Врожденные гемолитические анемии патофизиология

Патологическая
физиология [Учебник для студентов мед.
вузов]Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць,
А. В. Атаман и др. К.: «Логос»,
1996

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия
— анемия, возникающая в результате
повышенного эритродиереза, когда
разрушение эритроцитов преобладает
над их образованием.

Классификация.
По этиологии гемолитические анемии
подразделяются на приобретенные
и наследственные.
В свою очередь в зависимости от
этиологических факторов, вызвавших
гемолиз эритроцитов, приобретенные
гемолитические анемии делятся на
токсические,
обусловленные действием экзогенных и
эндогенных гемолитических ядов; иммунные
(гетеро-, изо-, аутоиммунные), когда
гемолиз происходит под влиянием комплекса
антиген — антиэритроцитарное антитело;
механические
— при механическом повреждении
эритроцитов; мембранопатии,
связанные с соматической мутацией
пролиферирующих клеток эритроцитарного
ряда и образованием популяции эритроцитов
с дефектом структуры мембраны.

На основании
того, какие генетические нарушения
привели к усилению гемолиза эритроцитов,
наследственные гемолитические анемии
подразделяют на наследственные
мембранопатии,
ферментопатии
и гемоглобинопатии,
вызванные генетическими дефектами
структуры мембраны, активности ферментов
эритроцитов и синтеза гемоглобина.
Имеется две разновидности наследственных
гемоглобинопатии: анемии, связанные с
нарушением синтеза цепей глобина, и
анемии, обусловленные наследственным
дефектом первичной структуры цепей
глобина.

Этиология
приобретенных гемолитических анемий.
Токсическая гемолитическая
анемия может развиться
под влиянием гемолитических ядов
(соединения мышьяка, свинца, нитробензол,
фенилгидразин; алкоголь, желчные кислоты,
токсические продукты азотистого обмена;
змеиный, грибной, пчелиный яды и др.), а
также при действии возбудителей
инфекционных и паразитарных заболеваний
(гемолитический стрептококк, анаэробная
инфекция, малярийный плазмодий,
лейшмания).

Иммунная (гетеро-, изо-, аутоиммунная)
гемолитическая анемия развивается
при переливании видо-, группо- и
резус-несовместимой крови;
резус-несовместимости матери и плода;
образовании аутоантител против
собственных эритроцитов при изменении
их антигенных свойств под влиянием
лекарственных препаратов, вирусов,
микроорганизмов или в результате
соматической мутации иммуноцитов, когда
возникает «запретный» клон
лимфоцитов, продуцирующих антитела к
нормальным антигенам эритроцитов (при
лейкозе, системной красной волчанке и
др.).

Механическое
повреждение эритроцитов может
возникнуть при протезировании кровеносных
сосудов и клапанов сердца, длительном
марше или беге по твердому грунту
(маршевая гемоглобинурия), спленомегалии.

Причиной
приобретенной мембранопатии
может стать соматическая
мутация эритробластов под действием
вирусов, микроорганизмов, лекарственных
препаратов с образованием патологической
популяции эритроцитов, у которых
нарушается структура мембраны и
повышается чувствительность к комплементу
(пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Патогенез.
Механизм гемолиза
при приобретенной гемолитической
анемии заключается в
повреждении структуры мембран эритроцитов.
Одни гемолитические факторы (например,
механические) оказывают прямое
повреждающее действие, другие
(мышьяковистый водород, нитриты), являясь
сильными окислителями, вызывают сначала
метаболические, а затем функциональные
и структурные изменения в мембране и
строме эритроцитов, приводящие к их
гемолизу. Многие гемолитические яды
биологического происхождения обладают
ферментной активностью (лецитиназная
активность стрепто-, стафилолизинов,
яда насекомых и змей), разрушая лецитин
мембран. При иммунных гемолитических
анемиях IgG и IgM присоединяют к эритроцитарной
мембране комплемент, который при этом
активируется и вызывает ее ферментативный
лизис.

Под влиянием
гемолитических агентов в мембранах
эритроцитов образуются поры, через
которые из клетки выходят ионы калия,
фосфаты, а ионы натрия поступают в
клетку. Вследствие сдвигов ионного
баланса вода проникает в эритроцит,
который при этом набухает, приобретает
сферическую форму, его клеточная
поверхность уменьшается, снижается
способность к деформации. Такие сфероциты
не могут пройти через межэндотелиальные
поры синусов селезенки и фагоцитируются
селезеночными макрофагоцитами. Когда
объем эритроцита достигает критического
(146 % первоначального), а размер пор
мембраны превышает 6 нм, наступает
гемолиз с выходом гемоглобина в плазму.

Гемолиз эритроцитов
при приобретенных гемолитических
анемиях происходит преимущественно в
кровеносном русле. Однако при
резус-конфликте (гемолитическая болезнь
новорожденных) антирезусные агглютинины,
образовавшиеся в организме
резус-отрицательной матери, вызывают
гемолиз резус-положительных эритроцитов
плода или новорожденного не только
внутри сосудов, но и в печени и селезенке
(внутриклеточный гемолиз).

