Связь нарушений обмена липопротеинов с развитием атеросклероза

Какова связь маркеров системного воспаления и ИБС?
Какие выделяют фракции липопротеинов?

Диагностика, лечение и профилактика атеросклероза остаются важнейшей задачей современной медицины, от решения которой во многом зависит успех борьбы с такими заболеваниями, как инфаркт, инсульт и другие сердечно-сосудистые осложнения. Доказанная в ходе Фрамингамского исследования, проведенного в начале 60-х годов, взаимосвязь между нарушениями липидного обмена и развитием атеросклероза, в частности коронарной (ишемической) болезни сердца, была подтверждена во многих последующих работах.

В настоящее время выявлен целый ряд факторов риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), к которым относятся:

  • нарушения липидного обмена;
  • артериальная гипертензия;
  • курение;
  • избыточная масса тела;
  • наследственность;
  • нарушение толерантности к углеводам;
  • мужской пол;
  • повышение уровня маркеров, указывающих на наличие воспалительных изменений.

У одного пациента чаще всего выявляются два или более фактора риска. При этом, даже если каждый в отдельности показатель увеличен незначительно, но налицо два-три или более факторов риска, то вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в геометрической прогрессии [1].

В практике для оценки этого суммарного риска используются рекомендованные Европейским обществом кардиологов таблицы, в которых учитываются такие факторы, как пол пациента, курение, возраст, уровень АД, уровень холестерина. Эти показатели выражаются в процентах и указывают на вероятность развития осложнений ИБС или летального исхода за десять лет. Оценка этого суммарного риска является решающей для определения тактики профилактических и лечебных мероприятий. В качестве величины, указывающей на необходимость активных профилактических и лечебных мероприятий, принят риск в 20% за десять лет. Особенно важное значение эти факторы риска приобретают у пациентов, уже страдающих ИБС.

К сожалению, в таблицах не могут быть учтены все факторы риска. При наличии этих факторов у больных с сахарным диабетом еще более возрастает опасность развития осложнений. До сих пор нет полной определенности относительно значения таких факторов, как гиподинамия, возраст больных. В ходе исследования LA-VA Study (Los-Angeles Veteran Administration Dietary Study) проводилось лечение энтеросорбентом холестирамином в сочетании с ниацином (лекарственной формой никотиновой кислоты с медленным высвобождением) на фоне строгой гипохолестериновой диеты. На протяжении восьми лет было выявлено снижение смертности у лиц моложе 65 лет, тогда как у лиц старше 70 лет эффект отсутствовал. Многие исследователи по-разному оценивают значимость дислипидемии как одного из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старше 80 лет. Исследования эффективности гипохолестеринемической терапии в этой возрастной группе проводятся в настоящее время.

В последнее время большое значение придается наличию маркеров, указывающих на воспалительные изменения. Классические патофизиологические исследования продемонстрировали присутствие воспалительных клеток, таких как моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты, на всех стадиях развития атеросклероза. Эти морфологические изменения предшествовали дисфункции эндотелиальных клеток, вызывая адгезию молекул при взаимодействии с воспалительными клетками.

В последние годы доказано, что появление маркеров системного воспаления, таких как СРБ (С-реактивный белок), фибриноген и др., предшествует развитию сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. Эти изменения могут выявляться и у больных с нестабильной стенокардией еще до развития очаговых изменений миокарда. Их наличие у больных с высоким уровнем общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) резко повышает риск возникновения осложнений. Исследование ЕСАТ (European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study) продемонстрировало увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией и высоким уровнем СРБ по сравнению с аналогичными больными и низким уровнем СРБ [5]. По данным Berk, у 90% больных с нестабильным течением стенокардии был выявлен повышенный уровень СРБ, а при стабильной стенокардии этот показатель оказался повышен только у 13% больных [4]. Liuzzo показал, что у больных с нестабильной стенокардией и повышенным уровнем СРБ чаще наблюдались ишемические атаки, такие пациенты нуждались в хирургическом лечении и у них в большем проценте случаев развился острый инфаркт миокарда (ОИМ), чем у аналогичной группы больных с нестабильной стенокардией и пониженным уровнем СРБ [8]. В ходе проведенного в 1998 году исследования SHHS (Scottish Heart Health Study) на примере почти 10 тыс. пациентов была доказана тесная взаимосвязь повышенного уровня фибриногена плазмы крови с развитием ИБС и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Возможно, именно эти изменения помогут объяснить случаи развития атеросклероза у больных с нормальными показателями ОХС и ХС-ЛПНП.

Для более адекватного анализа нарушений липидного обмена важно оценивать не только уровень ОХС в крови, но и уровень ХС-ЛПНП, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), их соотношение, индекс атерогенности, уровень триглицеридов (ТГ), а также уровень Апо-белков А и В, от которых зависит транспортная функция липопротеинов. По своим физическим свойствам липопротеины плазмы крови подразделяются на следующие фракции: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), ЛПНП, ЛПВП.

