Иммунные ответы на атеросклероз
Иммунная система защищает от атеросклероза
NanoNewsNet по материалам CUMC: New Insights into How Immune System Fights Atherosclerosis
Ученые Медицинского центра Колумбийского университета (Columbia University Medical Center, CUMC) установили, что в качестве реакции на атеросклеротические поражения иммунная система организует удивительно надежный ответ, опосредованный противовоспалительными Т-клетками, который помогает предотвратить прогрессирование заболевания. Полученные в ходе этого исследования результаты могут помочь в разработке вакцин для борьбы с атеросклерозом и других методов лечения на основе иммунных механизмов. Результаты работы опубликованы в открытом доступе в интернет-издании The Journal of Clinical Investigation (Treg-mediated suppression of atherosclerosis requires MYD88 signaling in DCs).
При встрече с вирусами, бактериями и другими потенциальными угрозами организм немедленно мобилизует дендритные клетки, чьей функцией является представление фрагментов патогенов Т-клеткам. Они так и называются – антиген-представляющие клетки.
Незрелые дендритные клетки присутствуют в коже, легких и слизистой кишечника, где они и сталкиваются с антигеном.
После встречи с антигеном дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где представляют этот антиген Т-клеткам, активируя тем самым образование провоспалительных эффекторных Т-клеток, атакующих патоген, и противовоспалительных регуляторных Т-клеток, осуществляющих контроль над провоспалительным ответом.
На рисунке: Т-лимфоцит (желтый) сканирует дендритную клетку на предмет антигенов.
«Как правило, доминирует провоспалительная реакция, и это то, что, как предполагалось, происходит в случае атеросклероза», – говорит руководитель исследования профессор CUMC Ира Табас (Ira Tabas), MD, PhD. «Однако мы установили, что Т-клеточный ответ на атеросклероз носит, преимущественно, противовоспалительный характер».
В своих экспериментах ученые использовали мышей с дендритными клетками без сигнального белка MyD88, инициирующего их созревание. Так как незрелые дендритные клетки не могут активировать Т-клетки, удаление MyD88 эффективно блокирует образование как эффекторных, так и регуляторных Т-клеток. Кроме того, у мышей не было и рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), отсутствие которые делало животных предрасположенными к развитию атеросклероза. Конечным результатом всех этих генетических изменений было увеличение размера атеросклеротических поражений.
«Это означает, что доминирующим влиянием дендритных клеток при атеросклерозе является содействие образованию защитных регуляторных Т-клеток», – комментирует результаты экспериментов профессор Табас.
Более ранние исследования подводили ученых к прямо противоположным выводам: в иммунном ответе на атеросклероз доминирует влияние эффекторных (провоспалительных) Т-клеток.
«В тех исследованиях дендритные клетки отключались на более ранней стадии, что делало возможным развитие самых разных компенсаторных процессов», – объясняет такое расхождение в результатах доктор Табас. «Поэтому, вероятно, из них и были сделаны другие выводы. В нашей модели мы смогли исключить только этап активации Т-клеток, оставляя все остальное нетронутым».
Доктор Табас и ее коллеги установили, что регуляторные Т-клетки, как и ожидалось, подавляют провоспалительные эффекторные Т-клетки и макрофаги. Кроме того, они описали новый механизм, напрямую связывающий активацию регуляторных Т-клеток с защитой от атеросклероза: регуляторные Т-клетки секретируют трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) – цитокин, или сигнальную молекулу, подавляющую моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) – белок, активирующий и привлекающий в зону воспаления другой тип иммунных клеток – моноциты.
«Теперь нам известен специфический механизм, которым можно объяснить доклинический успех дендритных вакцин и который помогает понять, как можно усовершенствовать эти вакцины», – заключает профессор Табас.
