У больных серповидной анемией в молекуле гемоглобина

Макеты страниц

Насколько важную роль играет аминокислотная последовательность в формировании вторичной, третичной и четвертичной структур глобулярных белков, а следовательно, и в возникновении у них биологической активности, было особенно наглядно показано на примере серповидноклеточной анемии — наследственного заболевания, связанного с генетической аномалией гемоглобина. У таких больных периодически (чаще под влиянием физической нагрузки) возникают приступы резкой слабости, тошноты и одышки; эти симптомы сопровождаются тахикардией и появлением шумов в сердце. Содержание гемоглобина в крови таких больных резко снижено вдвое против нормы, которая составляет 15-16 г на 100 мл; поэтому и говорят об «анемии» (малокровии).

Рис. 8-20. А. Фотография серповидных эритроцитов, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа. Для сравнения в центре помещена нормальная клетка (см. также рис. 8-15). Б. Несколько серповидных клеток причудливой формы, показанные при большом увеличении. В. Электронная микрофотография серповидного эритроцита, снятая в проходящем пучке; видны продольные ряды полимерных молекул серповидноклеточного гемоглобина, придающих клетке необычную форму.

При исследовании крови таких больных обращает на себя внимание не только резкое уменьшение числа эритроцитов, но и неправильная их форма. Наряду с необычно большим количеством незрелых эритроцитов часто попадаются удлиненные и тонкие — серповидные клетки (рис. 8-20). Число таких эритроцитов сильно возрастает при недостатке кислорода в крови. Серповидные клетки очень хрупки, легко разрываются, чем и объясняется низкий уровень гемоглобина у таких больных. Наблюдаются и еще более серьезные последствия: кровеносные капилляры там, где они особенно узки, блокируются удлиненными эритроцитами неправильной формы, что и служит главной причиной ранней смерти во многих случаях этой болезни.

Серповидноклеточная анемия — это генетическая болезнь, при которой больной наследует мутантные гены от обоих родителей. В тех случаях, когда мутантный ген унаследован только от одного из родителей, его обладатель становится носителем признака серповидноклеточности без явных патологических симптомов. При такой форме серповидноклеточности (ею поражено примерно 8% негритянского населения Соединенных Штатов) серповидные эритроциты составляют всего около 1 % их общего числа.

Рис. 8-21. Ассоциация молекул дезоксигемоглобина S. образующих пучки нерастворимых трубчатых нитей, которые придают эритроцитам искаженную серповидную форму.

Люди со скрытой формой серповидноклеточности могут вести вполне нормальный образ жизни, но должны избегать больших физических нагрузок и всякого рода неблагоприятных воздействий на систему кровообращения.

Необычная форма эритроцитов у больных серповидноклеточной анемией обусловлена присутствием в них аномального гемоглобина. Гемоглобин серповидных клеток получил название гемоглобина S, тогда как гемоглобин, содержащийся в эритроцитах нормальных взрослых людей, называется гемоглобином А. При дезоксигенации гемоглобин S становится нерастворимым и образует пучки трубчатых волокон (рис. 8-21), что совершенно несвойственно гемоглобину А, сохраняющему растворимость и после освобождения кислорода. Именно нерастворимые волокна дезоксигемоглобина S приводят к деформации эритроцитов, принимающих серповидную форму.

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 22 ноября 2014;
проверки требует 31 правка.

Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение. Форма гемоглобина больных — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Этиология и патогенез[править | править код]

Заболевание связано с мутацией гена HBB, вследствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в шестом положении β-цепи находится валин. В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и образует длинные тяжи, в результате чего эритроциты приобретают серповидную форму.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных (Ss) по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъёме в горы) или тяжёлой дегидратации организма. У гомозигот (SS) по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью к лизису и пониженной способностью к переносу кислорода, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезёнке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Эпидемиология[править | править код]

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причём больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врождённой устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке.
Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Распространение аллеля серповидноклеточной анемии (более тёмная окраска — большая частота встречаемости, наибольшая частота — около 15%)

Симптомы[править | править код]

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезёнке и печени
Лёгочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).

Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов.

Почти невозможно описать «типичного пациента», страдающего серповидноклеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьируют. Некоторые характерные особенности являются общими почти для всех пациентов с серповидноклеточной анемией.

В периоды гемолитических кризисов отмечается резкое падение уровня гемоглобина, которое сопровождается высокой температурой и чёрным цветом мочи.
У больных серповидной анемией меняется и внешний вид: отмечается высокий рост, худоба, удлиненность туловища, искривление позвоночника, башенный череп и изменённые зубы.

Обычно новорождённые вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного возраста. Первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и болезненность кистей рук или стоп, слабость и искривление конечностей и иногда, несколько позднее, отказ от ходьбы. Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эритроциты выпадают из жидкой части крови и откладываются в капиллярах в виде осадка. Скопление эритроцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется помощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить возможные сопутствующие заболевания. Ребёнок с серповидноклеточной анемией обычно выглядит бледным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.

Единственным очень серьёзным осложнением серповидноклеточной анемии у ребёнка до 5-летнего возраста является инфекция. Скопление эритроцитов и закупорка капилляров в селезёнке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кровотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребёнка особенно восприимчивым к смертельному заражению крови — сепсису. Поэтому родителей маленьких детей, страдающих серповидноклеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симптомов инфекции, таких как раздражительность, нервозность, повышенная температура и плохой аппетит. Родители должны немедленно обращаться за медицинской помощью, если у ребёнка наблюдается какой-либо из этих симптомов. Если при заражении крови достаточно рано начинать применять антибиотики, фатальных осложнений можно избежать. После 5-летнего возраста, когда у ребёнка уже выработались соответствующие естественные антитела к такого рода бактериям, вероятность смертельной бактериальной инфекции существенно снижается.

Проблемой детей школьного возраста с серповидноклеточной анемией обычно является эпизодическая закупорка эритроцитами капилляров больших костей. В большинстве случаев эти эпизоды протекают относительно легко, наблюдаются лишь слабые ноющие боли в костях.

С возрастом процесс закупорки капилляров может затрагивать и другие органы. Если это произойдет, например, в лёгких, развивается серьёзное респираторное заболевание. Очень редкое осложнение, которое бывает меньше чем у 10% больных с серповидноклеточной анемией — закупорка сосудов мозга, приводящая к инсульту.

Подростки с серповидноклеточной анемией испытывают беспокойство и озабоченность из-за того, что их физическое развитие обычно задерживается на 2—3 года. Такие подростки обычно меньше ростом, чем их одноклассники, их часто дразнят за запаздывание в сексуальном развитии. Однако со временем половая зрелость все же наступает, и исследования показывают, что женщины с серповидноклеточной анемией имеют нормальную возможность к деторождению. Женщины с серповидноклеточной анемией, безусловно, способны вынашивать и рожать нормальных детей, но во время беременности у них повышается риск осложнений, которые могут привести к выкидышу, преждевременным родам или усилению анемии у матери. Такие беременные женщины должны находиться под наблюдением гинеколога, имеющего специальный опыт по беременности с повышенным риском. В течение беременности таким женщинам может потребоваться переливание крови.

У взрослых с серповидноклеточной анемией могут обнаруживаться симптомы хронической (постоянной или длительной) закупорки капилляров легких и почек, и может развиться хроническая легочная или почечная недостаточность. Эти два осложнения приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидноклеточной анемией.

У других больных может происходить закупорка капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге может привести к слепоте.

Хотя все эти осложнения (почечная и лёгочная недостаточность, слепота, серьёзная инфекция и повторяющиеся костные кризы) характерны для страдающих серповидноклеточной анемией, крайне редко бывает так, чтобы все они наблюдались у одного пациента.

Лечение[править | править код]

Препараты для лечения[2]: вокселотор, кризанлизумаб.

