Ткм при апластической анемии
ТКМ от полностью гистосовместимого донора считается терапией выбора при первично диагностированной тяжелой АА и должна быть проведена немедленно, поскольку данный вид лечения именно у детей наиболее результативен.
Частота долгосрочной выживаемости у детей, перенесших ТКМ на ранних стадиях болезни от полностью HLА- совместимого донора, по литературным данным составляет 65-90 % [Locascilli А.
еt а1., 1996]. Наибольшее распространение получила аллогенная ТКМ, при которой используется костный мозг от сиблингов, то есть от родных братьев или сестер, имеющих наибольшую антигенную близость к реципиенту. При невозможности получения костного мозга от снблингов стараются использовать костный мозг от других родственников или HLА-совместимых неродственных доноров. К сожалению, только для 20-30 % больных можно найти подходящего донора. Возможна трансплантация не полностью совместимых стволовых клеток донорской пуповинной крови.
Проведение ТКМ требует тщательной подготовки для проведения эффективной иммуносупрессии. Подготовка («кондиционирование») перед проведением ТКМ включает назначение высоких доз циклофосфамида (200 мг/кг) с антитимоцитарным глобулином (АТГ) или без него, фракционное тотальное облучение тела. Возможным осложнением аллогенной ТКМ является наступление реакции «трансплантат против хозяина», частота которой составляет 25 % при использовании костного мозга родственников и 50 % при ТКМ от неродственных доноров [Gluckman Е., 1992].
//. Альтернативные методы лечения
Включают назначение иммуносупрессивной терапии (антилимфоцитарного/антитнмоцитарного глобулина, циклоспорина А, высоких доз метилпреднизолона) и гемопоэтических ростовых факторов.
1. Иммуносупрессивная терапия
1. Антилимфоцитарный (антитимоцитарпый) глобулин (АЛГ).
Используется в лечении больных АА при отсутствии HLА-совместимого донора. Применяют АЛГ, выделенный из лимфоцитов грудного протока, и АТГ, выделенный из клеток тимуса человека. В нашей стране наиболее распространен препарат «Антилимфолин», получаемый при иммунизации кроликов или коз лимфоцитами человека.
АЛГ вводится внутривенно через центральный катетер инфузией за 12 ч, используется в дозе 15 мг/кг/сут в течение 10 дней или 40 мг/кг/сут в течение 4 дней. Последний режим легче в использовании и вызывает менее тяжелую сывороточную болезнь. Для снижения аллергических реакций вместе с АЛГ назначают средние дозы кортикостероидов.
У ответивших на лечение количество гранулоцитов увеличивается в течение 1-2 мес, а трансфузионная зависимость пропадает через 2—3 мес. Недостаточная эффективность одного курса АЛГ-терапии является показанием для проведения повторных курсов, но препарат назначается в большей дозе.
2. Циклоспорин А (сандиммун).
Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот; синтезируется двумя штаммами грибов. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 33.
Механизм действия и основные побочные эффекты препаратов, используемых у больных апластической анемией
Окончание табл.
33
Препарат выпускается в двух формах: ампулированный для внутривенного введения и для приема внутрь.
Препараты для приема per os:
¦ Neoral oral solution — раствор, 100 mg/ml
¦ Neoral capsule или Sandimmun capsule no 10, 25, 50 и 100 mg в капсуле
Раствор можно смешивать с молоком или апельсиновым соком комнатной температуры.
Циклоспорин назначают в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно в течение всего курса лечения или в дозе 8 мг/кг/сут в 1— 14-й дни лечения, далее дозу повышают до 15 мг/кг/сут (в 2 приема) у детей и 12 мг/кг/сут (в 2 приема) у взрослых. Уровень терапевтической дозы в крови 200-400 нг/мл. Обязателен мониторинг терапии: артериальное давление ежедневно, биохимия (АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) 1 раз в 7 дней. Уровень циклоспорина в сыворотке крови определяют радиоиммунным методом 1 раз в неделю в первые две недели лечения, затем 1 раз в 2 нед.
Важно контролировать креатинин плазмы: повышение уровня креатинина более чем на 30 % от нормы требует уменьшения дозы циклоспорина на 2 мг/кг/сут каждую неделю до тех пор, пока уровень креатинина не нормализуется. Если уровень циклоспорина > 500 нг/мл — терапию прекращают. После снижения уровня до 200 нг/мл или ниже терапию возобновляют в дозе на 20 % меньше первоначальной.
