Роль эндотелия в развитие атеросклероза
Множество факторов вносит вклад в патогенез атеросклероза, в том числе эндотелиальная дисфункция, дислипидемии, воспалительные и иммунологические факторы, разрыв бляшки, и курение.
Эндотелиальная дисфункция
Эндотелий формирует активный биологический субстрат между кровью и другими тканями, образует уникальный тромборезистентный слой между кровью и потенциально тромбогенными субэндотелиальными тканями. Эндотелий также модулирует тонус, рост, гемостаз и воспаление по всей системе кровообращения. Эндотелиальная сосудорасширяющая дисфункция является начальным шагом в развитии атеросклероза и вызвана главным образом потерей эндотелием оксида азота
Эндотелиальная дисфункция связана со многими из традиционных факторов риска развития атеросклероза, в том числе гиперхолестеринемией, сахарным диабетом, гипертонией, курением сигарет. В частности, дисфункция эндотелия индуцируется окислением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в некоторых отношениях это можно рассматривать в качестве конечного и основного фактора. Это может быть улучшено путем коррекции диеты, с помощью терапии статинами (ГМГ-КоА редуктазы), что повышает биодоступность оксида азота, применения ингибиторов фермента, преобразующего ангиотензин, высокими дозами антиоксидантов, таких как витамин С или флавоноиды, содержащиеся в красном вине и фиолетовом виноградном соке. Однако клинические преимущества этих методов лечения были убедительно продемонстрированы только для статинов.
1. Воспаление. Признаки воспаления в атеросклеротических поражениях были отмечены, начиная с самых ранних гистологических наблюдений и воспаление имеет центральное значение для понимания патогенеза атеросклероза. Макрофаги, которые были модифицированы путем окисленного LDL высвобождения различных воспалительных веществ, цитокины и факторы роста [29,30]. Среди многочисленных клеток , которые были вовлечены являются: модифицированные путем окисления макрофаги, цитокины, факторы роста, белок хемотаксиса моноцитов (МСР) -1, растворимый CD40 лиганд; интерлейкин (IL) -1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 и фактор некроза опухолей альфа. Сывороточный С-реактивный белок связан с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако генетические данные не подтверждают его роль в качестве причинного фактора риска. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является макрофаг-секретируется ферментом, высокое содержание которого повышает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульт в популяционных исследованиях. Цитокины могут участвовать в патогенезе атеросклероза. Медиаторы, такие как интерлейкин-1 или фактора некроза опухоли-альфа имеют множество атерогенных эффектов. Они усиливают экспрессию молекул клеточной поверхности, таких как ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L и селектина на эндотелиальных клетках, гладких мышечных клеток и макрофагов. Провоспалительные цитокины могут также индуцировать клеточную пролиферацию, способствуют выработке активных форм кислорода, стимулируют металлопротеиназы матрикса, и индуцируют экспрессию тканевого фактора. Другие цитокины, такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-10, являются антиатерогенными. активация лейкоцита — лейкоцитарный (циркулирующих моноцитов, а также в меньшей степени Т-лимфоциты), набор наблюдается в начале атеросклеротического поражения, обеспечивая некоторые доказательства роли системного воспаления.
2. Дислипидемии. Липидные аномалии играют решающую роль в развитии атеросклероза. Эпидемиологические исследования, проведенные в странах по всему миру, показали увеличение числа случаев атеросклероза, когда концентрации холестерина в сыворотке крови были выше 150 мг / дл (3,9 ммоль / л).
Полезно обобщить основные замечания.
Высокий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)холестерина и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), являются особенно важными факторами риска развития атеросклероза.
Липопротеиды низкой плотности накапливаются в эфире холестерина обогащенных макрофагов (пенистые клетки) атеросклеротической бляшки. Накопление холестерина в пенистых клетках приводит к митохондриальной дисфункции, апоптозу и некрозу, с выпуском клеточных протеаз, воспалительных цитокинов и протромботических молекул.
Окисленные липопротеины низкой плотности, способствуют воспалительным и иммунным изменениям с увеличением агрегации тромбоцитов и развития нестабильности бляшки. Уровни окисленных ЛПНП увеличены у пациентов с острым коронарным синдромом и положительно коррелируют с тяжестью синдрома.
Липопротеиды высокой плотности , в отличие от липопротеидов низкой плотности , имеют предположительные антиатерогенные свойства, которые включают обратный транспорт холестерина, поддержание функции эндотелия, а также защиту от тромбоза. Существует обратная зависимость между уровнем липопротеидов высокой плотности-холестерина в плазме и сердечно-сосудистыми рисками.
Текущие эпидемиологические и генетические данные подтверждают причинную роль для богатых триглицеридами липопротеинов, особенно те, которые содержат аполипопротеин C3.
Роль липопротеина является довольно многомерная благодаря своей структуре, где липопротеин низкой плотности-подобный фрагмент липопротеина -а, способствовует развитию атеросклероза тромбообразованию, препятствуя фибринолизу. Дополнительные функции Липопротеина-а включают в себя инициирование сигнальных путей в макрофагах и сосудистых эндотелиальных клетках, что приводит к изменениям клеточного фенотипа и проатерогенной экспрессии генов, образование пенистых клеток.
