Стандарт лечения апластической анемии у взрослых
Í.Þ. Áîãà÷åâà, À.À. Ìàñ÷àí, Ä.Â. Ëèòâèíîâ, Ã.À.
Íîâè÷êîâà, Å.Â. Ñàìî÷àòîâà
Ìåäèêî-ýêîíîìè÷åñêèå àñïåêòû ñòàíäàðòîâ
ñîâðåìåííîé òåðàïèè ïðèîáðåòåííûõ
àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé
ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè ÌÇ ÐÔ, Ìîñêâà
Îäíîé èç ñîñòàâíûõ ÷àñòåé îðãàíèçàöèè ëþáîé
ñèñòåìû ìåäèöèíñêîé ïîìîùè ÿâëÿåòñÿ ââåäåíèå
òàê íàçûâàåìûõ ñòàíäàðòîâ òåðàïèè, êîòîðûå
ïðèìåíÿþòñÿ è õîðîøî çàðåêîìåíäîâàëè ñåáÿ âî
ìíîãèõ ñòðàíàõ [1]. Òàêèå ñòàíäàðòû ïðåäñòàâëÿþò
ñîáîé ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ è ÷àùå âñåãî êàñàþòñÿ
îòäåëüíûõ íîçîëîãè÷åñêèõ ôîðì.  ãåìàòîëîãèè
ââåäåíèå ñèñòåìû ñòàíäàðòîâ òåðàïèè íå ÿâëÿåòñÿ
íîâîñòüþ, òàê êàê ïðîòîêîëû â ýòîé îáëàñòè
ìåäèöèíû äàâíî è õîðîøî èçâåñòíû. Ââåäåíèå è
èñïîëüçîâàíèå ïðîòîêîëîâ èìååò äâå ñòîðîíû:
ìåäèöèíñêóþ è ýêîíîìè÷åñêóþ. Åäèíûå ñòàíäàðòíûå
ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ ïîçâîëÿþò ïðåäñêàçàòü è
çàïëàíèðîâàòü çàòðàòû íà ëå÷åíèå òîãî èëè èíîãî
çàáîëåâàíèÿ, à òàêæå ïðîêîíòðîëèðîâàòü
ïðàâèëüíîñòü ðàñõîäîâàíèÿ ñðåäñòâ. Çíàÿ
çàáîëåâàåìîñòü äëÿ êàæäîé íîçîëîãè÷åñêîé ôîðìû,
âñåãäà ìîæíî ïðîãíîçèðîâàòü, êàêîé áþäæåò
ïîòðåáóåòñÿ äëÿ åå ëå÷åíèÿ. Ñ ìåäèöèíñêîé òî÷êè
çðåíèÿ âûãîäû èñïîëüçîâàíèÿ ïðîòîêîëîâ òàêæå
î÷åâèäíû. Íàëè÷èå ïðîòîêîëîâ ïîçâîëÿåò
ñèñòåìàòèçèðîâàòü è êîíòðîëèðîâàòü âåäåíèå
îòäåëüíûõ íîçîëîãè÷åñêèõ ôîðì, íàïðèìåð, â
ðàçëè÷íûõ êëèíèêàõ â îäíîé ñòðàíå èëè â
ðàçëè÷íûõ ñòðàíàõ. Îíè äåëàþò âîçìîæíûì àíàëèç
áîëüøîãî êîëè÷åñòâà äàííûõ ïî ðåçóëüòàòàì
ëå÷åíèÿ è âíåñåíèå ñâîåâðåìåííûõ èçìåíåíèé â
ñîñòàâ è äëèòåëüíîñòü òåðàïèè íà îñíîâå
ïîëó÷åííîé èíôîðìàöèè.
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî êðèòåðèåì ýôôåêòèâíîñòè
ïðîòîêîëà ÿâëÿåòñÿ îáùàÿ âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ
è âûæèâàåìîñòü áåç îñëîæíåíèé èëè îáîñòðåíèé
çàáîëåâàíèÿ, à òàêæå ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè
áîëüíûõ. Ýòè æå êðèòåðèè âàæíû è ñ ýêîíîìè÷åñêîé
òî÷êè çðåíèÿ: ÷åì áîëüøå áîëüíûõ íàõîäÿòñÿ â
ðåìèññèè èëè âûçäîðàâëèâàþò ïîëíîñòüþ, òåì
ìåíüøå áîëüíûõ íóæäàþòñÿ â êàæäûé êîíêðåòíûé
ìîìåíò â ëå÷åíèè è òåì ñîîòâåòñòâåííî ìåíüøå
çàòðàòû íà ëå÷åíèå. Òî æå ìîæíî ñêàçàòü è î
ðåöèäèâàõ, ïîñêîëüêó êàæäûé ðåöèäèâ âëå÷åò çà
ñîáîé ïîâòîðíîå îáñëåäîâàíèå, ãîñïèòàëèçàöèþ,
ëå÷åíèå, à ñëåäîâàòåëüíî, ìíîãîêðàòíîå
óâåëè÷åíèå çàòðàò. Òàêèì îáðàçîì, ìîæíî ñäåëàòü
ïðîñòîé âûâîä: ÷åì áûñòðåå è ýôôåêòèâíåå âûëå÷åí
áîëüíîé, òåì âûãîäíåå ýòî òåì, êòî ïëàòèò çà ýòî
ëå÷åíèå.
