Роль лпнп в атеросклерозе

Принято считать, что повышение в крови таких показателей как холестерин, триглицериды и атерогенные липопротеины, являются важнейшим фактором риска быстрого прогрессирования атеросклероза. Это процесс ведет к таким грозным заболеваниям как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов, гипертоническая болезнь и др. В силу большого обсуждения, что повышенное содержание холестерина в крови, это очень плохо, у людей сложилось мнение, что еда содержащая холестерин — самая вредная и ее лучше избегать.

Еще в начале XX века учеными было доказано, что потребление большого количества жирной пищи, богатой холестерином приводило к ускоренному развитию атеросклероза. В некоторых случаях повышение всех атерогенных показателей в крови не связано на прямую с употреблением в пищу продуктов, содержащих холестерин, а связано с различными расстройствами в работе внутренних органов и ферментативных систем организма.

Кроме того, холестерин необходим для построения многих гормонов, особенно мужского полового — тестостерона, без которого мужчина не в состоянии осуществлять активную половую деятельность. Наше настроение тоже зависит от холестерина, так как эндорфины — гормоны радости также образуются из него. И вообще 50% холестерина образуется внутри нашего организма — в печени.

Производные холестерина

Принято считать, что оптимальный уровень общего холестерина в крови должен составлять не более 5,2 ммоль/л, а содержание выше 7,8 ммоль/л — высоким.

Кроме холестерина в плазме крови присутствуют еще одни липиды, повышенный уровень имеет значение в развитие атеросклероза, это триглицериды. Оптимальное их содержание в крови считается менее 1,7 ммоль/л.

В кровотоке холестерин и триглицериды транспортируются с помощью специальных белков переносчиков и образуют с ними особое соединение, которое носит название липопротеины.

В зависимости от количества содержания холестерина и триглицеридов в своем составе и присутствия особых белков (апопротеинов) они подразделяются на несколько подгрупп.

• Хиломикроны
• Липропротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)
• Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)
• Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)
• Липопротеин а (ЛПа)
• Липопротены высокой плотности (ЛПВП)

Хиломикроны (ХМ) — самые крупные из всех липопротеинов. Они содержат 80-95% триглицеридов (ТГ) и являются основной транспортной формой экзогенных ТГ, то есть поступивших с пищей. ХМ образуются в стенке тонкой кишки в энтероцитах. Затем они попадают в кровоток для транспортировки к органам и тканям. Подходя к нужному месту, будь то орган или ткань, в стенке сосуда под действием фермента липопротеинлипазы расщепляются до глицерина и свободных жирных кислот, которые затем доставляются для использования в качестве энергетического субстрата.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — вторые по размеру после хиломикронов. Содержать около 55% ТГ, 19% холестерина и 8% белка (апопротеины В-100, С-I, C-2). Являются главной транспортной формой эндогенных ТГ, образующихся в печени. Таким же образом расщепляются липопротеинлипазой на глицерин и жирные кислоты для использования в качестве энергии. Остатки ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности, которые частично удаляются печенью из кровотока, а частично превращаются в ЛПНП.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — являются основной транспортной формой холестерина (ХС). Содержат около 50% ХС, 6% триглицеридов и 22% белка. 2/3 холестерина, подвергающегося активному обмену веществ синтезируется в печени — эндогенный ХС, скорость образования которого зависит от активности фермента ГМГ-КоА-редуктаза (гидроксил-метил-глутарил-КоА-редуктаза).  Лишь 1/3 поступает с пищей — экзогенный ХС.

После транспортировки ХС к клеткам организма обмен ЛПНП может происходить двумя путями:

1) Рецепторы печеночных клеток — гепатоцитов, распознают специфические белки на поверхности ЛПНП — апопротеины В и Е, что приводит к поглощению липопротеинов низкой плотности внутрь печеночной клетки. Там они расщепляются и утилизируются. Этот путь обмена в норме значительно преобладает.

2) Свободнорадикальное перекисное окисление ЛПНП. Присутствующие в организме свободные радикалы могут окислять холестерин, содержащийся в липопротеинах низкой плотности. В результате чего образуются модифицированные ЛПНП, которые плохо распознаются рецепторами гепатоцитов для их поглощения и переработки. В результате чего они начинают распознаваться как чужеродные клетки и захватываться макрофагами, что приводит к образованию так называемых пенистых клеток.

В результате этого пенистые клетки накапливаются в стенке артерий и приводят к формированию атеросклеротических бляшек. В норме процессы перекисного окисления слабо выражены. ЛПНП относят к наиболее атерогенным липопротеинам и увеличение их общего содержания является фактором риска прогрессирования атеросклероза.

Липопротеины-а — близки по составу и свойствам к ЛПНП. Но в их оболочке имеется специфический белок — апопротеин-а, который может замедлять фибринолитическую активность крови. Он также является высокоатерогенным липопротеином.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)— в своем составе имеют 5% триглицеридов, 22% холестерина и 40% белков — апоротеинов АI, A-II и С. Данный вид липопротеинов обладают антиатерогенными, так как участвуют в обмене и утилизации всех остальных липопротеинов. С помощью ЛПВП осуществляется обратный захват и транспорт холестерина из органов, в том числе из стенок артерий, с поверхности хиломикронов и ЛПОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходит их утилизация и превращение в желчь.

Липопротеины высокой плотности защищают сосудистую стенку и другие ткани от избыточного содержания холестерина, поддерживая обмен липидов на высоком уровне.

Чем ниже содержание триглицеридов в липопротеине и выше содержание белка, тем меньше его объем и выше плотность.

В нормальном здоровом организме процессы обмена липопротеинов протекают без значительного накопления пенистых клеток в артериальной стенки. На повышенное содержание холестерина больше влияет повышенное потребление в пищу углеводов, чем жиров, так как 2/3 холестерина образующегося внутри организма, может образовываться из углеводов.

Снижение ЛПВП могут провоцировать такие факторы как курение, ожирение, сахарный диабет, высокое потребление углеводов, гипертриглицеридемия.

В процессе диспансеризации для выявление факторов риска многих заболеваний необходим ежегодный контроль именно липидограммы, где отражены все липоротеины.

Повышение ЛПНП и ЛП-а и их атерогенности обусловлены:

• Нарушение образование специфических рецепторов на поверхности гепатоцита, что ведет к препятствию хахвата ЛПНП печеночными клетками.
• Нарушение структуры и функции апопротеинов:
  • Дефицит апо-В ведет к снижению захвата ЛПНП гепатоцитами.
  • Дефицит апо-А и апо-C-II уменьшает активность липопротеинлипазы.
• Увеличение синтеза эндогенного холестерина
• Увеличение количества модифицированных форм ЛПНП и ЛП-а, образовавшихся в результате перекисного окисления.

Большое значение в развитие атеросклероза является нарушение в соотношениях содержания в крови липопротеинов — дислипидемии.

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия

Это «долипидная» стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии «мусорных» рецепторов (scavenger [‘skævɪnʤə] receptors). Таким образом, поглощение модифицированных ЛПНП макрофагами идет без участия апоВ-100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки.

Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы.
Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

3 стадия – стадия поздних изменений

Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии.
Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия дополнительно характеризуется следующими особенностями:

• увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,
• пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),
• накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,
• инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

• кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,
• тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,
• разрыв сосуда.

Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около 30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

• ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,
• активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,
• усилению желчеотделения,
• снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,
• увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

Медикаменты

1. Препараты ω6- и ω3-жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Высокие дозы никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.