Читайте также:  Атеросклероз операция в москве

Индекс атерогенности определяется как отношение разности ОХС и ХС-ЛПВП к ХС-ЛПВП. Еще более важным является определение уровня не липопротеинов, а Апо-белков, входящих в их состав. Однако в настоящее время эти методы только начинают внедряться в клиническую практику. Нормальные показатели уровня основных липидов представлены в табл. 1.

Для удобства запоминания нормальных показателей можно использовать правило один-два-три-четыре-пять, в котором:

  • менее 5 — уровень общего холестерина;
  • менее 4 — индекс атерогенности;
  • менее 3 — уровень ХС-ЛПНП;
  • менее 2 — уровень ТГ;
  • более 1 — уровень ХС-ЛПВП.

Данные нормативы, кроме индекса атерогенности, представлены в ммоль/л. В литературе также встречаются измерения показателей холестерина и триглицеридов в мг/дл. Для перевода мг/дл в ммоль/л необходимо величину, измеряемую в мг/дл, разделить на 38,7 (для холестерина) и на 88,5 (для триглицеридов).

Однако в практической медицине у большинства больных с ИБС или с многочисленными факторами риска развернутое исследование липидного профиля не проводится или проводится не в полном объеме. Так, количество больных с ИБС, у которых исследовался липидный профиль, в США в 1999 году составило всего 44% (из 48 586 больных); целевой уровень ХС-ЛПНП менее 100 ммоль/л (100 мг/дл), рекомендованный Американской ассоциацией кардиологов, был достигнут лишь у 25% этих больных [9]. Достижение данного уровня всего у одной четверти больных демонстрирует отсутствие настороженности и недооценку важности значения своевременной коррекции этих показателей. Мы не располагаем аналогичными данными по России, но трудно себе представить, чтобы результат оказался более обнадеживающим.

Крайне важным, на наш взгляд, является отношение к нормативным показателям. Описываемой во многих руководствах и учебниках тактики, предусматривающей назначение пациентам с гиперхолестеринемией немедикаментозного лечения в течение двух месяцев с последующим повторным исследованием липидограммы, следует придерживаться лишь в случаях, когда речь идет о первичной профилактике ИБС или больных ИБС со стабильным течением стенокардии. В случаях выраженной дислипидемии, сочетающейся с клинической картиной прогрессирующего течения стенокардии и/или изменениями при функциональных пробах, необходимо проводить быстрое и достаточно агрессивное лечение. Соглашаясь с важностью проведения немедикаментозного лечения у данного контингента больных в полном объеме, мы вынуждены акцентировать внимание на необходимости одновременного начала лекарственной терапии. При выраженной гиперхолестеринемии у таких больных возлагать надежды на эффективность немедикаментозного лечения означает упустить время и подвергнуть больного дополнительному риску. То же можно сказать о медикаментозном лечении гипохолестеринемическими средствами у больных с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией и Q-необразующим ИМ) при нормальных или незначительно повышенных уровнях ОХ и ХС-ЛПНП. Это объясняется тем, что статины обладают не только гипохолестеринемическим действием. Так, у пациентов с нестабильной стенокардией понижение уровня ОХ при терапии статинами сопровождалось улучшением эндотелиальной функции сосудов, отмечавшимся через шесть недель (Dupurs J. et al, 1999) [11].

В зависимости от повышения той или иной фракции холестерина и/или триглицеридов выделяют пять типов дислипидемий (по Фридриксону) [2]. Классификация ВОЗ с предположительной степенью риска развития атеросклероза, основанная на классификации Фридриксона, представлена в табл. 2.

Наиболее атерогенны, опасны в плане развития сердечно-сосудистых заболеваний и широко распространены дислипидемии IIА, IIБ и IV типа. Если невозможно провести развернутый анализ липидограммы, эти типы дислипидемий можно выявить и путем определения только ХС и ТГ.

Данные, позволяющие выявить тип дислипидемий по уровню этих показателей, представлены в табл. 3.

Эта классификация, достаточно простая и понятная для клиницистов, все же имеет ряд недостатков. Так, в нее не вошел ХС-ЛПВП, значение которого для решения вопроса о тактике лечения и прогнозе является крайне важным.

Не менее значимым представляется и определение причин возникновения дислипидемии, которые подразделяются на первичные и вторичные [3].

Первичные гиперхолестеринемии обусловлены наследственными нарушениями липидного обмена. При семейной гиперхолестеринемии по наследству передаются «дефектные» гены, ответственные за синтез рецепторов к ЛПНП. При гомозиготной форме синтез рецепторов полностью нарушен. Это приводит к невозможности захвата ЛПНП и быстрому накоплению их в крови. Для этой формы характерны клинические проявления уже в раннем детстве, она сопровождается развитием сосудистых осложнений и образованием сухожильных ксантом. При гетерозиготной форме количество рецепторов значительно снижено, но они все-таки имеются, поэтому заболевание развивается медленнее и атерогенные осложнения проявляются к 25-30 годам. Это чаще всего IIA тип дислипидемии со значительным повышением уровня ОХ, ХС-ЛПНП и нормальным уровнем ТГ. В клинической картине у таких больных часто встречаются ксантомы и ксантелазмы. Также весьма распространена в этой группе семейная комбинированная и полигенная гиперхолестеринемия. Семейная гиперлипидемия III типа встречается значительно реже. Случаи семейной гиперальфахолестеринемии обычно не сопровождаются развитием атеросклеротических заболеваний и не представляют угрозы для больного.