Ðàññìîòðèì áîëåå ïîäðîáíî ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ
ïðèîáðåòåííîé àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè (ÀÀ) è
îáñóäèì, ÷òî íåîáõîäèìî äëÿ ìàêñèìàëüíî
ýôôåêòèâíîãî èõ ïðèìåíåíèÿ. Îñîáî ïîä÷åðêíåì,
÷òî ðå÷ü èäåò íå î ìèíèìèçàöèè çàòðàò íà ëå÷åíèå,
à î ìàêñèìàëüíî ýôôåêòèâíîì èñïîëüçîâàíèè
ñðåäñòâ.
Îáùàÿ ñõåìà ïðîòîêîëîâ òåðàïèè ïðèîáðåòåííîé
ÀÀ ó áîëüíûõ ìîëîæå 20 ëåò âî âñåì ìèðå âûãëÿäèò
ñåãîäíÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì (ñì. ðèñóíîê).
Ïåðâûé ýòàï ëå÷åíèÿ ïðàâèëüíàÿ ïîñòàíîâêà
äèàãíîçà â îïòèìàëüíûå ñðîêè.  ñëó÷àå
ïðèîáðåòåí íîé ÀÀ ïëàí îáÿçàòåëüíîãî
îáñëåäîâàíèÿ âêëþ÷àåò:
1. ÍLA-òèïèðîâàíèå âñåé ñåìüè.
2. Èññëåäîâàíèå êîñòíîãî ìîçãà:
à) ìèåëîãðàììà îáðàçöîâ êîñòíîãî ìîçãà, âçÿòûõ
èç 3 àíàòîìè÷åñêè ðàçëè÷íûõ òî÷åê;
á) òðåïàíîáèîïñèÿ.
3. Èññëåäîâàíèå ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè:
à) àâòîìàòèçèðîâàííûé àíàëèç êðîâè ñ
îïðåäåëåíèåì ñîäåðæàíèÿ ðåòèêóëîöèòîâ,
ïîäñ÷åòîì ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû â ìàçêàõ;
á) áèîõèìè÷åñêèé àíàëèç êðîâè: áèëèðóáèí,
ëàêòàòäåãèäðîãåíàçà è åå ôðàêöèè,
àëàíèíàìèíîòðàíñ ôåðàçà,
àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçà, g-ãëóòàìèíòðàí
ñôåðàçà, ùåëî÷íàÿ ôîñôàòàçà, êðåàòèíèí, ìî÷åâèíà,
ìî÷åâàÿ êèñëîòà.
4. Öèòîãåíåòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå:
à) ïðîáà íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü ëèìôîöèòîâ
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ê äèýïîêñèáóòàíó.
5. Âèðóñîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå:
à) âûÿâëåíèå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ âèðóñîâ
ãåïàòèòà B, C.
6. Ðåíòãåíîãðàôèÿ ãðóäíîé êëåòêè.
7. Óëüòðàçâóêîâîå èññëåäîâàíèå áðþøíîé ïîëîñòè.
8. Ýëåêòðîêàðäèîãðàôèÿ.
 çàâèñèìîñòè îò íàëè÷èÿ èëè îòñóòñòâèÿ
HLA-èäåíòè÷íîãî ðîäñòâåííîãî äîíîðà áîëüíûõ ÀÀ
ïîäðàçäåëÿþò íà äâå ãðóïïû: áîëüíûå, ó êîòîðûõ
èìååòñÿ HLA-èäåíòè÷íûé ðîäñòâåííûé äîíîð,
íàïðàâëÿþòñÿ íà òðàíñïëàíòàöèþ êîñòíîãî ìîçãà
(ÒÊÌ); îñòàëüíûå ïîëó÷àþò ëå÷åíèå ñ
èñïîëüçîâàíèåì êîìáèíèðîâàííîé
èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè (ÈÑÒ). Ðåçóëüòàòû
äâóõ âàðèàíòîâ ëå÷åíèÿ íà ñåãîäíÿøíèé äåíü
ñðàâíèìû è ïîçâîëÿþò äîáèòüñÿ äîëãîñðî÷íîé
âûæèâàåìîñòè ó 7080% áîëüíûõ [2]. Îáà âàðèàíòà
ëå÷åíèÿ íåîäíîêðàòíî îáñóæäàëèñü, îäíàêî ìû
îñòàíîâèìñÿ áîëåå ïîäðîáíî íà îïòèìàëüíîì èõ
èñïîëüçîâàíèè. Äëÿ ýòîãî ñðàâíèì çàòðàòû íà ýòè
âàðèàíòû ëå÷åíèÿ (òàáë. 1).
Ðèñóíîê . Ïðîòîêîë ëå÷åíèÿ ïðèîáðåòåííîé
àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè.
ÀÀ àïëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ; ÒÊÌ
òðàíñïëàíòàöèÿ êîñòíîãî ìîçãà; ÈÑÒ
èììóíîñóïðåññèâíàÿ òåðàïèÿ.