Портал «Вечная молодость» https://vechnayamolodost.ru
27.12.2012
С-реактивный белок (СРБ). Основной белок острой фазы воспаления, характеризующий системный характер воспалительного ответа. С-реактивный белок индуцирует экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах, что может поддерживать воспалительный компонент атеросклероза. Было показано, что концентрация С-реактивного белка коррелирует с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза, а также с риском острых коронарных эпизодов. Уровень С-реактивного белка в сыворотке был выше у пациентов с нестабильной стенокардией, чем в группе больных со стабильной стенокардией. Однако по другим данным уровень С-реактивного белка не является предиктором коронарных событий у лиц с острым коронарным синдромом.
При перекрестно-групповом исследовании, включавшем только мужчин, больные ИБС имели существенно более высокий уровень С-реактивного белка, чем лица без ИБС.
Противоречивые результаты были получены при определении связи уровня С-реактивного белка и серологических индикаторов бактериальных и вирусных инфекций. Результаты одного исследования свидетельствуют, что базальный уровень С-реактивного белка определяет риск ИБС в перспективе, однако строгой связи С-реактивного белка с H. pylori и C. pneumoniae не было выявлено. Сходные данные были получены при обследовании пациентов с ИБС. В другом проспективном исследовании сочетание ЦМВ-серопозитивности и повышение уровня С-реактивного белка было определено как строгий независимый предиктор сердечной смерти.
Остается неясным, является ли С-реактивный белок независимым фактором риска коронарного и цереброваскулярного атеросклероза. Во-первых, во многих исследованиях отмечалось ослабление связи после регулирования основных повреждающих факторов. Во-вторых, нет доказательства прямого участия С-реактивного белка в поражении сосудов.
Фибриноген. Фибриноген плазмы является острофазным протеином и гемостатическим фактором. При перекрестно-групповом исследовании, включавшем только мужчин, больные ИБС имели существенно более высокий уровень фибриногена, чем лица без ИБС. При обследовании пациентов со стабильной стенокардией уровень фибриногена был определен как независимый фактор кардиоваскулярной смерти и нефатального инфаркта миокарда. Напротив, при остром коронарном синдроме уровень фибриногена не предопределял острые коронарные события в перспективе.
Сывороточный амилоид А является острофазным белком и аполипопротеином. Исследования, проведенные в группе мужчин, показали существенное повышение этого показателя у лиц с ИБС. По другим данным, базальный уровень сывороточного амилоида А был связан с последующим риском коронарной болезни сердца. Также наблюдалась не строгая связь сывороточного амилоида А с H. pylori и C. pneumoniae (по серопозитивности). По данным некоторых исследователей, концентрация сывороточного амилоида А у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией не определяла риск острых коронарных событий. Таким образом, роль сывороточного амилоида А как фактора риска развития и прогрессирования атеросклероза остается пока неясной.
Индикаторы активации иммунной системы. Лимфоциты. Т-лимфоциты обнаружены в атеросклеротических бляшках, что свидетельствует о роли иммунных и воспалительных факторов в атерогенезе. Активация Т-хелперов (CD4-лимфоциты) выражается в секреции цитокинов. В ткани коронарной атеромы CD4-клетки преобладают над CD8-лимфоцитами и В-лимфоцитами. Исследования in vitro показали более высокую пролиферативную способность Т-лимфоцитов в ответ на аутологичные белки у больных с нестабильной стенокардией (по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией и здоровыми субъектами). Лица с ИБС имеют более высокий уровень циркулирующих цитотоксических лимфоцитов, чем здоровые доноры. Лимфоциты при нестабильной стенокардии иммунологически активны, и продуцируемые ими медиаторы воспаления могут взаимодействовать с эндотелием сосудов в зоне атеросклеротического поражения. Количество CD4+ и CD3+/DR+-клеток больше у пациентов с нестабильной стенокардией, чем у лиц со стабильной стенокардией. Более того, при нестабильной стенокардии увеличение количества CD3+/DR+-клеток было значительным с 7-х по 15-е сутки от начала процесса, и возврат к базальному уровню наблюдался в течение 6 месяцев, причем зависимость количества CD3+/DR+-клеток от содержания С-реактивного белка была обратной и определяла благоприятный исход.