При
наследственной гемолитической
анемии гемолиз обусловлен
снижением осмотической и механической
резистентности эритроцитов с генетически
детерминированными нарушениями структуры
мембраны, метаболизма, синтеза гемоглобина.

Так, при
наследственной мембранопатии
(микросфероцитарная
гемолитическая анемия или болезнь
Минковского—Шоффара с аутосомно-доминантным
наследованием) генетический дефицит в
мембране — эритроцитов Са2+-зависимой
АТФазы и фосфолипидов приводит к
повышению проницаемости мембраны. В
клетки поступают ионы натрия и вода,
эритроциты превращаются в сфероциты
с резко пониженной способностью
деформироваться при прохождении через
синусы селезенки. Отрыв части оболочки
у таких эритроцитов ведет к образованию
микросфероцитов с укороченной
продолжительностью жизни (8—14 дней
вместо 120 дней в норме) в связи с захватом
их макрофагоцитами селезенки и печени
(внутриклеточный гемолиз).

При
наследственной ферментопатии,
например глюкозо-6-фосфатдегидрогеназодефицитной
анемии (доминантное, сцепленное с
X-хромосомой наследование), острый
внутрисосудистый гемолиз эритроцитов,
возникающий при приеме лекарств с
высокой окислительной способностью
(противомалярийные препараты, фтивазиди
др.), обусловлен повреждением клеточных
мембран перекисями, так как в эритроцитах
с дефицитом Г-6-ФДГ понижено содержание
восстановленного глутатиона
(антиоксиданта).

Внутриклеточный
гемолиз эритроцитов при наследственной
гемоглобинопатии
связан с синтезом аномального или не
свойственного данному возрасту
гемоглобина1.
Так, при серповидноклеточной анемии2
образуется HbS (в β-цепи глобина глутаминовая
кислота заменена валином), который в
восстановленном состоянии выпадает в
кристаллы и вызывает деформацию
эритроцитов (серповидная форма); гипоксия
способствует усилению гемолиза таких
эритроцитов. При α-талассемии (генетический
дефект синтеза α-цепей) происходит
гемолиз эритроцитов с аномальным
гемоглобином — Bart—НЬ(γ4)
у новорожденных и НЬН(β4)
у взрослых людей; при β-талассемии, когда
нарушен синтез β-цепей и не образуется
НЬА,(α2β2),
гемолизируются эритроциты, содержащие
фетальный гемоглобин (α2γ2)
или же НbА2(α2δ2).

Следствием
массивного гемолиза эритроцитов является
анемия с нарушением дыхательной функции
крови и развитием гипоксии.
Образовавшийся при распаде эритроцитов
гемоглобин циркулирует в крови
(гемоглобинемия) и соединяется с
гаптоглобином в крупномолекулярный
комплекс, не проходящий через почечный
фильтр. Если же содержание свободного
гемоглобина в плазме превышает
20,9 ммоль/л (337 г/л) или исходный
уровень гаптоглобина низкий, тогда не
связанный с последним гемоглобин
начинает выделяться с мочой (гемоглобинурия).
Частично гемоглобин поглощается клетками
макрофагоцитарной системы и расщепляется
в них до гемосидерина. Гемосидероз
селезенки, почек, печени, костного мозга
сопровождается реактивным разрастанием
соединительной ткани и нарушением
функций этих органов. Повышенное
образование из гемоглобина желчных
пигментов обусловливает развитие
гемолитической желтухи
(см. раздел XXII — «Патологическая
физиология печени»). Кроме того,
внутрисосудистый распад эритроцитов
может привести к появлению тромбов и
нарушению кровоснабжения тканей, отсюда
— трофические язвы конечностей,
дистрофические изменения в селезенке,
печени, почках. В результате поступления
в сосудистое русло большого количества
эритроцитарного тромбопластина возможно
развитие ДВС-синдрома.

Картина крови.Приобретенная гемолитическая анемия
по типу кроветворения является
эритробластической, по степени регенерации
костного мозга — регенераторной, по
цветовому показателю — нормо-или
гипохромной, реже — ложногиперхромной
(вследствие абсорбции гемоглобина на
эритроцитах). Степень уменьшения
количества эритроцитов и гемоглобина
зависит от интенсивности гемолиза. В
мазке крови обнаруживаются клетки
физиологической регенерации и
дегенеративно измененные эритроциты
(пойкилоцитоз; разорванные, фрагментированные
эритроциты, анизоцитоз). Появление
большого количества эритробластов и
нормобластов характерно для гемолитической
болезни новорожденных.

При
наследственной гемолитической анемии
отмечается усиленная регенерация
эритроцитарного ростка часто с
неэффективным эритропоэзом,
когда в костном мозге разрушаются
ядерные формы эритроцитов. В мазке крови
наряду с регенеративными формами
(высокий ретикулоцитоз, полихроматофилия,
единичные ядерные формы эритроцитов)
находятся дегенеративно измененные
клетки (микросфероциты при болезни
Минковского — Шоффара, серповидные при
S-гемоглобинопатии, мишеневидные,
базофильно пунктированные — при
талассемии). При частых гемолитических
кризах может возникнуть гипорегенераторная
анемия.