Ïðèìå÷àíèå . * ýòè çàòðàòû
ñêëàäûâàþòñÿ èç çàòðàò íà ëå÷åíèå îñíîâíîãî
çàáîëåâàíèÿ (àïëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ) è ëå÷åíèå
îñëîæíåíèé (èíôåêöèè, òðàíñôóçèîííàÿ
çàâèñèìîñòü). Êðîìå òîãî, âîçìîæíî ðàçâèòèå
ñïåöèôè÷åñêèõ îñëîæíåíèé ðåàêöèè
«òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» (ïðè ÒÊÌ) è
ðåöèäèâîâ èëè ïîçäíèõ êëîíàëüíûõ çàáîëåâàíèé,
íàïðèìåð ïàðîêñèçìàëüíàÿ íî÷íàÿ ãåìîãëîáèíóðèÿ,
ìèåëîäèñòðîôè÷åñêèé ñèíäðîì (ïðè ÈÑÒ), ÷òî
òðåáóåò çíà÷èòåëüíûõ äîïîëíèòåëüíûõ çàòðàò.
Äëÿ óìåíüøåíèÿ çàòðàò ïî ïåðâûì ÷åòûðåì
ïîêàçàòåëÿì íåîáõîäèìû äëèòåëüíîå âðåìÿ è
ðàçâèòèå íîâûõ ìåäèöèíñêèõ òåõíîëîãèé. Ïî
îñòàëüíûì æå ïàðàìåòðàì ñóùåñòâóåò ðåàëüíàÿ
âîçìîæíîñòü îïòèìèçèðîâàòü èñïîëüçîâàíèå
èìåþùèõñÿ ñðåäñòâ è ñèë.
Ïåðâûé è íàèáîëåå ïðîñòîé ñïîñîá äîáèòüñÿ
ýêîíîìèè ïî ïîêàçàòåëþ 5 ðàííåå íà÷àëî ëå÷åíèÿ.
Èçâåñòíî, ÷òî ðàííåå íà÷àëî òåðàïèè ïîçâîëÿåò
äîáèòüñÿ ëó÷øèõ ðåçóëüòàòîâ â ñëó÷àå ÒÊÌ çà ñ÷åò
óìåíüøåíèÿ ÷èñëà òðàíñôóçèé ïðåïàðàòîâ êðîâè.
Ðåçóëüòàòû âûæèâàåìîñòè ïîñëå ÒÊÌ ðàçëè÷àþòñÿ â
ãðóïïàõ áîëüíûõ ñ ðàçíûì êîëè÷åñòâîì òðàíñôóçèé
â àíàìíåçå. Äëÿ áîëüíûõ ñ ÷àñòûìè òðàíñôóçèÿìè
âûæèâàåìîñòü ñîñòàâëÿåò îêîëî 50%, à äëÿ áîëüíûõ,
ïîëó÷èâøèõ ìåíåå 10 òðàíñôóçèé, 90% [3].  ñëó÷àå
áîëåå ðàííåãî íàçíà÷åíèÿ ÈÑÒ áîëüøå âåðîÿòíîñòü
äîñòèæåíèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêîãî îòâåòà, è ìåíüøå
ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê òðàíñôóçèÿì è
ñîîòâåòñòâåííî ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ñìåðòåëüíûõ
êðîâîòå÷åíèé.
Åñëè äî íà÷àëà òåðàïèè èìååòñÿ äëèòåëüíûé
ïåðèîä íåéòðîïåíèè, òî çíà÷èòåëüíî
óâåëè÷èâàåòñÿ ðèñê ðàçâèòèÿ áàêòåðèàëüíûõ è
ãðèáêîâûõ îñëîæíåíèé è, ñëåäîâàòåëüíî,
óõóäøàåòñÿ îáùèé ïðîãíîç ó áîëüíûõ è
óâåëè÷èâàþòñÿ çàòðàòû íà àíòèáèîòèêè,
ïðîòèâîãðèáêîâûå ïðåïàðàòû è ðîñòîâûå ôàêòîðû.
Åñòåñòâåííî, ÷òî ïðè äîñòèæåíèè ðåìèññèè
çàáîëåâàíèÿ â îòâåò íà ïåðâûé êóðñ ÈÑÒ óìåíüøàåò
ñÿ âåðîÿòíîñòü çàòðàò íà ïîñëåäóþùèå êóðñû
àíòèòèìîöèòàðíîãî èììóíîãëîáóëèíà (õîòÿ
ïîñëåäíèå íå èñêëþ÷åíû ïðè ðàçâèòèè ðåöèäèâà ÀÀ).
Ðàññìîòðèì áîëåå ïîäðîáíî ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ
ïðîâåäåíèåì îäíîãî êóðñà ëå÷åíèÿ.
