Врожденные анемии мембранопатии энзимопатии
Наследственные гемолитические анемии относятся к эндоэритроцитарным ГА возникают в результате наследования:
1) дефектов структуры мембран эритроцитов (мембранопатии, или эритроцитопатии);
2) патологических типов гемоглобинов (гемоглобинопатии);
3) дефицита ферментов (ферментопатии, или энзимопатии).
К мембранопатиямотносятся гемолитические анемии, обусловленные генетическим дефектом белковой или липидной структуры мембраны, цитоскелета эритроцитов.
Клеточная мембрана эритроцита состоит из двойного липидного слоя, на ее поверхности эксперессированы антигены. Цитоскелет эритроцитов состоит из спектрина, актина, белка полос 4.1, 4.2 и анкирина. Цитоскелет обеспечивает эритроциту двояковогнутую форму и необходимую деформируемость, что позволяет ему проходить через отверстия диаметром 2,5-3 мкм.
Наследственные дефекты спектрина и ассоциированных с ним белков (например, анкирина) сопровождаются увеличением риска нарушения целостности мембраны в условиях выраженной гипоксии, сопряженной с дефицитом АТФ и увеличением содержания катионов кальция в клетках.
К белковозависимым мембранопатиям относятнаследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), эллиптоцитоз (овалоцитоз), стоматоцитоз.
К липидозависимым мембранопатиям – наследственный акантоцитоз.
Болезнь Минковского-Шоффара(микросфероцитоз) –наследуется аутосомно-доминантно и встречается только среди представителей белой расы. Мембранопатия обусловлена снижением содержания и изменением структуры примембранных белков эритроцитов (спектрина и анкирина), нарушением взаимодействия их с другими белками мембраны эритроцита, что приводит к повышению ее проницаемости, гипергидратации клеток. Реже болезнь вызвана дефектами других подмембранных белков цитоскелета – протеина 4.2 и белка третьей полосы. Эритроциты приобретают сферическую форму, при этом уменьшается их диаметр (до 5,4 мкм) – развивается микросфероцитоз.
Снижение деформируемости микросфероцитов приводит к их внутриклеточному гемолизу (в синусоидах селезенки) развивается спленомегалия. Продолжительность жизни микросфероцитов составляет 8-15 суток. Это заболевание является одной из важнейших причин врожденной гемолитической желтухи.
Эллиптоцитоз (овалоцитоз) также наследуется аутосомно-доминантно. Мембранопатия обусловлена дефектом мембранного белка 4.1. Образуются эритроциты овальной или элиптической формы (до 25-75 % от общего количества эритроцитов).
Стоматоцитоз наследуется аутосомно-доминантно. В основе заболевания лежит нарушение структуры мембраны. Эритроцитыв центре содержат неокрашенный участок в виде светлой полосы, напоминающей рот (от греч. stoma – рот).
Акантоцитоз наследуется аутосомно-рецессивно. Заболевание связано с нарушением липидного обмена. Снижение содержания триглицеридов, фосфолипидов в крови отражается на липидном составе мембран. Нарушения в эритроцитах способствуют снижению текучести мембран и изменению их формы. Эритроциты приобретают выпячивания мембраны различного размера (шпоровидные клетки).
Этиология синдрома может быть разнообразной: от наследственной абеталипопротеинемии до приобретенных нарушений липопротеинового метаболизма – при печеночной недостаточности, стеаторее, авитаминозе E и голодании.
В группу мембранопатий должна быть переквалифицирована пароксизмальная ночная гемоглобинурия, или болезнь Маркиафава-Микели, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, вследствие чего эритроциты приобретают повышенную чувствительность к действию комплемента. Проявляется ночной гемоглобинурией. Причиной является дефицит гликанинозитолфосфатида – липополисахарида, обеспечивающего абсорбцию ингибиторов комплемента. Предполагается, что вследствие активации системы комплемента альтернативным путем под влиянием ацидоза и гиперкапнии во сне развитивается гемолиз. В патологический процесс вовлекаются гранулоциты и тромбоциты.
