Бронхиальная астма и кальций
В настоящее время нарушения кальциевого гомеостаза при бронхиальной астме (БА) вызывают все больший интерес клиницистов и экспериментаторов. Это объясняется прежде всего тем, что дисбалансу внутриклеточного обмена Са2+ отводят одно из важных мест (в ряде случаев и основное) в становлении и реализации патогенетических механизмов, при этом заболевании.
Высвобождение медиаторов аллергических реакций из тучных клеток, гиперсекреция слизи бронхиальными железами и, наконец, само сокращение гладкомышечных клеток бронхов осуществляется при непосредственном участии ионов Са2+.
Кальций
Роль кальция в функционировании биологических систем достаточно хорошо изучена и в самом общем виде представляет собой повышение концентрации свободного внутриклеточного (цитоплазматического) Са2+ в ответ на различные стимулы, достигающие клеточной мембраны, индуцирующее такие стереотипные реакции, как спазм, секреция, транспорт, проведение нервного импульса и т. д.
Клеточная мембрана является своеобразным фосфолипидным барьером, относительно непроходимым для катионов в том числе и для Са2+, чем поддерживается постоянство трансмембранного градиента этого электролита: внутри клетки концентрация Са2+ составляет 10-7 М, а во внеклеточном пространстве — 10-3 М, т.е. в 10000 раз больше. Относительно низкое содержание Са2+ внутри покоящейся клетки обеспечивается его постоянной «перекачкой» с помощью Са-АТФ-«удаляющего» насоса, Nа+-Са2+-ионобменного механизма, а также путем связывания Са2+ с субклеточными органеллами.
В случае стимуляции клетки происходит мобилизация внутриклеточных запасов Са2+ из саркоплазматического ретикулума, митохондрий, а также активация трансмембранного транспорта ионов внутрь клетки через так называемые кальциевые каналы. Последние подразделяются на два типа: потенциалзависимые (вольтажзависимые) и рецепторуправляемые (рецептороператорные).
Потенциалзависимые кальциевые каналы открываются для внутриклеточного тока Са2+ в процессе электрической деполяризации клеточной мембраны; в свою очередь рецепторуправляемые кальциевые каналы активируются при воздействии различных факторов нейрогуморальной передачи (ацетилхолин, гистамин, лейкотриены), вызывая усиление направленного транспорта Са2+ внутрь клетки при минимальных изменениях мембранной деполяризации.
Повышенный интерес вызывают данные об участии Са2+ в процессе сокращения гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева, тем более что бронхоспазму принадлежит основное место в генезе синдрома бронхиальной обструкции при БА. Сокращение бронхов является результатом, непосредственного повышения концентрации внутриклеточного свободного Са2+ в миоцитах, его последующего связывания со специфическим белком кальмодулином, а образующийся комплекс активирует процессы фосфорилирования миозина, что и приводит к мышечному сокращению.
Иными словами, тонус гладкомышечных клеток бронхов определяется в конечном счете концентрацией цитоплазматического Са2+, трансмембранный транспорт которого индуцируется электрической деполяризацией клеточной мембраны или гуморальными воздействиями и осуществляется по вольтажзависимым и рецепторуправляемым кальциевым каналам.
Гипотезы
Полученные в ходе многочисленных исследований данные позволили сформулировать оригинальную кальциевую гипотезу БА, согласно которой нарушения гомеостаза Са2+, характеризующиеся увеличением потока этого иона через плазматическую мембрану, являются своеобразным патофизиологическим фундаментом для ряда форм этого заболевания, что обусловлено формированием гиперреактивности бронхиального дерева. Это весьма напоминает ситуацию при эссенциальной артериальной гипертензии, когда нарушенная реакция сосудистой стенки трактуется как следствие нарушений клеточного метаболизма Са2+.
Однако следует иметь в виду, что коль скоро рецепторуправляемые кальциевые каналы открываются под влиянием целого ряда факторов, многие из которых (гистамин, ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и др.) являются биологически активными веществами, высвобождающимися в период развития аллергической реакции I типа, то нельзя не принимать во внимание и вторичный характер нарушений обмена Са2+ у больных БА в ответ на сенсибилизацию организма.
Учитывая, что основные патологические феномены при бронхиальной астме (гиперреактивность бронхов, высвобождение биологически активных веществ из тучных клеток, гиперсекреция слизи бронхиальными железами, вагусные влияния) являются кальцийзависимыми процессами, естественно предположить, что лекарственные препараты, способные понижать уровень цитоплазматического Са2+, будут обладать определенным терапевтическим потенциалом при этом заболевании.
В данном контексте особое внимание привлекают так называемые антагонисты кальция (АК) или, что более правильно, блокаторы внутриклеточного входа Са2+. АК имеют вполне определенное сродство к вольтаж-зависимым кальциевым каналам, именно их селективная блокада обеспечивает конечный фармакологический эффект препаратов данного класса.