Òðàíñôóçèè . Ðàñõîäû íà òðàíñôóçèè
ñêëàäûâàþòñÿ èç ñëåäóþùèõ çàòðàò:
îïëàòà äîíîðà;
ïîêóïêà è àìîðòèçàöèÿ îáîðóäîâàíèÿ äëÿ
ïðèãîòîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà òðîìáîöèòîâ;
îïëàòà îäíîðàçîâûõ ñèñòåì äëÿ çàáîðà êðîâè è
ðàñõîäíûõ ìàòåðèàëîâ. Â
íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîì èíñòèòóòå äåòñêîé
ãåìàòîëîãèè äëÿ ðàáîòû íà àïïàðàòå «Baxter Fenwall
CS3000+» èñïîëüçóþòñÿ ñîîòâåòñòâåííî ñèñòåìû
êîìïàíèè «Baxter». Ñòîèìîñòü îäíîé ñèñòåìû
ñîñòàâëÿåò îêîëî 130 äîëëàðîâ ÑØÀ. Â èòîãå
ñòîèìîñòü îäíîé òðàíñôóçèè êîíöåíòðàòà
òðîìáîöèòîâ äëÿ ñðåäíåñòàòèñòè÷åñêîãî áîëüíîãî
ÀÀ ñ ìàññîé òåëà 40 êã ñîñòàâëÿåò 80 äîëëàðîâ ÑØÀ;
ôèëüòðû äëÿ î÷èñòêè ïðåïàðàòîâ êðîâè îò
ïðèìåñè ëåéêîöèòîâ.
Î÷åâèäíî, ÷òî äëÿ óìåíüøåíèÿ çàòðàò âûãîäíî
óìåíüøèòü êîëè÷åñòâî òðàíñôóçèé, ïîëó÷àåìûõ
áîëüíûì. Äëÿ ýòîãî íåîáõîäèìî äîáèòüñÿ êàê ìîæíî
áîëåå ðàííåãî îòâåòà íà òåðàïèþ è âîññòàíîâëåíèÿ
÷èñëà ñîáñòâåííûõ òðîìáîöèòîâ. Êðîìå òîãî, îäíà
èç îñíîâíûõ ïðè÷èí óâåëè÷åíèÿ ÷èñëà òðàíñôóçèé
ðàçâèòèå ðåçèñòåíòíîñòè ê íèì. Ñ öåëüþ
ïðåäîòâðàùåíèÿ ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè â
íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçóþòñÿ òàêèå ìåòîäû, êàê
îãðàíè÷åíèå ïóëà äîíîðîâ äëÿ êàæäîãî áîëüíîãî è
èñïîëüçîâàíèå ïðè çàãîòîâêå ïðåïàðàòîâ êðîâè
(ýðèòðîöèòíîé ìàññû èëè òðîìáîöèòîâ) áàíêîâñêèõ
ëåéêîöèòàðíûõ ôèëüòðîâ IV ïîêîëåíèÿ ïðîèçâîäñòâà
êîìïàíèé PALL èëè «Terumo».
Ïðèìåíåíèå ñîâðåìåííûõ ëåéêîöèòàðíûõ ôèëüòðîâ
ïîçâîëÿåò ñíèçèòü ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ
ðåôðàêòåðíîñòè ê òðàíñôóçèÿì òðîìáîöèòîâ â 56
ðàç. Ñòîèìîñòü îäíîãî ôèëüòðà ñîñòàâëÿåò 50
äîëëàðîâ ÑØÀ.
Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, íåîáõîäèìûå äëÿ
áàçèñíîé òåðàïèè. Ïðîòîêîëû ÒÊÌ è ÈÑÒ,
ïîçâîëÿþùèå äîáèòüñÿ ìàêñèìàëüíîãî óðîâíÿ
âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ, âêëþ÷àþò ñëåäóþùèå
ïðåïàðàòû (òàáë. 2.) [4].
Ñòîèìîñòü áàçèñíûõ ïðåïàðàòîâ ñðàâíèìà ïðè
îáîèõ âàðèàíòàõ ëå÷åíèÿ.
Ñåãîäíÿ ìàêñèìàëüíîå ÷èñëî ñïîðîâ âîçíèêàåò ïî
ïîâîäó òîãî, íàñêîëüêî ýêîíîìè÷åñêè îïðàâäàííî
èñïîëüçîâàíèå ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ â ñî÷åòàíèè ñ
êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîêàçàíî,
÷òî èñïîëüçîâàíèå ãðàíóëîöèòàðíûõ êîëîíèåñòè
ìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ â ñî÷åòàíèè ñ êîìáèíèðîâàí
íîé ÈÑÒ íå äàåò ïðåèìóùåñòâ â ÷àñòîòå îòâåòà íà
òåðàïèþ, îäíàêî ïðè ýòîì â 90% ñëó÷àåâ îòìå÷àåòñÿ
îòâåò íåéòðîôèëüíîãî ðîñòêà, à âûæèâàåìîñòü
áîëüíûõ ïðè èñïîëüçîâàíèè òàêèõ ïðîòîêîëîâ
ëå÷åíèÿ ñîñòàâëÿåò îêîëî 80%. Íà îñíîâàíèè ýòîãî â
áîëüøèíñòâî ñîâðåìåííûõ ïðîòîêîëîâ âêëþ÷åíî
èñïîëüçîâàíèå ãðàíóëîöèòàðíûõ
êîëîíèåñòèìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ äëÿ ëå÷åíèÿ
òÿæåëîé è î÷åíü òÿæåëîé àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè [5],
à ðåçóëüòàòû èõ ïðèìåíåíèÿ ñðàâíèìû ñ
ðåçóëüòàòàìè ÒÊÌ.