Мембранопатии могут иметь приобретенный характер (при авитаминозе E – липидной части).
Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)возникают либо вследствие дефицита синтеза глобина, либо его структурной аномальности.
Гемоглобин представляет собой тетрамер, состоящий из двух цепей глобина типа α и двух цепей другого типа (β, γ или δ), соединенных с четырьмя молекулами гема.
К нормальным типам гемоглобина относятся: HbA (α2β2 – основной гемоглобин взрослого, 97%), HbA2 (α2δ2 – минорный гемоглобин взрослого, 2%) и HbF (α2γ2 – фетальный гемоглобин, 1%).
Известно более 50 видов заболеваний с образованием патологических типов гемоглобинов. Выделяют две основные группы наследственных нарушений образования гемоглобина:
Ø одиночные аминокислотные замены в структуре глобина (серповидноклеточная анемия) и
Ø уменьшение выработки глобиновых цепей (талассемия или средиземноморская анемия).
Для наследственных гемоглобинопатий характерна фетализация гемоглобина.
Серповидно-клеточная анемия(СКА) – заболевание, связанное с синтезом патологического гемоглобина S.
Гемоглобин S образуется в результате точечной мутации в гене β-цепи, приводящей к замене в 6-м положении глутаминовой кислоты на валин. Наследуется заболевание по типу неполного доминирования. Данная гемоглобинопатия наиболее распространена у лиц, проживающих в «малярийном поясе» (Средиземноморье, Средняя Азия, Америка, Африка, центральная Индия.
Свойства гемоглобинов А и S различны в концентрированных растворах: дезоксигенированный гемоглобин S в 50 раз менее растворим, чем HbA. Это лежит в основе временного образования внутри эритроцитов геля и серповидного изменения формы красных клеток при гипоксии (pО2<60 мм рт.ст.), в основном в венозном русле.
Молекулы аномального гемоглобина агрегируют, превращаясь в кристаллы продолговатой формы, изменяя тем самым мембраны и форму эритроцитов (клетки похожи на серп) и приводя к гемолизу эритроцитов. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных гомозиготных по гемоглобину S составляет около 17 дней. Деформированные серповидные эритроциты, взаимодействуя с тромбоцитами, эндотелием, коагуляционными белками, вызывают нарушение микроциркуляции вплоть до обтурации сосудов.
Для тяжелой СКА кроме гематологических характерно наличие негематологических острых болевых (окклюзионных) кризов. Их патогенез связан с агрегацией эритроцитов в кровеносном русле, формированием микроэмболов, ишемией или венозной гиперемией от закупорки соответствующих сосудов и, в конечном итоге – с ишемическими либо венозными инфарктами в различных органах (селезенка, печень, мышцы, ЦНС, кости). Вазоокклюзионные (болевые) приступы могут возникать в области спины, груди, живота, длинных трубчатых костей. Тканевая гипоксия и микроинфаркты могут вызвать острую патологию любой системы организма.
Тромбоэмболы вызывают инсульты, «грудной синдром» – как следствие окклюзии различных ветвей легочной артерии, ишемию и отслойку сетчатки, описаны случаи инфарктов миокарда. Если в циркуляторные нарушения вовлекаются кости и мышцы – криз напоминает «ревматоидный», при поражении внутренних органов – «абдоминальный». Вследствие хронической гипоксии и нарушения текучести крови развивается гиперфункция миокарда и возникает сердечная недостаточность. Тромбофилический синдром является основной причиной гибели этих больных.
Подтвердить диагноз может проведение функциональной пробы с наложением венозного жгута на палец.
Талассемия – это широко распространённая наследственная анемия, для которой характерно снижение или полное отсутствие синтеза α- или β-цепей глобина (соответственно α- или βталассемия). Компенсаторно усиливается синтез той цепи глобина, генетическая информация которой не изменена. Вследствие несбалансированного накопления α- или β-цепей глобина возникают преципитаты гемоглобина и содержащие их эритроциты удаляются клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы.