Иммуноглобулины. Уровень IgM (но не IgA и IgG) у больных ИБС был выше, чем в контрольной группе здоровых лиц. По другим данным, концентрация IgM у пациентов с нестабильной стенокардией была выше, чем в группе лиц со стабильной стенокардией. Более того, в результате одного из исследований было выявлено, что увеличение риска инфаркта миокарда при гипертриглицеридемии и низком уровне липопротеинов высокой плотности было отмечено только при повышении содержания IgA, IgE и IgG.
Система комплемента. Исследования, проведенные в группе женщин без ИБС, но имевших факторы риска развития атеросклероза (сахарный диабет и артериальная гипертензия), показали значительное увеличение уровня общего комплемента и компонента С3 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Причем наиболее высокие показатели наблюдались при комбинации двух факторов риска. Другие авторы указывают на повышение уровня компонента С3 в сыворотке крови пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми лицами.
Циркулирующие иммунные комплексы. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов было отмечено у женщин без ИБС, но имеющих факторы риска атеросклероза (сахарный диабет и артериальная гипертензия), причем наибольший показатель наблюдался при сочетании данных факторов риска.
Цитокины. Повышение уровня интерферона-γ и моноцитарного хемотаксического протеина 1 (monocyte chemotactic protein 1), выявленное при нестабильной стенокардии, возможно, связано с повреждением кардиомиоцитов или дестабилизацией атеросклеротических бляшек и формированием сосудистых тромбозов. Мононуклеарные лейкоциты, инфильтрирующие хроническую атерому, экспрессируют рецепторы к ИЛ-2.
Пациенты с нестабильной стенокардией имели более высокий уровень сывороточного ИЛ-2 по сравнению с лицами со стабильной стенокардией, причем повышенный показатель приближался к базальному только через 6 месяцев. Другие авторы указывают на повышение уровня ИЛ-2 и ИЛ-6 в группе пациентов с нестабильной и стабильной стенокардией по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Более поздние исследования показали, что у лиц с повышенным уровнем ИЛ-6 серопозитивность по цитомегаловирусу независимо ассоциировалась с ростом в 3,2 раза риска кардиальной смерти в будущем, в то время как ЦМВ-инфекция без увеличения ИЛ-6 не влияла на кардиальную смертность.
Аутоиммунные индикаторы. Аутоиммунные механизмы играют определенную роль в регуляции воспалительного статуса атеромы. Среди доминирующих аутоантигенов называют белки теплового шока, окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП) и антигены, связанные с эндотелиальными клетками.
Антитела к белкам теплового шока. Белки теплового шока предупреждают денатурацию других белков организма и продуцируются при лихорадке, инфекционных заболеваниях, цитокиновой стимуляции, механическом повреждении тканей, окислительных процессах. Клетки стенки артерий способны продуцировать белки теплового шока при воздействии провоцирующих факторов. Однако белки теплового шока (БТШ) человека имеют последовательности аминокислот, гомологичные для различных видов прокариот, что может привести к аутоиммунным реакциям. «Антигенная мимикрия» может стать причиной иммунных перекрестных реакций между микроорганизмами и аутоантигенами и, таким образом, играть важную роль в повреждении эндотелия сосудов. Было высказано предположение, что иммунный ответ на БТШ60 и БТШ65 может быть связан с наличием микроорганизмов и увеличением кардиоваскулярного риска. В проспективном популяционном исследовании наличие антител к микобактериальному БТШ65 в сыворотке крови коррелировало с серопозитивностью по C. pneumoniae и H. pylori.
Антитела к окисленным ЛПНП. Окисление ЛПНП происходит в атеросклеротической бляшке и индуцирует появление антител. Наличие этих антител связано с риском инфаркта миокарда, особенно у пациентов с сахарным диабетом.