АК, и прежде всего нифедипин (коринфар, адалат), верапамил (изоптин, феноптин), не только хорошо зарекомендовали себя в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, обструктивная кардиомиопатия, суправентрикулярная эктопическая аритмия, застойная сердечная недостаточность), но и оказались полезными в установлении роли кальциевого дисбаланса в патогенезе БА и в лечении самой БА.
В частности, было показано, что АК in vitro ингибируют высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, блокируют выход лейкотриена D (медленно реагирующая субстанция анафилаксии) из пассивно сенсибилизированных фрагментов легкого человека в ходе lgE-опосредованных реакций.
В экспериментальных условиях in vivo удалось продемонстрировать купирующий (обрывающий) или ослабляющий эффект антагонистов кальция при моделировании бронхоспазма у морских свинок и собак, вызываемого гистамином, простагландином F2a, антигеном Ascaris suum. Однако у людей подобное влияние АК выражено в значительно меньшей степени и, по-видимому, лишено самостоятельного значения.
Последнее не является неожиданностью и может быть объяснено тем, что в момент развития бронхоспазма внутри клетки уже создана действенная концентрация свободного Са2+, и применение в подобной ситуации АК не способно в значительной степени сказаться на состоянии бронхиальной проходимости, тем более что в процессе гладкомышечного сокращения «заинтересован» и депонированный внутри клетки пул Са2+, метаболизм которого находится вне поля действия препаратов.
В этой связи особые надежды связываются с возможным бронхопротективным (профилактическим) действием АК, назначаемых перед проведением нагрузочного теста, ингаляционных проб с ацетилхолином, гистамином, препаратами аллергенов у больных БА. Эти надежды в известной степени оправдались.
Интересные данные получены при использовании антагонистов кальция в ходе ингаляционных провокационных проб с рядом биологически активных веществ у больных бронхиальной астмой. Отмечено, что предварительное назначение нифедипина или верапамила, не влияя существенным образом на базальный тонус бронхов, сопровождается отчетливым снижением чувствительности трахеобронхиального дерева к ингаляции гистамина. Вместе с тем даже при подобной премедикации АК у больных БА сохраняется гиперреактивность бронхов к ингалируемому гистамину (в отличие от здоровых).
Бронхопротективное действие
Бронхопротективное действие АК обнаруживается и при провокационном ингаляционном тесте с ацетилхолином. Существенно отметить, что достоверное снижение чувствительности бронхов на фоне приема АК наблюдается лишь при использовании относительно небольших концентраций ацетилхолина (10-7 М), тогда как применение нифедипина или верапамила при увеличении концентрации бронхоконстриктора (10-4 М) не влияет на степень выраженности ответной бронхообструктивной реакции.
Среди объяснений подобного феномена наибольшее внимание привлекает следующее: используемый в относительно небольших концентрациях ацетилхолин активирует трансмембранный ток Са2+ внутрь клетки преимущественно через вольтажзависимые кальциевые каналы, и в этой ситуации естественно ожидать определенный бронхопротективный эффект антагонистов кальция.
С другой стороны, при применении больших доз ацетилхолина точкой приложения его действия становятся рецепторуправляемые кальциевые каналы, по которым и осуществляется в основном поступление Са2+ внутрь гладкомышечной клетки. Учитывая, что рецепторуправляемые каналы находятся вне поля действия АК, становится понятным отсутствие сколь нибудь выраженного профилактического действия препаратов при проведении ингаляционных проб с большими концентрациями ацетилхолина.
Прием нифедипина существенным образом уменьшает степень выраженности ответной бронхообструктивной реакции при проведении ингаляционных проб с пыльцой растений, домашней пылью. В частности, при приеме плацебо последующая ингаляция антигена пыльцы растений сопровождается снижением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем в среднем на 42,8%, тогда как после предварительного приема нифедипина степень выраженности нарушений бронхиальной проходимости становится заметно меньше — OФB1 понижается в среднем на 26,5%.
Если суммировать имеющиеся литературные данные о влиянии АК на состояние бронхиальной проходимости при проведении разного рода функциональных проб, то окажется, что лишь при бронхоспазме физических усилий наблюдается постоянное бронхопротективное действие препаратов, в то время как при ингаляционных тестах с гистамином, ацетилхолином, препаратами аллергенов подобный эффект носит лишь частичный характер (табл. 14).
Таблица 14. Бронхомоторные эффекты АК при БА
Учитывая, что действие широко распространенных противоастматических препаратов — симпатомиметиков и метилксантинов — опосредуется через изменения внутриклеточной концентрации Са2+, можно предположить наличие определенного синергизма во влиянии на бронхиальную проходимость указанных лекарственных средств и антагонистов кальция.