Синонимы[править | править код]

Русские[править | править код]

Дрепаноцитарная анемия
Серповидноклеточная гемолитическая анемия
Африканская анемия
Дрепаноцитоз
Менискоцитоз
Анемия Херрика (Геррика)
болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

Английские[править | править код]

Hemoglobin S disease
( Hb S disease)
Herrick’s anemia
Herrick disease (syndrome)
Sickle-cell anemia

Примечания[править | править код]

↑ 1 2 3 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
↑ New insights into the pathophysiology and development of novel therapies for sickle cell disease (англ.) // Ochsner J. : journal. — 2018. — doi:10.31486/toj.18.0076. — PMID 30559624. PMC 6292457

Ссылки[править | править код]

Da-med.ru ::: Серповидноклеточная анемия

Источник

КАТЕГОРИИ:

Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Так как, валин имеет неполярный остаток, который оказывается на поверхности дезоксигемоглобина Ѕ, то это снижает его растворимость и приводит к появлению «липкого» участка на наружной стороне каждой β – цепи гемоглобина Ѕ (рис.50).

Рис.50. Расположение «липких» и комплементарных им участков на

наружной стороне β-цепи гемоглобинов А и S

Это способствует полимеризации молекулы гемоглобина Ѕ. «Липкие» концы Нg Ѕ взаимодействуют с комплементарными им участками другой молекулы Нg Ѕ (рис.51), что приводит к образованию агрегатов большой длины – фиб-

Рис.51. Взаимодействие «липких» концов дезоксигемоглобина S с комплементарными им участками другой молекулы дезоксигемоглобина S при образовании длинных агрегатов

Рис.52. Ассоциация молекул дезоксигемоглобина S

рилл (рис.52), деформирующих структуру мембран эритроцитов, придавая им форму серпа (рис.53).

Рис.53. Эритроциты крови больного серповидноклеточной анемией

«Серповидные» эритроциты плохо проходят через капилляры тка- ней, увеличивают вязкость крови, нарушая ее циркуляцию; закупоривают сосуды, создавая местную гипоксию, что повышает образование гемоглобина Ѕ и продолжает деформацию эритроцитов. Некоторые эрит- роциты остаются необратимо серповидными и разрушаются. Нарушение доставки О2 в ткани вызывают боли и некроз клеток в данной области. Через некоторое время пониженное кровоснабжение приводит к некрозу органов, например селезенки, и ее атрофии, и, как следствие, к возник- новению заболевания, получившего название серповидно-клюточнойанемии.Это первый описанный пример молекулярной болезни, которая наследуется как рецессивное заболевание. Почти все замены аминокислот на поверхности гемоглобина безвредны; гемоглобин Ѕ — редкое исключение.

2. Изменение аминокислотного остатка в области активного центра.Между гемом и белковой частью гемоглобина существует около 60 межатомных неполярных контактов. Мутации, нарушающие эти контакты, изменяют структуру активного центра. В этом случае в дефектной субъединице не происходит связывание О2 и это приводит к возникно- вению анемий, заболеваний причиной которых является дефицит О2:

а. Замена в гене α- или β-цепи гистидинов (Гис Е7 и Гис F8) на тирозин. В результате Fе2+ окисляется до Fе3+, не способного к связыванию О2 (рис.54). Гем с окисленным Fе3+ называется ферри-гемом, а гемоглобин, содержащий 2 ферри-гемма, называется метгемоглобином или гемогло- бином М. Если изменение затрагивает 2 цепи, то гемоглобин может переносить только 2 молекулы О2 и развивается заболевание, связанное с дефицитом О2 – цианоз, если все 4 цепи, то это приводит к летальном исходу.

Рис.54. Замена проксимального гистидина (F8) тирозином, приводящая к образованию гемоглобина М

б. Замена фенилаланина СД1 (гидрофобная аминокислота) на серин (гидрофильная аминокислота) (рис.55). Такой гемоглобин называется гемоглобином Хаммерсмита. В результате этой замены нарушается связывание глобина с гемом. В гидрофобный «карман», где находятся гем, начинает проникать вода, из-за присутствия там серина, и окислять Fе2+ до Fе3+. Образуется ферри-гем, в результате чего развиваетсяанемия.