Возникает гипохромная микроцитарная анемия.
Причина α-талассемии обусловлена дефектом интронов α-цепей гемоглобина. Эти цепи заменяются в пренатальный период на γ-цепи (Hb Барт). В постнатальном периоде происходит замена на β-цепи и возникает тетрамер-β: гемоглобин Н. Клиника определяется гипоксией из-за плохой диссоциации HbО2, а также укорочением срока жизни эритроцитов.
При β-талассемиях происходит нарушение синтеза β-цепей и компенсаторное усиление синтеза α-цепей.
При гемоглобинопатиях и мембранопатиях преобладает внутриклеточный гемолиз. При данных видах гемолитических анемий уменьшается деформируемость эритроцитов, т.е. они становятся ригидными, малоэластичными. Проходя с трудом по микроциркуляторному руслу, они повреждаются, захватываются макрофагами селезенки и печени и подвергаются преждевременному гемолизу.
При некоторых гемоглобинопатиях вследствие окисления глобина в составе молекул нестабильных гемглобинов образуются особые внутриэритроцитарные включения (преципитаты гемоглобина) – тельца Гейнца.
Ферментопатии (энзимопатии)обусловлены дефектом в эритроцитах ряда ферментных систем (гликолиз, пентозомонофосфатный цикл, система глутатиона). Известно более 20 ферментопатий, приводящих к преждевременному гемолизу эритроцитов.
Основным источником энергии АТФ в эритроцитах является гликолиз, обеспечивающий поддержание их формы и деформируемости. Ферментопатии, связанные с нарушением гликолиза, могут возникать при наследственном дефиците пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др. Недостаток АТФ обусловливает нарушение трансмембранных ионных градиентов, гипергидратацию, набухание и гемолиз эритроцитов.
Наиболее часто наблюдается дефицит ферментов пентозомонофосфатного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.) У больных с недостаточностью глюкозо-6фосфатдегидрогеназы из-за уменьшения антиоксидантной защиты эритроцитов прооксидантный эффект инфекционных агентов, лекарственных препаратов и токсинов приводит к преципитации гемоглобина (в эритроцитах появляются включения – тельца Гейнца) и к внутрисосудистому гемолизу. Болезнь может быть спровоцирована употреблением в пищу конских бобов: в Ираке в период цветения конских бобов заболевание встречалось так часто, что получило название «багдадской весенней лихорадки» с высокой температурой, головной болью, адинамией, признаками внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинурией, желтухой и гепатомегалией.
Наследственные гемолитические анемии — результат врожденного дефекта гемоглобина, ферментов или мембран эритроцитов. Соответственно выделяют три группы наследственных гемолитических анемий:
- Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, гемоглобинопатия HbSC).
- Ферментопатии (анемии при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы).
- Мембранопатии (наследственный микросфероцитоз, овалоцитоз и пойкилоцитоз).
Серповидноклеточная анемия
Серповидноклеточная анемия — наследственное заболевание системы крови, характеризующееся генетическим дефектом, в результате которого происходит нарушение строения белка гемоглобина (гемоглобинопатия). Образующийся при этом аномальный гемоглобин S (HbS) отличается по своим электрофизиологическим свойствам от нормального гемоглобина (HbA) здорового человека, в результате чего изменяются и сами эритроциты, приобретая характерную удлиненную форму, под микроскопом напоминающую серп (отсюда и название заболевания).
Патогенез
Серповидноклеточная анемия — заболевание, развивающееся у гомозигот по аллелю, кодирующему гемоглобин S, имеющий структурные аномалии молекулы гемоглобина и способный к полимеризации при отдаче кислорода или снижении его парциального давления. В эритроцитах образуются волокна (тактоиды), формирующие студенистую сеть, изменяющие форму эритроцитов на серповидную и повышающие их жесткость, что затрудняет прохождение эритроцитов по мелким сосудам. Как следствие возникает закупорка этих сосудов, и развиваются многочисленные инфаркты в селезенке, легких, почках и головном мозге.