Ëå÷åíèå 11 áîëüíûõ ñ òÿæåëîé è î÷åíü òÿæåëîé ÀÀ â
íàøåì èíñòèòóòå ñ èñïîëüçîâàíèåì
êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ è ãðàíóëîöèòàðíûõ
êîëîíèåñòèìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ ïîçâîëèëî
ïîëó÷èòü îòâåò ó 8 (81%) áîëüíûõ. Ïðè ýòîì ó 10 (92%) èç
íèõ îòìå÷àëñÿ îòâåò íåéòðîôèëüíîãî ðÿäà è ó 7
êîëè÷åñòâî ãðàíóëîöèòîâ ïîâûøàëîñü äî 0,5·109/ë
è áîëåå â ïåðâûå 23 íåä òåðàïèè [6].
Ëå÷åíèå îñëîæíåíèé. Èíôåêöèîííûå
îñëîæíåíèÿ. Ñòîèìîñòü ëå÷åíèÿ èíôåêöèîííûõ
îñëîæíåíèé ïðèìåðíî îäèíàêîâà êàê ïðè ÒÊÌ, òàê è
ïðè ÈÑÒ (òàáë. 3.)
Î÷åâèäíî, ÷òî áîëåå îïðàâäàííî ïðåäóïðåæäàòü
èíôåêöèîííûå îñëîæíåíèÿ, ÷åì èõ ëå÷èòü. Ïåðâûì
ýòàïîì òàêîé ïðîôèëàêòèêè ÿâëÿåòñÿ ïðîñòîå
îáåñïå÷åíèå ñàíèòàðíîãî ðåæèìà, âêëþ÷àþùåãî
îáû÷íîå ìûòüå ðóê ïåðñîíàëà, èñïîëüçîâàíèå ïèùè
ñ íèçêèì ñîäåðæàíèåì áàêòåðèé è ò.ä. [7].
Ñòåðèëèçàöèÿ âîçäóõà â îòäåëåíèè ÒÊÌ
îáåñïå÷èâàåòñÿ ïóòåì èñïîëüçîâàíèÿ áîêñîâ ñ
ëàìèíàðíûìè ïîòîêàìè âîçäóõà è HEPA (High Efficiency Particle
Arresting) ôèëüòðàìè, ñòîèìîñòü êîòîðûõ âõîäèò â
ñòîèìîñòü êîéêè â ýòèõ îòäåëåíèÿõ. Â
ãåìàòîëîãè÷åñêèõ îòäåëåíèÿõ äëÿ áîëüíûõ ñ î÷åíü
òÿæåëîé è òÿæåëîé ÀÀ âîçìîæíî èñïîëüçîâàíèå
ïåðåäâèæíûõ óñòàíîâîê äëÿ HEPA-ôèëüòðàöèè âîçäóõà
(«Ïåëèêàí», Ðîññèÿ; ñòîèìîñòü îäíîãî ôèëüòðà
îêîëî 2500 äîëëàðîâ ÑØÀ). Ñóùåñòâóþò òàêæå
èíäèâèäóàëüíûå ìàñêè ñ HEPA-ôèëüòðàìè
(ïðîèçâîäÿòñÿ êîìïàíèåé ÇÌ; ñòîèìîñòü 1700 ðóáëåé),
êîòîðûìè áîëüíûå â íàøåì èíñòèòóòå ïîëüçóþòñÿ â
òå÷åíèå âñåãî ïåðèîäà íåéòðîïåíèè.
Ñàìûìè òÿæåëûìè îñëîæíåíèÿìè,
òðåáóþùèìè ìàêñèìàëüíî èíòåíñèâíîãî è äîðîãîãî
ëå÷åíèÿ, íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ÿâëÿþòñÿ ãðèáêîâûå
èíôåêöèè, â ÷àñòíîñòè èíâàçèâíûé àñïåðãèëëåç. Íå
ñëåäóåò çàáûâàòü, ÷òî â ñòîèìîñòü ëå÷åíèÿ ýòèõ
îñëîæíåíèé âõîäèò ñòîèìîñòü êàê îïåðàòèâíîãî
ëå÷åíèÿ â ñëó÷àå íåêðîòèçèðóþùåãî àñïåðãèëëåçà
èëè àñïåðãèëëåçîì ëåãêèõ, òàê è
ïîñëåîïåðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ â îòäåëåíèè
ðåàíèìàöèè. Â ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè
íàáëþäàëèñü 16 áîëüíûõ èíâàçèâíûì àñïåðãèëëåçîì,
ó êîòîðûõ çàáîëåâàíèå ðàçâèëîñü íà ôîíå
ïðèîáðåòåííîé ÀÀ. Èç íèõ 15 óìåðëè.
Òðàíñôóçèîííàÿ çàâèñèìîñòü . Ëå÷åíèå
ñîáñòâåííî òðàíñôóçèîííîé çàâèñèìîñòè íå
ÿâëÿåòñÿ äîðîãîñòîÿùèì è ÷àùå âñåãî
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïóëüñ-òåðàïèþ äåêñàìåòàçîíîì
â äîçå 20 ìã/ì2. Îäíàêî óâåëè÷åíèå
ïîòðåáíîñòè â òðàíñôóçèÿõ âëå÷åò çà ñîáîé
îãðîìíûå ðàñõîäû, î êîòîðûõ óïîìèíàëîñü âûøå è,
íåñîìíåííî, òðåáóåò ïðîôèëàêòèêè.