Действительно, симпатомиметики и метилксантины вызывают релаксацию гладкой мускулатуры бронхов, обусловленную повышением внутриклеточной концентрации цАМФ, что ведет к снижению содержания в цитоплазме гладкомышечных клеток бронхов Са2+, связывая его с клеточной мембраной, цитоплазматическим ретикулумом. Исходя из этого, следует предположить, что сочетанное применение АК и симпатомиметиков, метилксантинов способно усилить бронходилатирующий эффект последних. Подобное предположение получило подтверждение в ряде исследований.
Таким образом, синергизм в действии АК и ряда бронхолитиков заключается скорее в большей продолжительности бронходилатирующего эффекта симпатомиметиков, метилксантинов, а не в степени его выраженности. Вероятно величина потенцирующего действия АК в отношении бронходилататоров у каждого конкретного больного будет различной; однако вряд ли сейчас существуют критерии, которые помогли бы из многочисленной группы больных БА выделить тех, у кого подобное сочетание окажется наиболее удачным.
Несмотря на очевидные экспериментальные предпосылки до настоящего времени роль и место антагонистов кальция в терапии бронхиальной астмы еще окончательно не определены.
Экспериментальные и клинические данные наглядно свидетельствуют, что АК уменьшают степень выраженности гипоксемической вазоконстрикции артериолярного русла малого круга кровообращения, являющейся кальцийзависимым процессом, и тем самым приводят к уменьшению легочного сосудистого сопротивления и снижению давления в системе легочной артерии. АК оказывают сбалансированное релаксирующее влияние на сосуды малого круга и бронхиальный тонус, что приводит к уменьшению гемодинамических и вентиляционных расстройств, и тем самым к нормализации вентиляционно-перфузионных отношений у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, в том числе и БА.
Ввиду высокой антиангинальной активности АК и их самостоятельного антигипертензивного действия, перспективным представляется еще одно направление в использовании данных препаратов — речь идет о достаточно многочисленной группе больных БА с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), у которых антагонисты кальция можно справедливо рассматривать как удачную альтернативу «кардиоселективным» В1-адреноблокаторам.
Патогенез
Интерес к АК при БА не ослабевает; однако этот интерес пока в большей мере продиктован желанием углубить наши знания в области патогенеза этого заболевания, чем ориентирован на конкретные лечебные эффекты, в отношении которых большинство клиницистов проявляет сдержанный оптимизм. Вместе с тем уже сейчас не вызывает сомнения ошибочность мнения о необходимости применения в период обострения бронхиальной астмы в качестве «десенсибилизирующего средства», влияющего на течение аллергической реакции, глюконата кальция или хлористого кальция.
Здесь прежде всего следует учитывать, что чувствительность гладкомышечных клеток бронхов, тучных, клеток к ныне существующим АК значительно ниже, чем гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Возможно, что в дальнейшем появление новых представителей класса АК, воздействующих на рецептоуправляемые кальциевые каналы и (или) на процессы мобилизации внутриклеточного Са2+ из субклеточных органелл, окажется более полезным в терапевтическом плане.
Именно с созданием такого рода лекарственных средств, характеризующихся большой тропностью к гладкой мускулатуре трахеобронхиального дерева, тучным клеткам, связывают свои надежды те клиницисты, которые стремятся увидеть в антагонистах кальция завтрашнего дня препараты первой очереди в лечении заболеваний органов дыхания, характеризующихся гиперреактивностью бронхов, и прежде всего БА.
В.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев
Опубликовал Константин Моканов
Концентрация кальция и магния при бронхиальной астме.В клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова проводилось комплексное исследование метаболизма магния и его антагониста кальция у 133 больных БА. У обследованных пациентов было обнаружено достоверное снижение внутриклеточной концентрации Mg и увеличение Са наряду с уменьшением суточной экскреции магния с мочой. По данным нагрузочных тестов с сульфатом магния у больных отмечалась высокая задержка этого катиона (в среднем 54% от вводимой дозы). Полученные результаты свидетельствуют о том, что дефицит магния у пациентов с бронхиальной астмой имеет место не только в форменных элементах крови, но и в клетках, принимающих участие в развитии воспаления. Соотношение внутриклеточных концентраций кальция и магния достоверно (р Патофизиологическое значение обнаруженных нарушений клеточного гомеостаза кальция и магния, по-видимому, состоит в том, что они, создавая условия для избыточной активации свободно-радикального окисления липидов и нарушая метаболизм цАМФ, участвуют в формировании синдрома гиперреактивности бронхов. Если наряду с форменными элементами крови изменения электролитного состава имеют место и в гладких мышцах бронхов, то они сами по себе могут активировать их сокращение. Это допущение согласуется с кальциевой гипотезой астмы. При обследовании практически здоровых кровных родственников больных АБА I степени родства (родителей и детей) были обнаружены те же изменения концентрация магния и кальция в клетках крови, что и у пациентов с клинически выраженным заболеванием. По-видимому, нарушения обмена двухвалентных катионов являются генетически детерминированными и могут относиться к числу биологических дефектов практически здоровых людей, повышающих риск развития БА.