в. В нормальных гемоглобинах в месте пересечения двух α-спиралей В и Е н аходятсяглицин, у которого радикалом является водород и поэтому две спирали плотно прилегают друг к друг. Вгемоглобине Ривердейла-Бронкса (мутант гемоглобина А) вместо глицина в положении В6 нахо- дятсяаргининс объемным радикалом, который не помещается в узком пространстве, что меняет конформацию молекулы и она становится неста- бильной. Это приводит к разрушению эритроцита и развитию несфероцитарных гемолитических анемий.

Рис.55. Гемоглобин Хаммерсмита

3. Мутации генов α- и β-цепей гемоглобина, затрагивающие разные этапы синтеза этого белка, приводят к понижению скорости трансляции и полному её прекращению. Это становится причиной развития тяжелых форм анемии, известных под названием талассемия. Различают α- и β-талассемии. Молекулярными механизмами возникновения талассемий являются: делеция α-глобинового гена; нестабильность мRНК (замена стоп-кодона в α- цепи на кодирующий кодон приводит к синтезу удлиненной (172 остатка вместо 141 в норме) цепи, которая делает мутантную мRНК чувствительной к действию нуклеаз); нарушение инициации цепей (некоторые β-талассемии возникают в результате дефекта 5ʹ–нетранслируемой области); преждевременная терминация цепи (замена одного нуклеотида в кодоне лицина ААГ приводит к образованию стоп-кодона УАГ в 17 положении) и т.д.

Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 1029; Нарушение авторских прав?

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Рекомендуемые страницы:

Читайте также:

Источник

Следует еще раз подчеркнуть, что нарушение или выпадение любого звена, участвующего в синтезе белка, почти всегда приводит к развитию патологии, причем клинические проявления болезни будут определяться природой и функцией белка, синтез которого оказывается нарушенным (структурный или функциональный белок). Иногда синтезируются так называемые аномальные белки как результат действия мутагенных факторов и соответственно изменения генетического кода (например, гемоглобин при серповидно-клеточной анемии). Последствия этих нарушений могут выражаться в развитии самых разнообразных синдромов или заканчиваться летально. [c.544]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Глобин принадлежит к группе гистонов, так как он растворяется в разбавленных кислотах (изоэлектрическая точка 7,5). Примерно одну пятую часть молекулы белка составляют основные аминокислоты, среди которых преобладает лизин. В большинстае гистонов преобладает аргинин. Аминокислотный состав гемоглобина лошади приведен в табл. 42 (стр. 657). Содержание серы (щистива) в глобинах колеблется IB гемоглобине лошади— 0,39%. в гемоглобине кошки — 0,62%, в гемоглобине курицы — 0,86%. Гемоглобин здорового взрослого человека так же, как и гемоглобин лошади, не содержит изолейцина фетальный гемоглобин (HbF) содержит примерно восемь остатков этой аминокислоты. Гемоглобин S, который находится в крови больных серповидной анемией (болезнь, характеризующаяся массовым распадом эритроцитов), является продуктом врожденного нарушения нормального метаболизма. Гемоглобин S значительно менее растворим, чем гемоглобин А, его изоэлектрическая точка лежит заметно выше (на [c.671]

Нормальный гемоглобин НЬА Гис—Вал—Лей—Тре—Про—Глу—Глу—Лиз—… Серповидный гемоглобин НЬ5 Гис—Вал—Лей—Тре—Про—Вал—Глу—Лиз—… [c.37]

Изучение строения белков позволило в ряде случаев вскрыть химическую первопричину некоторых болезней. Так, при тяжелом наследственном заболевании — серповидной анемии — больным оказывается белок крови — гемоглобин в нем содержится одна неправильная аминокислота. Наблюдения такого рода имеют огромное значение не только для биологии как науки, но [c.336]

Серповидная форма эритроцитов обусловлена склонностью молекул гемоглобина 8 к агрегации [c.218]

Ставший классическим пример такой мутации — серповидно-клеточная анемия. Это очень тяжелое наследственное заболевание, вызванное, как совершенно точно установлено, заменой лишь одной аминокислоты в одном белке — гемоглобине. [c.32]