Читайте также:  Фолиевая кислота при атеросклерозе сосудов головного мозга

Вторичные дислипидемии встречаются значительно чаще. Они либо обусловлены нарушением питания, когда имеет место избыточное потребление пищи, богатой холестерином, либо возникают в результате таких заболеваний, как гипотиреоз, нефротический синдром, подагра, сахарный диабет, ожирение и др. Нарушения липидного обмена могут возникнуть или усугубиться на фоне лечения других заболеваний такими препаратами, как тиазидовые диуретики, иммуносупрессоры. Роль b-блокаторов ограничивается повышением уровня ТГ и некоторым снижением уровня ХС-ЛПВП. Отрицательное проатерогенное действие при этом значительно уступает положительному эффекту b-блокаторов как антиишемических, антиаритмических и гипотензивных средств [3].

Дислипидемии являются одной из наиболее важных причин развития атеросклероза, поэтому их своевременная диагностика и правильное лечение могут замедлить процесс развития атеросклероза и уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Либов И. А., Черкесова С. В., Ройтман А. П. Современные аспекты дислипопротеинемий и практические подходы к их лечению // Московский медицинский журнал. № 3. 1998. С. 34-37.
2. Томпсон Г. Р. Руководство по гиперлипидемии. MSD, 1990.
3. Шпектор А. В., Васильева Е. Ю. Кардиология: ключи к диагнозу. Видар, 1996, с. 295-309.
4. Berk B. C., Weintraub W. S., Alexander R. W. Elevation of C-reactive protein in «activ» coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1990: 98: 2219-2222.
5. Haverkate F., Thompson S. G., Pyke S. D. M. et al, for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Prodaction of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina // Lancet. 1997; 349: 462-466.

Таблица 1. Нормальное содержание в плазме основных липидов, определяемых ферментативными методами

ПоказателиСодержание в плазме
Общий холестерин3,5-5,2 ммоль/л
ХС-ЛПНПДо 3,5 ммоль/л
ХС-ЛПВП0,9-1,9 ммоль/л
ТГ0,5-2,0 ммоль/л
Индекс атерогенности по КлимовуДо 4

Вернуться

Обратите внимание!

  • Появление маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген) предшествует развитию сердечно-сосудистых осложнений
  • Наиболее атарогенны, опасны в плане развития сердечно-сосудистых заболеваний и широко распространены дислипидемии IIA, IIБ, IV типа
  • Первичные гиперхолестеринемии обусловлены наследственными нарушениями липидного обмена
  • Вторичные дислипидемии обусловлены нарушением питания или возникают в результате таких заболеваний, как гипотиреоз, нефротический синдром, подагра, сахарный диабет, ожирение
Таблица 2. Классификация гиперлипидемий, принятая ВОЗ

ТипОХСХС-ЛПНПТГНарушение липопротеиновРиск развития атеросклероза
IПовышенПонижен или в нормеПовы-
шены
Избыток хиломикроновНе повышен
IIAПовышен или в нормеПовышенВ нормеИзбыток ЛПНПРезко повышен, особенно коронарных артерий
IIBПовышенПовышенПовы-
шены
Избыток ЛПНП и ЛПОНПТо же
IIIПовышенПонижен или в нормеПовы-
шены
Избыток ремнантов хиломикронов и ЛПППЗначительно повышен, особенно для коронарных и перифе-
рических артерий
IVПовышен или в нормеВ нормеПовы-
шены
Избыток ЛПОНПВероятно, повышен для коронарного атеросклероза
VПовышенВ нормеПовы-
шены
Избыток хиломикронов и ЛПОНПНе ясно

Вернуться

Таблица 3. Критерии диагностики основных типов дислипидемий

Тип дислипидемииХСТГ
IIA> 5,2 ммоль/л< 2,0 ммоль/л
IIБ> 5,2 ммоль/л> 2,0 ммоль/л
IV< 5,2 ммоль/л> 2,0 ммоль/л

Вернуться

Источник

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия

Это «долипидная» стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Читайте также:  Атеросклероз нижних конечностей лечение в харькове

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии «мусорных» рецепторов (scavenger [‘skævɪnʤə] receptors). Таким образом, поглощение модифицированных ЛПНП макрофагами идет без участия апоВ-100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки.

Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы.
Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)
3 стадия – стадия поздних изменений

Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии.
Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия дополнительно характеризуется следующими особенностями:

  • увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,
  • пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),
  • накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,
  • инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.
4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

  • кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,
  • тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,
  • разрыв сосуда.

Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около 30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

  • ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,
  • активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,
  • усилению желчеотделения,
  • снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,
  • увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

Медикаменты

1. Препараты ω6- и ω3-жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Высокие дозы никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.

Предложены и совсем радикальные способы:

6. Подавление функции энтероцитов с помощью антибиотика неомицина, что снижает всасывание жиров.

7. Хирургическое удаление подвздошной кишки и прекращение реабсорбции желчных кислот.

Источник