Ñïåöèôè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Îñíîâíîå
îñëîæíåíèå ïðè ïðîâåäåíèè ÒÊÌ ÐÒÏÕ, äëÿ
ïðîôèëàêòèêè êîòîðîé â íàñòîÿùåå âðåìÿ
îïòèìàëüíûì ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå
öèêëîñïîðèíà À â ñî÷åòàíèè ñ êîðîòêèì êóðñîì
ìåòîòðåêñàòà [8]. Äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ ðåàêöèåé
«òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» (ÐÒÏÕ) çàòðàòû
çàâèñÿò îò òÿæåñòè çàáîëåâàíèÿ, îäíàêî, ïî íàøåìó
îïûòó, èç 15 áîëüíûõ ñ ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ÐÒÏÕ IIIIV
ñòåïåíè ðàçâèëàñü ó 2 áîëüíûõ è â îäíîì ñëó÷àå
ñòàëà ïðè÷èíîé ñìåðòè, ò.å. ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïî
ïîâîäó ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ýòî îñëîæíåíèå íå
ÿâëÿåòñÿ ÷àñòûì.
Ïðîáëåìà ëå÷åíèÿ îòäàëåííûõ îñëîæíåíèé
ãîðàçäî áîëåå õàðàêòåðíà äëÿ ÈÑÒ. Íà ñåãîäíÿøíèé
äåíü ïðèìåðíî ó 30% áîëüíûõ, îòâåòèâøèõ íà îäèí
êóðñ ÈÑÒ, ðàçâèâàåòñÿ ðåöèäèâ çàáîëåâàíèÿ [9],
âñëåäñòâèå ÷åãî òðåáóåòñÿ ïîâòîðíûé êóðñ ÈÑÒ è
ñîîòâåòñòâåííî êàê ìèíèìóì óäâàèâàþòñÿ çàòðàòû
íà ëå÷åíèå. Åñòåñòâåííî, ïðîâåäåíèå ïîâòîðíîãî
êóðñà ÈÑÒ ïîêàçàíî òàêæå áîëüíûì, íå îòâåòèâøèì
íà ïåðâûé êóðñ. Ê îòäàëåííûì îñëîæíåíèÿì
îòíîñÿòñÿ è ïîçäíèå êëîíàëüíûå àíîìàëèè
(ïàðîêñèçìàëüíàÿ íî÷íàÿ ãåìîãëîáèíóðèÿ,
ìèåëîäèñòðîôè÷åñêèé ñèíäðîì), êîòîðûå
ðàçâèâàþòñÿ ïðèìåðíî ó 10% ïàöèåíòîâ [10], ÷òî
âûçûâàåò íåîáõîäèìîñòü â ñïåöèàëüíîì ëå÷åíèè.
Çàêëþ÷åíèå
Îñíîâíîå îòëè÷èå ðåçóëüòàòîâ ÒÊÌ îò
ðåçóëüòàòîâ êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ íà ñåãîäíÿøíèé
äåíü ñîñòîèò â òîì, ÷òî óñïåøíàÿ ÒÊÌ ïîçâîëÿåò
ãîâîðèòü î ïîëíîì âûçäîðîâëåíèè áîëüíîãî è,
ñëåäîâàòåëüíî, èñêëþ÷àåò ðàñõîäû íà äëèòåëüíîå,
ìíîãîýòàïíîå ëå÷åíèå, êîòîðîå òðåáóåòñÿ
íåêîòîðûì áîëüíûì, ïîëó÷àþùèì êîìáèíèðîâàííóþ
ÈÑÒ. Îäíàêî, ñ òî÷êè çðåíèÿ äëèòåëüíîé
âûæèâàåìîñòè, ñîâðåìåííûå ïðîòîêîëû ÈÑÒ
ïîçâîëÿþò ïîëó÷èòü ðåçóëüòàòû, ñðàâíèìûå ñ
òàêîâûìè ïðè ÒÊÌ.
Òàêèì îáðàçîì, ñóùåñòâóþùèå â íàñòîÿùåå âðåìÿ
ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ ïðèîáðåòåííîé ÀÀ ïðè
ïðàâèëüíîì èñïîëüçîâàíèè ïîçâîëÿþò äîáèòüñÿ
âûñîêîé âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ: 75% 5-ëåòíåé
âûæèâàåìîñòè ïðè ÒÊÌ è 75% 5-ëåòíåé âûæèâàåìîñòè
ïðè èñïîëüçîâàíèè êîìáèíèðîâàííîé ÈÑÒ [11]. Òàêèå
ðåçóëüòàòû ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî
èñïîëüçîâàíèå ýòèõ ïðîòîêîëîâ âûãîäíî ñåãîäíÿ
êàê ñ ìåäèöèíñêîé, òàê è ñ ýêîíîìè÷åñêîé òî÷êè
çðåíèÿ.
Ëèòåðàòóðà
1. The Managed Health Care Handbook. Aspen Publishers, Inc. Gaithersburg, Maryland
1996;915.
2. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT)
versus immunosupression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of
the EMBT SAA Working Party. Br J Haematol 1988;177:70.
3. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D: Marrow transplantation for treatment of
aplastic anaemia. An Analysis of factors associated with graft rejection. N Engl J Med
1977;296:615.