Выполненные исследования послужили основанием для назначения больным бронхиальной астмой ингаляций аэрозоля сульфата магния. Было установлено, что препарат достоверно по сравнению с плацебо снижает неспецифическую гиперреактивность бронхов и секреторную активность тучных клеток, улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения больных бронхиальной астмой атопического генеза и физического усилия. Таким образом, нарушения минерального обмена, по-видимому, являются одним из механизмов формирования синдрома гиперреактивности бронхов и бронхообструктивного синдрома у пациентов с бронхиальной астмой. Помимо ионов калия, натрия, кальция и магния, в регуляции бронхиальной проходимости и различных фаз реакций гиперчувствительности принимают, вероятно, микроэлементы (МЭ). В исследованиях, выполненых in vitro и in vivo, установлено, что наиболее чувствительны к дефициту меди и цинка Т-киллеры и Т-хелперы, макрофаги и нейтрофилы, в меньшей степени — В-лимфоциты. У экспериментальных животных, получавших диету с низким содержанием данных МЭ, и у больных с генетически детерминированными нарушениями обмена меди и цинка наблюдалось развитие Т- и В-иммунодефицитов, проявляющихся инфекционными поражениями внутренних органов, в том числе и легких. Селективный дефицит цинка приводил к гипоплазии тимуса, снижению активности тимолина и развитию Т-клеточного иммунодефицита. Полученные данные, вероятно, можно объяснить тем, что цинк регулирует синтез нуклеиновых кислот, активной формы тимолина и стимулирует Т-лимфоциты. При изучении показателей обмена микроэлементов у больных затяжной пневмонией найдено снижение концентрации важнейших биоэлементов, в том числе меди и цинка, в сыворотке крови, сочетающееся с Т-и В-клеточным дисбалансом и депрессией ферментов метаболизма ксенобиотиков. Коррекция содержания МЭ с помощью препаратов растительного происхождения увеличивала эффективность действия иммуномодуляторов и способствовала более быстрому восстановлению иммуноэнзиматического статуса. На основании полученных результатов сделан вывод о том, что изменение микроэлементного состава крови является одной из причин формирования вторичных иммунодефицитных состояний при заболеваниях органов дыхания. В серии исследований продемонстрировано дозозависимое торможение физиологическими концентрациями цинка Ig Е-опосредованного освобождения гистамина и лейкотриена С4 из тучных клеток и базофилов. По мнению авторов, ионы Zn, депонированные в гранулах мастоцитов, выделяются в процессе секреции медиаторов, выполняя роль регулятора по принципу отрицательной обратной связи. Полученные результаты обусловлены мембраностабилизирующим эффектом цинка, способностью этого катиона «маскировать» рецепторы для Ig E на поверхности тучных клеток, инактивировать фосфолипазу А2, а также его конкурентный антагонизм с кальцием. Последним объясняется устранение экспериментального аллергического бронхоспазма добавками солей Zn. Таким образом, результаты цитируемых выше исследований свидетельствуют о том, что МЭ участвуют в регуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета, процесса сенсибилизации, интенсивности патохимической и патофизиологической стадий аллергических реакций немедленного типа, которым принадлежит существенная роль в формировании воспалительных изменений бронхов и легких. Заслуживают внимания данные о способности МЭ контролировать активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты. Известно, что медь, цинк и марганец входят в состав супероксиддисмутазы, селен-глютатионпероксидазы. Эти ферменты являются компонентами внутриклеточной антирадикальной системы. Церулоплазмин, один из основных внеклеточных антиоксидантов, относится к классу медьсодержащих протеинов. Цинк, образующий химические связи с сульфгидрильными группировками белков, фосфатными остатками фосфолипидов и карбоксильными группами сиаловых кислот, обладает мембраностабилизирующим действием. Избыток ионизированного железа оказывает прооксидантное действие. Дефицит меди и цинка приводит к накоплению свободных радикалов в тканях. Таким образом, нарушение обмена МЭ является одним из факторов, способствующих избыточной активации ПОЛ, участвующей в формировании воспаления бронхов и бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. — Также рекомендуем «Роль меди в развитии эмфиземы легких и бронхиальной астмы.» Оглавление темы «Болезни легких при нарушениях обмена.»: |