Клеточные молекулы адгезии. Адгезия и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов играют важную роль в патогенезе атеросклероза. Эти процессы определяются главным образом клеточными молекулами адгезии (МА). Гистологическое исследование атеросклеротических бляшек показывает наличие многих молекул адгезии. Экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия человека индуцирует С-реактивный белок. В группе пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q были зафиксированы повышенные уровни растворимых ICAM-1, VCAM-1, эндотелиального селектина и тромбоцитарного селектина по сравнению со здоровыми лицами, причем эти высокие показатели сохранялись в течение 6 месяцев. Имеют ли молекулы адгезии клиническое значение в предопределении кардиального риска, в настоящее время не выяснено. В одном из исследований было показано, что растворимые ICAM-1 в качестве предиктора коронарной болезни сердца уступают другим более устоявшимся факторам риска по информативной ценности.
=================
Вы читаете тему: Роль инфекционных агентов и иммунных факторов в атерогенезе
- Бактериальные и вирусные инфекции и атеросклероз.
- Маркеры и медиаторы воспаления, иммунный ответ и атеросклероз.
- Антиинфекционные и противовоспалительные препараты в лечении и профилактике атеросклероза.
Иванова М. А. БГМУ.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2005.
Столкнувшись с «плохим холестерином», иммунные клетки макрофаги запускают воспалительную реакцию, после чего начинают накапливать избыток холестерина в самих себе.
Липопротеины низкой плотности становятся причиной атеросклеротических бляшек на сосудистых стенках, которые сужают просвет сосудов и нарушают кровоснабжение тканей. (Иллюстрация: Manu5 / Wikipedia)
‹
›
Атеросклеротические бляшки, возникающие на стенках сосудов, состоят не только из холестерина и других жиров – в них содержится довольно много иммунных клеток, нейтрофилов и макрофагов.
Как известно, одна из главных задач макрофагов – поглощение разнообразного клеточного мусора: мертвых клеток, обломков мембран, белковых агрегатов, избыток липидов. Однако, когда макрофаги пытаются избавить сосуды от избытка липидов, могут возникнуть проблемы.
У нас в крови плавает много липопротеинов, то есть комплексов липидов с белками-переносчиками; из этих липопротеинов всем хорошо знакомы ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и ЛПНП (липопротеины низкой плотности). ЛПНП иногда называют «плохим» холестерином, так как чем их больше, тем выше риск атеросклероза. В норме ЛПНП просто перевозят липиды, которые нужны для разных текущих клеточных процессов. Угроза атеросклероза возникает, когда липопротеины низкой плотности получают некоторые химические модификации.
Макрофаги в стенках сосудов поглощают избыток липопротеинов, однако из-за модификаций они не могут их переварить. Из-за избытка липидов иммунные клетки становятся менее подвижными (в таком виде их называют пенистыми клетками), начинают выделять воспалительные сигналы и в итоге гибнут. В результате в атеросклеротическую бляшку, которая состоит из холестерина, соединительнотканных белков, кальция и пр., добавляются еще и больные переродившиеся макрофаги, не справляющиеся со своей работой, провоцирующие воспаление и накопление соединительной ткани.
О том, что воспалительная реакция и атеросклероз тесно связаны между собой, говорят уже сравнительно давно (о чем мы неоднократно упоминали), однако кое-что в их взаимосвязи остается неясным. В частности, до сих пор было непонятно, как именно всё-таки из макрофагов получаются пенистые клетки. Отчасти ответ на этот вопрос дают исследования сотрудников НИИ общей патологии и патофизиологии, НИИ физико-химической медицины Росздрава, компании «Биософт» и их коллег из других научных центров России, США, Германии и Японии.
Очевидно, что у пенистых клеток некоторые гены должны работать иначе, чем у макрофагов. В экспериментах иммунным клеткам скармливали модифицированные липопротеины, из-за которых в макрофагах накапливается холестерин. В ответ на такие атерогенные липопротеины в клетках менялась активность десяти генов – однако ни один из них не участвовал в метаболизме холестерина.
С другой стороны, семь из десяти генов имели прямое отношение к воспалению. Иными словами, «плохие» липопротеины сначала включают в иммунных клетках воспаление, а потом уже иммунные клетки начинают накапливать в себе липиды, и далее уже разворачиваются прочие атеросклеротические процессы. Подробно результаты исследований опубликованы в журналах Atherosclerosis и Current Pharmaceutical Design.