Иерархия уровней структуры белка во многих случаях не соблюдается. Иерархия уровней установлена на примере глобулярных белков и их агрегатов. Действительно, в большинстве случаев глобулярный мономер достаточно стабилен и почти не изменяется при агрегировании, в связи с чем комплексная структура по существу определяется характеристиками поверхности известной мономерной структуры. Такой подход был применен при исследовании серповидно-клеточного гемоглобина [270]. Однако иерархические зависимости неприменимы к рибосомам. Рибосомные белки настолько вытянуты [7], что структура каждой отдельной единицы не стабильна и стабилизируется только в процессе агрегирования. [c.126]

У людей обнаружены патологические типы гемоглобина. К ним относится так называемый серповидный гемоглобин (HbS — от англ. si kle — серп). Серповидный гемоглобин встречается у людей, страдающих болезнью крови — дрепапоцитозом. Эта болезнь внешне выражается в том, что эритроциты приобретают форму серпа или полулупия. HbS плохо растворим и, выпадая из раствора, деформирует эритроциты, придавая им серповидную форму. [c.517]

Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа (рис. 2.2). Гемоглобин S, как показали Л. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дез-окси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. [c.83]

В. Электронная микрофотография серповидного эритроцита, снятая в проходящем пучке видны продольные ряды полимерных молекул серповидноклеточного гемоглобина, придающих клетке необычную форму. [c.215]

Мутации чаще всего обозначают название города или местности, где они были обнаружены. Серповидную форму клеток вызывает только гемоглобин 8. Другие мутантные гемоглобины характеризуются иными функциональными изменениями. [c.219]

Серповидная форм обусловлена сюп кул гемоглобина 5 — [c.363]

Каковы перспективы борьбы с этим заболеванием Продлить жизнь больным можно, переливая кровь, но эти меры не являются радикальными. Недавно проведенные исследования показали, что цнанат реагирует с концевой аминогруппой валина в -субъединицах гемоглобина S это снижает вероятность образования серповидных клеток. Реакция описывается следующим уравнением [c.315]

Изучение строения белков-гормонов и других белков, выполняющих важные физиологические функции, позволило в ряде случаев вскрыть химическую первопричину некоторых болезней. Так, при тяжелом наследственном заболевании, так называемой серповидной анемии, больным оказывается белок крови гемоглобин. Его заболевание заключается в том, что в сложной структуре этого белка всего одна аминокислота заменена другой. Подобных молекулярных болез.чен (термин, предложенный известным американским ученым Полингом) в настоящее время известно несколько. [c.344]

Недостаточное содержание нек-рых Б.-п. в организме-причина ряда заболеваний. Известны многочисленные генетически обусловленные заболевания, связанные с изменением структуры гемоглобина (налр., серповидная анемия). Понижение уровня церулоплазмина при болезни Вильсоиа приводит к накоплению Си в мозге и печени и нарушению работы этих орган оа [c.254]

При низком парциальном давлении О2 гемоглобин S в эритроцитах кристаллизуется. Кристаллизация приводит к нарушению структуры эритроцитов, они приобретают серповидную форму ц легко разрушаются, что приводит к анемии. Появление остатка гидрофобной аминокислоты, валина, в 6-м положении, находящемся недалеко от конца молекулы, способствует образованию нового связывающего центра. В результате тетрамеры гемоглобина ассоциируют, образуя длинные микротрубчатые структуры , которые кристаллизуются внутри эритроцитов. [c.315]

Две фундаментальные цели генной инженерии заключаются в исправлении генетических дефектов, таких как серповидно-клеточная анемия (точечная мутация в гемоглобине), и в добавлении нормальных генов к другим, например включение гена нитроге-назы в хромосомы пшеницы. Сейчас кажется, что реализация таких целей уже в руках исследователя ген инсулина уже включен в бактерию Е. oli [13]. [c.213]