Симптомы
Заболевание проявляется обычно в детском возрасте. Характерны бледность, утомляемость, задержка роста, повышенная чувствительность к инфекциям. В результате хронического гемолиза развиваются желтуха и желчнокаменная болезнь.
Характерными симптомами анемии являются трофические язвы голеней, приапизм, повторные инфаркты легких, хроническое легочное сердце, некроз почечных сосочков, обусловленные ухудшением реологических свойств крови. Возможно развитие кровоизлияний в сетчатку с последующими рубцеванием и отслойкой сетчатки.
Заболевание является хроническим. Течение заболевания нередко осложняется инфекцией, в частности сальмонеллезом, приводящим к остеомиелиту. Иногда возникает асептический некроз головки бедренной кости. Тяжелым осложнением и у детей, и у взрослых является инсульт.
Нередко развиваются угрожающие жизни больных острые кризы. Самый частый из них — болевой криз. Боль локализуется в спине, конечностях и ребрах, длится несколько дней или недель, сопровождается лихорадкой, но концентрация гемоглобина в крови нормальная. Возможно развитие острого синдрома грудной клетки, проявляющегося болью в грудной клетке, легочными инфильтратами и гипоксией.
У детей, а иногда и у взрослых, со спленомегалией развиваются секвестрационные кризы, характеризующиеся депонированием крови в селезенке и сопровождающиеся артериальной гипотонией и шоком, падением концентрации гемоглобина в крови.
Редко развиваются гемолитические кризы, характеризующиеся вторичной желтухой и снижением концентрации гемоглобина в крови.
При вирусной инфекции (обычно парвавирусе В19) развиваются апластические кризы, сопровождающиеся резким снижением гемоглобина и уменьшением количества ретикулоцитов в периферической крови.
Сходные клинические проявления имеет гемоглобинопатия HbSC. Она протекает менее тяжело, но с выраженной спленомегалией.
Диагностика
Гемоглобин S при серповидноклеточной анемии выявляют после обработки эритроцитов метабисульфатом натрия, что приводит к отдаче кислорода. С помощью электрофореза (более точный метод) можно количественно определить гемоглобин S и отличить гомозиготную от гетерозиготной анемии или от других аномалий строения гемоглобина.
Гемоглобин при серповидноклеточной анемии снижен до 50–100 г/л, при гетерозиготности по HbS его уровень нормальный. Средний эритроцитарный объем может быть увеличенным, наблюдается непрямая гипербилирубинемия и нейтрофильный лейкоцитоз, количество тромбоцитов повышено.
В мазках периферической крови выявляют серповидные эритроциты, иногда тельца Говела–Жолли и мишеневидные эритроциты.
Лечение
Специфическим методом лечения является лечение гидроксимочевиной, повышающей уровень фетального гемоглобина и снижающей уровень гемолиза. Эффективность препарата усиливается назначением эритропоэтина. Этот метод лечения применяют только больным с тяжелой анемией.
Основное лечение направлено на предупреждение острых и хронических осложнений. Не следует допускать обезвоживания, длительного пребывания на большой высоте.
Детям от 3-х месяцев до 5 лет показано введение менингококковой вакцины и вакцины против Haemophilus influenza типа В. Детям старше 5 лет назначают профилактическую терапию пенициллином по 125–250 мг внутрь ежедневно. В случае лихорадки срочно проводят интенсивную противомикробную терапию.
Всем больным с хронической гемолитической анемией назначают фолиевую кислоту 1 мг внутрь 1 раз в сутки.
При болевом кризе в/в вводят жидкость и проводят обезболивающую терапию анальгетиками. Наиболее эффективны длительные инфузии морфина. Но следует помнить о склонности больных с рецидивирующим болевым синдромом к наркотической зависимости. Переливание крови не устраняет боль, повторные же переливания могут привести к гемосидерозу.