В табл. 34 представлено взаимодействие циклоспорина с другими лекарственными препаратами.
Максимальный эффект циклоспорина отмечается через 3-6 мес после начала лечения.
3. Кортикостпероидная терапия — высокие дозы метилпреднизолоиа (ВДМП). Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.
Метилпреднизолон вводят внутривенно в дозе 20 мг/кг/ сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение 1 мес.
Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами
Фармакокинетика
Фармакологическое взаимодействие
• Аминогликозиды, амфотерицин В, НПВС, триметоприм — усиливают нефротоксичность
• Метилпреднизолон — судороги
• Азатиоприн, кортикостероиды, циклофосфан — усиливают иммуносупрессию, повышают риск возникновения инфекции и риск малигнизации.
Возможно назначение метилпреднизолона энтерально или внутривенно по следующей схеме:
1-9-й дни: 1 мкг/кг/сут
10-11-й дни: 0,66 мг/кг/сут
12-13-й дни: 0,5 мг/кг/сут
14-16-й дни: 0,33 мг/кг/сут
17-18-й дни: 0,16 мг/кг/сут
19-й день: 0,04 мг/кг/сут
20-й день: 0,33 мг/кг/сут
21-й день: не вводится
22-й день: 0,16 мг/кг/сут
23-й день: не вводится
24-й день: 0,08 мг/кг/сут
25-й день: отменить (курс закончен)
В дополнение к метилпреднизолону, особенно в дни введения АТГ, назначают трансфузии тромбоконцентрата, чтобы число тромбоцитов было более 20 х 109/л.
4. Высокие дозы циклофосфапа.
Назначают больным тяжелой АА, не имеющим гистосовместимого донора. Наиболее распространена следующая схема:
1-3-й дни — 45 мг/кг/сут внутривенно;
4-9-й дни— 5 мг/кг/сут внутривенно;
10-20-й дни— 3,75 мг/кг/сут внутривенно;
21—27-й дни— 2,5 мг/кг/сут внутривенно;
28-31-й дни— 1,5 мг/кг/сут внутривенно;
32-й день— 5 мг/кг/сут внутрь;
33—56-й дни — 10 мг/кг/сут внутрь;
57-100-й дни— 7,5 мг/кг/сут внутрь.
2. Гемопоэтические ростовые факторы
Рекомбинантные человеческие гемопоэтические ростовые факторы используются только в комплексном лечении больных АА, поскольку они вызывают лишь транзиторное увеличение числа лейкоцитов и не влияют на естественное течение болезни, но уменьшают риск возникновения инфекционных осложнений.
1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).
При использовании ГМ-КСФ возрастает уровень нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов и увеличивается клеточность костного мозга. Значимый эффект от лечения появляется через 2 нед, обычно лечение более длительное. Эффект лучше у пациентов с изначально высоким уровнем нейтрофилов. Назначается в дозе 5 мкг/кг/сут с первого дня иммуносупрессивной терапии.
2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
При его использовании увеличивается количество нейтрофилов, эффект от лечения заметен через 2 нед. Дети с изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на лечение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.
3. Интерлейкин 3 (ИЛ-3).
С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ-3 у пациентов с АА Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на полипотентные клетки, при назначении препарата ожидали би- или трилинейный эффект его применения. Однако гематологический эффект ограничился миелоидным компонентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством в коррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препарат обладает выраженной токсичностью, наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, кровотечение и головная боль. В настоящее время сделан вывод о невысокой терапевтической ценности ИЛ-3 [Falk S. et al., 1991; Bargetzi M. etal., 1995].
4. Другие гемопоэтические ростовые факторы.
В литературе имеются сообщения об использовании интерлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокая токсичность препарата и недостаточный гематологический эффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации с Г-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже [Kurzrock R. et al., 1992]. Клинические исследования тромбопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) находятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с АА.
Основные сведения о гемопоэтических факторах, используемых у больных АА, представлены в табл. 35.
Совместное использование иммуносупрессивной терапии и ростовых факторов предотвращает раннюю смертность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровня нейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми факторами позволяет продлить выживаемость больных достаточно долго до восстановления костного мозга с помощью иммуносупрессивных препаратов (или до проведения ТКМ).