Полученные результаты лишний раз говорят о том, насколько важны воспалительные процессы в развитии атеросклероза – а это значит, что если мы хотим с ним эффективно бороться, мы должны думать не только о холестерине, не только об обмене веществ, но и об иммунитете.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ).
По материалам пресс-службы РНФ.
Углевод трегалоза помогает иммунным макрофагам уничтожать избытки липидов из атеросклеротических бляшек в кровеносных сосудах.
Все мы слышали про антиопухолевую иммунотерапию, когда иммунитет стараются натравить на раковые клетки. Собственно, иммунная система сама по себе должна их истреблять, но бывает, что она их не замечает, и вот тогда-то приходят на помощь разные средства, созданные в научно-исследовательских лабораториях и призванные активировать противораковые свойства иммунитета.
Но с помощью иммунной системы можно лечить не только злокачественные опухоли. В статье в Nature Communications исследователи из Вашингтонского университета пишут, что иммунные клетки макрофаги можно заставить бороться с атеросклеротическими бляшками.
Как известно, одна из главных задач макрофагов вообще – поглощение разнообразного клеточного мусора: мертвых клеток, обломков мембран, белковых агрегатов, избыток липидов. Атеросклеротические бляшки как раз и состоят во многом из такого мусора: сначала на стенках кровеносных сосудов формируются жировые отложения, которые разрастаются в крупные наросты, состоящие из холестерина, соединительнотканных белков, кальция, иммунных клеток и т. д. Собственно, макрофаги и сами по себе пытаются разобрать эти завалы, однако тут возникает проблема: не справляясь с избытком липидов, они начинают выделять воспалительные сигналы. Из-за воспаления окружающие клетки гибнут, добавляя строительного материала атеросклеротическому наросту.
Если бы удалось усилить способность макрофагов перерабатывать поглощенные липиды, это предотвратило бы воспаление и уменьшило бы сами бляшки. Бабак Разани (Babak Razani) и его коллеги обнаружили, что улучшить «пищеварение» иммунным клеткам можно с помощью сахара трегалозы. Она состоит из двух остатков глюкозы, а встретить ее можно в растениях и насекомых. Про трегалозу известно, что она стимулирует аутофагию, или клеточное самопоедание. Суть аутофагии в том, что клетка переваривает внутри себя разные ненужные вещи: вышедшие из строя органеллы, испорченные белки и т. д. Переваривание происходит в особых мембранных пузырьках – лизосомах, наполненных пищеварительными ферментами. В лизосомную топку отправляются также и то, что клетка проглотила снаружи. (Напомним, что Нобелевскую премию по физиологии и медицине в прошлом году дали как раз за описание молекулярного механизма аутофагии.)
У макрофагов в ходе аутофагии перерабатываются, среди прочего, и поглощенные липиды. Трегалоза же, попав в клетку, связывается с белком, от которого зависит работа генов, управляющих аутофагией, так что в результате в макрофагах появляется больше лизосом и они начинают активнее сжигать мусор. Если трегалозу вводили мышам с атеросклерозом, то средняя площадь бляшек в аорте уменьшалась примерно на 30%. При этом сахар нужно было вводить прямо в кровь; если мыши просто ели трегалозу, никакого эффекта от нее не было – очевидно, из-за того, что ее расщепляли пищеварительные ферменты.
Напомним, что в прошлом году мы писали о похожей работе исследователей из Боннского университета, которые выяснили, что углеводы циклодекстрины тормозят развитие новых атеросклерозных бляшек в сосудах и помогают рассасываться старым. Тогда речь шла тоже о макрофагах: циклодекстрины помогали им справиться с избытком холестерина и подавляли воспаление. Возможно, в перспективе удастся создать какой-нибудь комплексный иммуномодулятор из нескольких углеводов, который станет достаточно эффективным средством против атеросклероза.
