генетической инженерии таким образом, что они производят антитела, содержащие участки, полностью соответствующие антителам человека;
  • Технология фагового дисплея, использующая генетические особенности вирусов, для конструирования высокоспецифичных мАТ.

После этого, полученные терапевтические антитела могут производиться в биотехнологических системах на основе клеток человека и животных.

При клиническом применении мАТ в организме человека действуют несколькими способами:

  • Запуск процессов в иммунной системе. В этом случае мАТ «помечают» клетки для уничтожения иммунной системой;
  • Блокада рецепторов. Антитела связываются с рецепторами, не запуская реакции со стороны иммунной системы. При данном способе они действуют в качестве блокатора связывания сигнальных молекул с этим рецептором и не происходит передача сигнала;
  • Захват сигнальных молекул. мАТ связываются с сигнальными молекулами, прерывая передачу сигнала и предотвращая их взаимодействие с клетками.

Нужно отметить, что терапевтические мАТ по структуре довольно сильно отличаются от большинства низкомолекулярных фармацевтических препаратов. Они намного крупнее и сложнее. Поэтому в отличие от низкомолекулярных веществ, которые могут приниматься внутрь, мАТ должны вводиться подкожно или внутривенно. Это может стать барьером для пациентов, поскольку многие из них настороженно относятся к инъекционной терапии. Однако, если сравнивать терапию моноклональными антителами с традиционной, она имеет ряд преимуществ, которые могут стать решающими для пациентов при принятии решения.5

Сегодня в Соединенных Штатах Америки и Европе одобрены для клинического использования более 30 моноклональных антител, и более чем 200 иммуномодулирующих и не иммуномодулирующих мАТ находятся в процессе клинической разработки для использования по столь разнообразным показаниям к применению, как аллергия, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания и мышечная слабость.5

Таким образом можно говорить о том, что возможно мАТ станут решением для контроля над многими заболеваниями.

О Санофи

Санофи – глобальная биофармацевтическая компания, миссия которой – оказывать поддержку тем, кто сталкивается с различными проблемами со здоровьем.

С помощью наших вакцин мы стремимся защищать людей от болезней, а наши препараты помогают облегчить течение многих заболеваний и повысить качество жизни как пациентов с редкими, так и распространенными хроническими заболеваниями.

Более 100 тысяч сотрудников Санофи в 100 странах мира ежедневно работают для того, чтобы превращать научные инновации в конкретные решения в области здравоохранения.

_____________________

*Бронхиальная астма – гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.1

** Моноклональные антитела (мАТ) – это химически и иммунологически однородные антитела, вырабатываемые клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной клетки предшественницы, и используемые в качестве лабораторных реагентов для различных анализов. Также мАТ используются в качестве терапевтических средств для лечения ряда заболеваний.

_________________________

1. Согласительный доклад объединенной группы экспертов. ТЯЖЕЛАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА. Ассоциация русскоговорящих специалистов в области респираторной медицины. Российское респираторное общество. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 2018, 25 с. Электронный ресурс: https://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Дата доступа на 15.11.2018

2. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Аntonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // International Journal of COPD 2014:9 963–974.

3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» , IV издание. — М., 2012 — 182 с.

4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. МОО Россйиское респираторное общество, ММО Педиатрическое респираторное общество.

2016, 76 с.

5. Foltz IN, Karow M, Wasserman SM. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation. 2013;127(22):2222-2230.

Источник