Поразительные изменения свойств могут проистекать в результате замены всего лишь одной аминокислоты на другую в молекуле белка. Так, замена остатка глутаминовой кислоты на валин в одной из четырех полипептидных цепей гемоглобина резко изменяет его свойства и приводит к болезни — серповидной анемии. Изменение других аминокислотных остатков может, однако, давать незначительный эффект или вовсе не влиять на биологическую активность. Интересный пример такого рода эффектов можно наблюдать среди различных молекул цитохрома с, выделенных из организмов, которые находятся на очень различных стадиях эволюционного статуса [12]. Цитохромы действуют при биологическом окислении как переносчики электронов и один из них, цитохром с, может быть легко растворен и выделен. Полная аминокислотная последовательность цитохрома с была определена для белков из примерно 40 видов проведено сопоставление между различными последовательностями, а также с трехмерной (по данным рентгенографии) моделью цитохрома с сердца лошади. По-видимому, цитохром с не подвержен радикальным эволюционным изменениям, однако отдельные участки (особенно положения 70— 80 в последовательности из 104 аминокислот) совершенно неизменны, тогда как другие допускают изменения в довольно широких пределах. Важно, что участок аминокислотной последовательности, ответственный за перенос электронов, содержит шесть или более остатков различных аминокислот в различных видах. [c.223]

Определены первичные структуры многочисленных анормальных гемоглобинов человека некоторые из них изучены методом рентгеноструктурного анализа, что сделало возможным объяснение патологических следствий генетических ошибок на молекулярном уровне. Серповидная анемия, названная так вследствие того, что эритроциты пациентов при низких значениях р(02) сплющиваются, приобретая форму серпа, является причиной смерти примерно 80 000 детей ежегодно. Анормальный гемоглобин ИЬЗ содержит в р-цепи Уа1-6 вместо 01и-6. Деоксигенированная форма НЬ8, по-видимому, агрегирует с образованием нерастворимого полимера. Один из предложенных методов лечения анемии заключается во введении низких концентраций цианат-иона, что, как полагают, вызывает карбомоилирование аминогруппы Л -концевых остатков валина-1 в а- и р-цепях. Первый из этих остатков участвует в межцепочечном взаимодействии в дезоксигемоглобине, а второй образует электростатическую связь с 2,3-дифосфоглицератом. Кар-бамоилирование предотвращает оба типа взаимодействий, способствуя тем самым сдвигу в сторону конформации оксигемоглобина и уменьшению риска агрегирования. [c.559]

Химический дефект при серповидно-клеточной анемии был раскрыт В. Ингремом и сводится к замене единственной аминокислоты, а именно глутаминовой, в 6-м положении с N-конца на валин в 3-цепях молекулы гемоглобина HbS (см. табл. 2.1, рис. 2.2). Это результат мутации в молекуле ДНК, кодирующей синтез 3-цепи гемоглобина. Все остальные аминокислоты располагаются в той же последовательности и в таком же количестве, как и в нормальном гемоглобине НБА [c.83]

Первичная структура белков определяется их составом и может быть описана последовательностью а-аминокислотных остатков в поли-пептидных цепях. Эта последовательность определяет строение белка. Для установления первичной структуры используются разнообразные методы деструкции, которые были уже рассмотрены в разделе, посвященном пептидам. Однако исследование первичной структуры белков вследствие наличия более длинных цепей является гораздо более сложным делом и связано с большими затратами времени, чем у пептидов. К примеру, миоглобин содержит одну нолипептидную цепь, состоящую из 153 аминокислотных остатков, а глобин имеет четыре полииеитидные цепи, две пары которых построены аналогично и содержат соответственно 141 (а-цепи) и 146 (р-цепи) аминокислотных остатков. В одной из патологических форм гемоглобина, возникающей при серповидной анемии и наблюдаемой прежде всего у африканцев, только один единственный аминокислотный остаток глутамина в р-цепи нормального глобина замещен на остаток валина. [c.656]