При остром синдроме грудной клетки проводят ингаляции кислорода и инфузионную терапию и назначают антибиотики широкого спектра действия (цефтриаксон и эритромицин). При снижении РаО2 в крови ниже 60 мм рт. ст. проводят обменное переливание крови.
Лечение секвестрационного криза направлено на восстановление гемодинамики. Основным лечением апластического криза является трансфузионная терапия.
Лечение остеомиелита проводят с учетом результата бактериологического исследования биопсийного материала. Трофические язвы голени лечат возвышенным положением нижних конечностей, интенсивными местными воздействиями и при отсутствии эффекта проводят трансфузионную терапию и пересадки полнослойных лоскутов кожи. Приапизм устраняется регидратационной терапией или хирургической декомпрессией.
Излечение от серповидноклеточной анемии у некоторых больных возможно с помощью аллотрансплантации костного мозга. Но отбор для этого лечения сложен и широко не применяется. В настоящее время интенсивно развиваются методы генотерапии.
Ферментопатии эритроцитов
Ферментопатические гемолитические анемии — группа заболеваний, обусловленных дефицитом активности эритроцитарных ферментов. Врожденный дефицит ферментов (пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) приводит к развитию анемии. Чаще всего встречается дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Нормальные эритроциты защищены от действия окислителей за счет метаболизма глюкозы по пентозофосфатному пути, являющемуся источником восстановленного глутатиона, препятствующего окислению сульфгидрильных групп гемоглобина и мембраны эритроцитов. Образующиеся свободные радикалы кислорода при контакте с токсинами или лекарствами в эритроцитах резко увеличивают метаболизм глюкозы по этому пути.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах не образуется необходимое количество восстановленного глутатиона, что приводит к окислению сульфгидрильнх групп гемоглобина с образованием телец Гейнца и мембран эритроцитов и развитию хронического или эпизодического гемолиза.
Гем глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы расположен на Х-хромосоме. Поэтому недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется сцеплено с Х-хромосомой главным образом у мужчин — выходцев из Африки, Средиземноморья и Китая. У женщин заболевание наблюдается редко.
Клиническая картина
Гемолитические кризы — основное клиническое проявление этой ферментопатической анемии — развиваются обычно быстро, в течение нескольких часов и только под действием провоцирующих факторов. К ним относятся лекарственные средства (сульфаниламиды, хинин, нитрофурантоин, аспирин, феназопиридин), инфекции и бобы, принимаемые с пищей.
Содержание глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы снижено главным образом в стареющих эритроцитах, и они более подвержены гемолизу. В момент криза в мазках периферической крови выявляются тельца Гейнца. Характерно быстрое снижение гематокрита, повышение в плазме концентрации свободного гемоглобина и непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина. Гемолитический криз проходит быстро, обычно самостоятельно после разрушения старых эритроцитов.
К концу первых суток тельца Гейнца удаляются селезенкой. После их удаления в крови появляются эритроциты с полукруглыми краевыми дефектами («укусы» эритроцитов), фрагменты эритроцитов и небольшое количество микросфероцитов. После криза уровень глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может нормализоваться за счет преобладания в крови популяции молодых эритроцитов. Активность фермента следует определить через 1,5–2 мес после криза.
Лечение
Основное внимание следует уделить профилактике гемолитических кризов: лечению инфекции, исключению приема некоторых лекарственных средств и употребления в пищу бобов. Гемотрансфузии проводят по строгим показателям. Во время кризов с гемоглобинурией проводят адекватную гидратацию для поддержания нормальной функции почек.
Мембранопатии эритроцитов
Мембранопатии — наследственные заболевания, характеризующиеся структурными аномалиями белков эритроцитов, приводящими к нарушениям структуры их мембран и внесосудистому гемолизу. Различают три формы наследственных мембранопатий: микросфероцитоз, овалоцитоз и стоматоцитоз.