В настоящее время наилучшие результаты получены при совместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ. Непосредственные результаты комбинированной иммуносупрессивной терапии не отличаются от результатов ТКМ, однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии высок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития (до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодиспластического синдрома и острых миелоидных лейкозов.
Таблица 35
Гемопоэтические ростовые факторы
Приводим несколько схем лечения тяжелой АА.
1.
Схема европейской группы по трансплантации ЕВМТ
[Bacigalupo А. еt а1, 1995]:?
2.
Схема, предложенная Ноrd J.D., 1995
:
Преднизолон
Циклоспорин и ГМ-КСФ назначают до полного восстановления нейтрофилов и достижения трансфузионной независимости.
3.
Схема республиканского центра детской гематологии Минска
[Павлова М. П., 1996]:
Г-КСФ (нейкоген) в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно в течение 28 дней, АЛГ в дозе 0,75 мл/кг/сут в 1-8-й дни, циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут per os в 2 приема, с 1-го дня лечения — метилпреднизолон:
/J/. Андрогены
Самостоятельно не используются, частично эффективны при совместном использовании с АЛГ. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.
IV. Симптоматическая терапия
Включает в себя назначение больным АА гемокомпонентной (заместительной) терапии, антибактериальной терапии, симптоматической гемостатической терапии, десферала.
1. Гемокомпонентная терапия
Используется для лечения анемического и геморрагического синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размороженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезамороженную плазму.
В настоящее время гемотерапия больных АА основывается на следующих принципах [Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995]:
¦ отказ от использования консервированной крови;
¦ строго дифференцированные показания к применению компонентов кровн;
¦ применение эффективных доз компонентов крови;
¦ максимальное соблюдение иммунологической совместимости крови донора и реципиента;
¦ использование компонентов, полученных преимущественно от доноров-родственников больного;
¦ соблюдение положения «один донор — один реципиент».
Для лечения анемического синдрома используют отмытые или размороженные эритроциты, которые характеризуются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белковых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что значительно снижает риск посттрансфузионных осложнений. Частота их введения зависит от состояния больного и степени тяжести анемии. Для купирования выраженного анемического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитов менее 2,0 х 10|2/л) проводят трансфузию отмытых или размороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей красной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобы поддержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л, который является достаточным для устранения гипоксии тканей.
Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при [Аграненко В. А., 1996]:
¦ число тромбоцитов
¦ число тромбоцитов 5-10 х 109/л даже при минимальных геморрагиях и/или гипертермии 38 «С и более;
¦ число тромбоцитов 20 х 10м, л при явлениях спонтанной кровоточивости;
¦ число тромбоцитов
¦ число тромбоцитов 20-50 х 109/л и менее у детей перед пункциями (стернальная, люмбальная и другие), катетеризацией крупных венозных стволов и другими травматичными процедурами;
¦ резкое снижение числа тромбоцитов более чем на 50 х 109/л за 1 сутки или 2,5 х 109/л за 1 ч независимо от наличия или отсутствия кровотечений.
Для трансфузий используют 1 дозу концентрата тромбоцитов 0,5-0,7 х 10″ клеток, полученных из 500 мл консервированной крови, на каждые 10 кг массы тела или 4 дозы на 1 м2 поверхности тела ребенка.
При проведении трансфузий концентратов тромбоцитов важное значение имеет контроль лечебной эффективности: купирование геморрагического синдрома, определение количества тромбоцитов в периферической крови.
Тройной подсчет числа тромбоцитов — до трансфузии, через 1 ч и 18-24 ч после нее — позволяет врачу рассчитывать так называемый скорректированный прирост тромбоцитов (СПТ-1 и СПТ-2), который дает возможность судить об эффективности трансфузий концентрата тромбоцитов с учетом перелитой дозы и массы тела ребенка.
СПТ рассчитывают по формуле:
СПТ = AxБ3/B
где А — абсолютный прирост (разность числа тромбоцитов до и после трансфузии);
Б — площадь поверхности тела ребенка (в м2), рассчитывается по номограмме;
В — число перелитых тромбоцитов (хЮ11).
СПТ-1 (через 1 ч) позволяет судить о непосредственном эффекте трансфузии, является важным критерием диагностики аллоиммунизацин и/или рефрактерности. Трансфузия считается эффективной, если наряду с купированием или снижением геморрагии определяется адекватный СПТ-1 (7— 10 х 10″/л).