Мы рассмотрели самосборку вирусов, где жизненно важным является объединение белковых субъединиц в надмолекулярную структуру (икосаэдр, спираль). Интересно упомянуть о ситуации, когда самосборка белковых единиц в подобную структуру оказывается опасной для жизни. Таким случаем является известная наследственная болезнь — серповидно клеточная анемия, встречающаяся примерно в одном случае на 1(К)00 человек. Гемоглобин в здоровой клетке существует в виде тетрамеров, состоящих из двух идентичных а-цепей и двух идентичных 3-цецей. У больных серповидноклеточной анемией гемоглобин (называемый гемоглобином S в отличие от обычного гемоглобина А) отличается от нормального гемоглобина единственным аминокислотным остатком а-цепи этих двух гемоглобинов одинаковы, а в )3 цепи в гемоглобине S нормальный шестой (начиная с А -конца) аминокислотный остаток — глютаминовая кислота — замещен валином. В отличие от глютаминовой кислоты, в которой имеется кислая A-rpynna A-группа валина является нейтральной. В настоящее время считается, что валин [c.95]

Эти пептиды конкурируют с окрестностью /3-цепи вблизи валина-6 при связывании с участком соседнего тетрамера, прилежащим к фенилаланину-85 или лейцину-88, и в результате волокна из тетрамеров гемоглобина 8 не образуются. Наконец, авторами обзора [8] в качестве лекарства от серповидноклеточной анемии предложены бисалициллаты, которые при соединении с тетрамером гемоглобина 8 искажают его форму и, затрудняя слипание соседних тетрамеров, устраняют образование нитей гемоглобина 8. При этом серповидные эритроциты, которые у больных серповидноклеточной анемией забивают капилляры и затрудняют перенос кислорода, уже не возникают. [c.97]

Перутц и др. [32] показали, что гемоглобин 5 из красных кровяных телец больных так называемой серповидно-клеточной анемией является жидкокристаллическим. Эти молекулы отличаются от нормального гемоглобина А замещением лишь одной аминокислоты в последовательности 3-цепи белка. При деоксигенацип этого небольшого отличия оказывается достаточным, чтобы осуществилась самоорганизация молекул гемоглобина в микроскопические трубочки, тогда как молекулы нормального гемоглобина имеют глобулярное строение. Мезогенное поведение микротрубочек приводит к холестерической геометрии [4]. С помощью электронного микроскопа обнаружены ряды параллельных дуг [33], которые, как мы покажем ниже, соответствуют холестерической организа ции. [c.279]

Такая замена меняет структуру гемоглобина, и он в значительной степени теряет свою способность переносить кислород. Название болезни обусловлено тем, что это изменение, происшедшее на молекулярном уровне, приводи г к 11змененкю формы клеток-переносчиков кислорода в крови (красных кровяных шариков) они становятся серповидными, а не круглыми. [c.32]

НИИ крови таких больных обращает на себя внимание не только резкое уменьшение числа эритроцитов, но и неправильная их форма. Наряду с необьмно большим количеством незрелых эритроцитов часто попадаются удлиненные и тонкие-серповидные-клетки (рис. 8-20). Число таких эритроцитов сильно возрастает при недостатке кислорода в крови. Серповидные клетки очень хрупки, легко разрываются, чем и объясняется низкий уровень гемоглобина у таких больных. Наблюдаются и еще более серьезные последствия кровеносные капилляры там, где они особенно узки, блокируются удлиненными эритроцитами неправильной формы, что и служит главной причиной ранней смерти во многих случаях этой болезни. [c.216]

Необычная форма эритроцитов у больных серповидноклеточнои анемией обусловлена присутствием в них аномального гемоглобина. Г емоглобин серповидных клеток получил название гемоглобина 8, тогда как гемоглобин, содержащийся в эритроцитах нормальных взрослых людей, называется гемоглобином А. При дезоксигенации гемоглобин 8 становится нерастворимым и образует пучки трубчатых волокон (рис. 8-21), что совершенно несвойственно гемоглобину А, сохраняющему растворимость и после освобождения кислорода. Именно нерастворимые волокна дезоксигемоглобина 8 приводят к деформации эритроцитов, принимающих серповидную форму. [c.216]

Причина м