Наследственный микросфероцитоз
Заболевание наследуется в большинстве случаев по аутосомно-доминантному типу и характеризуется дефектом одного из белков цитоскелета эритроцитов, приводящим к потере части их мембраны с уменьшением отношения площади к объему. Эритроциты превращаются в микросфероциты, имеющие средний диаметр меньше 6,3 мкм и среднюю толщину больше 2,1 мкм.
Наследственный микросфероцитоз может выявиться как у детей, так и у взрослых. У больных находят синдром анемии, желтуху и спленомегалию. Желтуха сопровождается образованием пигментных камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях даже у детей. В костном мозге развивается гиперплазия эритроидного ростка.
Анемия нормохромная, умеренная (гемоглобин 90–100 г/л). В мазке крови выявляют микросфероциты — мелкие клетки без центрального просветления. Характерна способность микросфероцитов к гемолизу в гипотонических растворах меньшей концентрации в отличие от нормальных эритроцитов. Секвестрация микросфероцитов происходит в селезенке.
Диагностическое значение имеет спонтанный гемолиз — число эритроцитов, разрушившихся после инкубации крови в течение 48 ч. У здоровых людей он не превышает 4%, у больных с наследственным микросфероцитозом достигает 15–50%. Спонтанный гемолиз при добавлении в кровь глюкозы резко снижается. Прямая проба Кумбса отрицательная в отличие от аутоиммунной гемолитической анемии, при которой она положительна.
Клиническое выздоровление наступает после спленэктомии, хотя микроцитоз остается, но гемолиз значительно уменьшается. С профилактической целью назначают длительно фолиевую кислоту (1 мг/сут внутрь). При наличии желчнокаменной болезни после спленэктомии решается вопрос о холецистэктомии.
Наследственный овалоцитоз
Наследственный овалоцитоз — заболевание, сопровождающееся появлением в крови большого количества овалоцитов. В периферической крови здоровых лиц количество их составляет 5–10%, а у больных колеблется от 25 до 90%. Овалоцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Ведущее значение в патогенезе заболевания имеет структурная аномалия спектрина, приводящая к образованию измененного цитоскелета эритроцитов. Возможна недостаточность белка 4,1 цитоскелета, связывающего спектрин и актин. В результате имеющие двояковогнутую форму диски эритроцитов после прохождения микроциркуляторного русла становятся овальными и не восстанавливают свою прежнюю форму. Овалоциты разрушаются главным образом в селезенке.
У большинства больных овалоцитоз обнаруживается случайно при исследовании периферической крови или проявляется легким гемолизом с нормальной концентрацией гемоглобина (больше 120 г/л). Концентрация гемоглобина может быть сниженной. У 10–15% больных выявляется тяжелое течение заболевания, характеризующееся интенсивным гемолизом. Концентрация гемоглобина снижается до 90–100 г/л и ниже, продолжительность жизни половины эритроцитов составляет 5 сут. В периферической крови обнаруживают микроовалоциты, пойкилоциты и шизоциты.
Лечение наследственного овалоцитоза аналогично лечению наследственного микросфероцитоза. Основное значение имеет спленэктомия, устраняющая гемолиз.
Наследственный стомацитоз
Наследственный стомацитоз — заболевание, при котором эритроциты имеют специфическую форму — выпуклые с одной стороны и вогнутые с другой и имеют щелевидное пространство в окрашенном мазке крови.
Существует две формы эритроцитов:
- гипергидратированные стоматоциты (гидроциты) с высоким содержанием ионов натрия и воды и низкой средней концентрацией гемоглобина;
- дегидратированные стоматоциты (ксероциты) с низким содержанием ионов натрия и воды, и высокой средней концентрацией гемоглобина.
Гидроциты выглядят в окрашенных мазках крови как типичные стоматоциты, а ксероциты сморщенные и имеют вид мишеней. Стоматоциты имеют укороченную продолжительность жизни.
Клиника наследственного стоматоцитоза проявляется спленомегалией и легким гемолизом. Спленэктомия полностью гемолиз не устраняет.