4. Storb R., Erzioni R., Anasetti C., et al. Cyclophosphamide combined with
antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with
aplastic anemia. Blood 1994;84:9419.
5. Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin,
cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe
aplastic anemia (SAA): A pilot study of the EBMT SAA working party. Blood
1995;85:134853.
6. Ìàñ÷àí À.À. Ëå÷åíèå ïðèîáðåòåííûõ
àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé. Äåòñêèé äîêòîð
1999;3:315.
7. Ìàñ÷àí À.À., Áîãà÷åâà Í.Þ. Ñîïðîâîäèòåëüíîå
ëå÷åíèå àïëàñòè÷åñêèõ àíåìèé ó äåòåé.
Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè. ÍÈÈ Äà 2000.
8. Passweg J.R., Socie G., Hinterberger W., et al. Bone marrow transplantation
for severe aplastic anemia: Has outcome improved? Blood 1997;9:85864.
9. Schrezenmeier H., Marin P., Raghavachar A., et al. Relapse of aplastic anemia
after immunosupressive treatment: A report from the EBMT Group SAA Working Party. Br J
Haematol 1993;85:3717.
10. Tichelli A., Gratwohl A., Wursch A., Nissen C., Speck B. Late hematological
complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1988;69:4138.
11. Doney K., Leisenring W., Storb R., Appelbaum F.R. Primary treatment of
acquired aplastic anemia: Outcomes with bone marrow transplantation and immunosupressive
therapy. Ann Int Med 1997;126:10715.
Âîçâðàò ê ñîäåðæàíèþ| Âîçâðàò íà home page «Ìåæäóíàðîäíîãî
æóðíàëà ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêè»
АА — одно из самых тяжелых расстройств гемопоэза с летальностью, превышающей 80%.
Апластическая (гипопластическая) анемия долго рассматривалась как синдром, объединяющий патологические состояния костного мозга, протекающие с выраженной гипоплазией кроветворения.
По МКБ-10 D61 Другие апластические анемии.
Сегодня представляется целесообразным выделять самостоятельную нозологическую единицу — АА — и четко отличать ее от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением известных самостоятельных заболеваний костного мозга.
АА — заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза.
АА разделяют на:
1) врожденные (генетически детерминированные), к ним относятся анемия Фанкони, синдром Блекфонда-Даймона и другие;
2) приобретенные.
В этой статье будут рассмотрены только приобретенные АА.
Эпидемиология.
АА — довольно редкое заболевание, его частота составляет 5 случаев на 1 млн населения в год.
АА встречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин.
Этиология.
Приобретенные АА: вторичные, возникающие под воздействием какого-либо фактора, и идиопатические.
Причины для развития вторичных АА:
1. Ионизирующее облучение.
2. Идиосинкразия к лекарственным препаратам (хлорамфеникол, нестероидные противовоспалительные, препараты золота, антиэпилептоидные препараты).
3. Регулярное воздействие цитостатиков или других токсичных веществ (бензол, иприт).
4. Вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, парвовирус, СПИД).
5. Иммунные болезни или состояния (эозинофильный фасциит, гипоиммуноглобулинемия, тимома, рак вилочковой железы, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), ПНГ, беременность).
Чаше причина АА остается невыясненной несмотря на самое тщательное обследование больного и анализ анамнестических данных.
В таких случаях говорят об идиопатической АА.
Патогенез.
Патогенетические механизмы АА окончательно пока не ясны.
В основе развития вторичных АА лежит непосредственное повреждающее действие токсических агентов на гемопоэтическую стволовую клетку (ГСК); в ряде случаев основным механизмом является иммунная реакция, направленная против ГСК, возможно, измененных в результате мутации. Дефект клеток стромального микроокружения в развитии АА в последние годы признается лишь немногими авторами.
Наследственный генетический дефект лежит в основе врожденных АА. Ведущую роль отводят дефекту стволовой клетки крови.
В пользу этого говорит связь АА с клональными заболеваниями костного мозга, такими как ПНГ, МДС и ОЛЛ.
При длительном течении АА у 57% больных отмечается развитие ПНГ, МДС и ОЛ. Особенность патогенеза АА в том, что реакция иммунной системы направлена против антигена (антигенов), появляющегося на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате.
Такая реакция иммунной системы близка по своей природе (если не тождественна) к реакциям противоопухолевого иммунитета.
Однако эта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а с другой стороны ~ избыточной, так как блокирует развитие не только дефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови.
На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта, приводящего к развитию АА, указывает факт повышенной встречаемости у больных с АА антигена HLA—DR2, при этом частота обнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой.
У детей с тяжелой АА обнаружили весьма существенное увеличение частоты антигена HLA-DPw3.
HLA DR15 ассоциируется с ПНГ и ответом на иммуносупрессивную терапию. HLA DRB 1501 — с ответом на циклоспорин А, рецидивами и зависимостью от терапии циклоспорином.
Таким образом, сегодня в понимании патогенеза АА главенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клетки крови, возникающего вследствие воздействия неизвестного пускового агента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутации клетки.
Клиническая картина АА зависит от степени аплазии костного мозга и цитопении и складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений.
Первые жалобы больного чаше всего связаны с развитием анемии — это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений.
Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных), немотивированных «синяков» и петехий обычно сразу настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью.
Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза, у больных с АА практически ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции.
Довольно часто развиваются язвенно-некротические процессы в полости рта.
При осмотре у больного выявляются бледность кожи и видимых слизистых оболочек, признаки геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших «синяков».
Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь, на нижних конечностях, и к увеличению печени.
Различные воспалительные заболевания проявляются характерными для них физикальными признаками.
Диагностика.
Клиническая картина заболевания позволяет заподозрить поражение системы крови. Критерии диагностики АА. В периферической крови выявляются панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения за счет нейтропении), ретикулоцитопения.
Анемия часто гиперхромная, макроцитарная.
При красно-клеточной аплазии может иметь место только анемия с ретикулоцитопенией.
Биопсия костного мозга (трепанбиопсия из гребня подвздошной кости) — гипоклеточный костный мозг с редукцией гемопоэтической ткани и замещением ее жировой тканью.
Патоморфология костного мозга.
Обнаруживается большое количество жировой ткани, содержание которой может достигать 90%. Среди доминирующей жировой ткани встречаются стромальные и лимфоидные элементы.
Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты отсутствуют.
В зависимости от показателей периферической крови и костного мозга выделяют АА тяжелой и средней степени тяжести.
Для тяжелой АА характерны: клеточность костного мозга менее 30%; наличие любых двух показателей из трех нижеперечисленных — число нейтрофилов менее 0,5×10*9/л, число тромбоцитов менее 20х10*9/л, ретикулоциты менее 0,4; отсутствие признаков других гематологических заболеваний.
Пациенты с панцитопенией, не соответствующей критериям тяжелой АА, расцениваются как пациенты с АА средней степени тяжести.
Дифференциальная диагностика.
Из 100 случаев панцитопении диагноз АА подтверждается только у 19 пациентов.
В первую очередь дифференцировать АА необходимо от острого лейкоза — в отличие от последнего, при АА не увеличена селезенка.
Необходимо дифференцировать приобретенную АА от других заболеваний с панцитопенией:
• врожденных АА;
• миелодиспластического синдрома (МДС).
В ряде случаев дифференциальный диагноз представляет значительные трудности.
Критерием являются наличие гиперклеточного или нормоклеточного костного мозга с признаками дисплазии и отсутствие большого количества жировой ткани в костном мозге при МДС;
• хронического миелофиброза. В костном мозге коллагеновый или ретикулиновый фиброз, значительная спленомегалия;
• острого лейкоза. В костном мозге количество властных клеток больше 20%;
• мегалобластных анемий. В костном мозге мегалобластное кроветворение;
• заболеваний, протекающих со спленомегалией.
Лечение АА представляет собой очень сложную задачу.
Методом выбора для пациентов с АА тяжелой или средней степени тяжести, но зависимым от постоянных гемотрансфузий является аллогенная родственная трансплантация ГСК (ТГСК) от HLA-совместимого донора.
ТГСК у детей характеризуется хорошим приживлением трансплантата и низким риском развития хронической РТПХ, однако имеет место риск развития вторичных опухолей.
У взрослых пациентов моложе 50 лет, несмотря на значительно больший риск развития РТПХ и других осложнений, ТГСК также с успехом применяется в течение многих лет.
Общая 5-летняя выживаемость колеблется от 65 до 78%.
Результаты ТГСК от неродственных доноров при АА значительно хуже.
При отсутствии HLA-совместимого донора показана иммуносупрессивная терапия — антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день с 1 по 4 день с последующим приемом циклоспорина А в течение 6 мес в дозе 12 мг/кг/день.
Средние дозы кортикостероидов (1 мг/кг преднизолона или метилпреднизолона) в течение первых двух недель терапии с последующей редукцией дозы и отменой.
Ответ через 6 месяцев наблюдается у 70% пациентов.
Несмотря на успехи иммуносупрессивной терапии у многих больных имеет место рецидив, но он не связан с плохим прогнозом.
Часть пациентов не чувствительна к иммуносупрессивной терапии.
Некоторые пациенты отвечают на терапию андрогенами, терапию КСФ, высокими дозами циклофосфамида.
Показана спленэктомия.
Серьезной проблемой является развитие отсроченных по времени клональных гематологических заболеваний (ПНГ, МДС, ОМЛ).
Пациентам с АА средней степени тяжести в качестве первой линии показан антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день х 4 дня.
В случае хорошего ответа на терапию рекомендуется наблюдение.
При отсутствии ответа в качестве терапии второй линии применяют циклоспорин А в дозе 12 мг/кг веса у взрослых и 15 мг/кг у детей в течение 3—8 мес.
Все больные АА нуждаются в заместительной трансфузионной терапии эритроиитарной и/иди тромбоиитарной массой.
Объем трансфузионной терапии определяется показателями периферической крови и клиническими проявлениями заболевания.
Противопоказаны трансфузии гемокомпонентов от потенциального донора костного мозга.
Кроме того, проводится антибактериальная и микостатическая терапия с целью профилактики или лечения инфекционных осложнений.
Прогноз при АА чрезвычайно серьезен.
Профилактика АА сводится к исключению бесконтрольного и неоправданного использования лекарственных препаратов, а также к улучшению экологической ситуации для снижения вероятности воздействия внешних неблагоприятных физических и химических факторов.