СПТ-2 (через 18-24 ч) характеризует выживаемость (длительность циркуляции) перелитых тромбоцитов и позволяет врачу с известной степенью точности определить безопасный период для развития кровотечения и необходимость повторной трансфузии концентрата тромбоцитов. Адекватный СПТ-2 должен быть > 4,5 х 109/л. Отсутствие клинического эффекта от трансфузий и неадекватный СПТ требуют изменения трансфузионной тактики — увеличение дозы концентрата тромбоцитов, сокращения времени между трансфузиями. Такая тактика позволяет получить оптимальный эффект от тромбоцитотерапии и снизить число неэффективных и неоправданных трансфузий.
Основными показаниями для трансфузии свежезамороженной плазмы у больных АА являются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом факторов свертывания крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нарушениях функции печени.
2. Антибактериальная терапия
Назначается для купирования возникающих инфекционных осложнений. Риск инфекции значительно возрастает при уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10э/л и прямо зависит от длительности нейтропении. При выраженной нейтропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэтому у таких больных возможно профилактическое назначение антибиотиков. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии у больного с АА и нейтропенией 0,5 х 109/л является появление лихорадки до 38 «С, которую следует расценивать как проявление инфекции. При физикальном исследовании необходимо попытаться установить очаг инфекции, обращая особое внимание на место введения венозного катетера, параназальные синусы, полость рта, аноректальную область. До начала лечения обязательно проводят посевы крови из периферической вены (из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева и носа, а также посевы материала из возможных очагов инфекции; выполняют рентгенографию грудной клетки. Эмпирическое лечение антибиотиками начинают сразу после взятия материала на посев. Если источник инфекции выявить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра, действующие на грамотрицательные палочки и грамположительные кокки. Назначают комбинированную терапию аминогликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколения цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпоциллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин, мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефалоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, имипенем, меропинем. После получения результатов посева или при неэффективности лечения может потребоваться изменение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадка продолжается более 72 ч, назначают антимикотические препараты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекращения инфекции лечение антибиотиками продолжается до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5хЮ9/л.
Для профилактики инфекции у больных АА с нейтропенией обязательно помещение больного в отдельную палату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полоскание зева, селективная деконтаминация кишечника.
Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-аминокапроновой кислоты в возрастных дозах; использование местных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).
4. Хелаторная терапия
Назначается для уменьшения проявлений гемосидероза, развивающегося у больных с АА. Десферал (дефероксамин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалентное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, гемосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых соединений. Показаниями к назначению десферала являются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и положительные результаты десфераловой пробы (повышение экскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе 20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лечения повторяются.
V. Спленэктомия
Ранее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния», в настоящее время самостоятельного значения не имеет, является вспомогательным методом лечения. При наследственных АА практически не используется. Показаниями к спленэктомии у больных с приобретенными АА могут быть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выраженный геморрагический синдром и необходимость в частых переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.
Для оценки результатов лечения больных АА используют следующие критерии, характеризующие наличие ремиссии.
1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.
¦ Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.
¦ Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.
¦ Содержание гранулоцитов более 2 х 109/л.
• Число тромбоцитов более 100 х 109/л.
• Гематокрит выше 0,35.
• Отсутствие риска возникновения инфекционных осложнений.
2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.
• Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.
• Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.
• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.
• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.
• Отсутствие инфекционных осложнений.
• Больные не зависят от трансфузий компонентов крови.
3. Клинико-гематологическое улучшение.
• Показатели периферической крови позволяют проводить лечение больных амбулаторно.
• Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.
• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.
• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.
• Сохраняется потребность в гемокомпонентной терапии.
4. Отсутствие эффекта.
Прогрессировать клинико-гематологической симптоматики, нарастание геморрагических проявлений, возникновение инфекционных осложнений.
Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение за больными АА в стадии ремиссии проводится гематологом.
• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.
• Постоянный медотвод от прививок.
• Освобождение от уроков физкультуры.
• Школьные занятия разрешаются, но, в зависимости от состояния, возможны занятия по индивидуальному плану и на дому.
¦ Противопоказан прием следующих лекарственных средств: левомицетина, салицилатов и других нестероидных противовоспалительных средств, дезагрегантов (курантил и др.); противопоказано ФТЛ.