3. Гипертония. Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития атеросклероза, особенно в коронарных и церебральных артериях. Это может увеличить напряжение артериальной стенки, что может привести к нарушению процессов регенерации и образованию аневризм(патологическое выпячивание стенки артерии).
4. Курение. Курение сигарет является еще одним важным фактором риска, и это влияет на все фазы атеросклероза от эндотелиальной дисфункции до острых клинических событий, причем последний в значительной степени. Следующие наблюдения были сделаны:
В организме человека, воздействие сигаретного дыма ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, возможно, путем сокращения оксида азота (NO) .
Курение сигарет связано с повышенным уровнем нескольких маркеров воспаления, включая С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа у мужчин и женщин
Курение сигарет может снизить доступность тромбоцитарного оксида азота ( NO), уменьшает чувствительность тромбоцитов к экзогенному оксиду азота NO (оба фактора могут привести к увеличению активации и адгезии, увеличение уровня фибриногена,а также уменьшить фибринолиз.
Курение сигарет увеличивает окислительной модификации ЛНП и снижает плазменную активность параоксоназы, фермент, который защищает от окисления липопротеидов низкой плотности.
5. Сахарный диабет. В дополнение к атерогенному эффекту от дислипидемии, исследования показали, что высокие уровни инсулина предшествуют развитию заболеваний артерий. Атеросклероз и тип 2 диабета имеют схожие патологические механизмы, в том числе повышение уровней цитокинов, таких как МСР-1 и интерлейкин-6 (ИЛ-6), которые вносят вклад в ускоренную прогрессию атеросклероза.
Ученые создали биоинженерную модель кровеносных сосудов с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из клеток пациентов с детской прогерией. Она показала, что клетки эндотелия играют самостоятельную роль в развитии атеросклероза — основной причины преждевременной смерти таких пациентов.
Credit:
Progeria Research Foundation
Исследователи из Университета Дюка создали биоинженерную модель кровеносных сосудов, показывающую механизм развития редкой и во многом загадочной болезни — детской прогерии, или синдрома Гетчинсона-Гилфорда. Результаты работы опубликованы в журнале Stem Cell Reports.
Синдром Гетчинсона-Гилфорда приводит к стремительному старению организма в совсем юном возрасте (выделяют также прогерию взрослых, или синдром Вернера). Старение проявляется в выпадении волос, морщинистой коже, дистрофии мышц и подкожной жировой клетчатки, поражении суставов. Но наиболее опасная патология — быстрое развитие атеросклероза, поэтому болезнь приводит к преждевременной смерти, обычно в возрасте от 10 до 20 лет, из-за сердечно-сосудистых патологий. Детская прогерия относится к очень редким заболеваниям, считается, что в настоящее время в мире от нее страдают 250 человек.
Причина болезни — мутация в гене Lamin A, при которой образуется белок прогерин. Он накапливается в клетках кровеносных сосудов, и именно его считают ответственным за развитие атеросклероза. Исследования показали, что больше всего прогерина образуется в гладкомышечных клетках, образующих промежуточный слой стенки сосудов. Но до сих пор оставалась неясной роль клеток эндотелия — внутреннего слоя сосудистой стенки.
Чтобы разобраться в механизме развития атеросклероза при детской прогерии, ученые использовали биоинженерный подход, при котором выращивали модели кровеносных сосудов, используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). Их получали из фибробластов, перепрограммируя их по стандартному протоколу, а затем, воздействуя на ИПСК определенными факторами роста, направляли их дифференцировку на получение клеток стенки сосудов.
Ранее команда под руководством Джорджа Труски, профессора Университета Дюка, уже разработала 3D-биоинженерную модель кровеносных сосудов, которые были сконструированы из гладкомышечных клеток, выращенных из ИПСК пациентов с прогерией, и эндотелиальных клеток, выращенных из ИПСК здоровых доноров. На этой модели они исследовали роль гладкомышечных клеток в развитии заболевания, но она не показывала роль эндотелиальных клеток. Теперь же ученые изменили протокол эксперимента. Они получали ИПСК, перепрограммируя фибробласты пациентов с прогерией, а затем стимулировали дифференцировку клеток по двум путям развития, в результате чего получали от одних и тех же пациентов и гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов.
«Эндотелий накапливает токсичный белок на гораздо более низком уровне, чем слой гладкомышечных клеток сосудов, — объясняет Надя Абуталеб, соавтор статьи, специалист по биомедицинской инженерии из Университета Дюка. — Поэтому ранее исследования были в основном сосредоточены на гладкомышечных клетках, а роль эндотелия в развитии заболевания изучали только в статичной клеточной культуре. Мы впервые использовали для исследования роли эндотелия динамичную 3D модель сосудов».
В динамичной 3D-модели через биоинженерный сосуд протекал ток жидкости. Модель, в которой оба слоя сосудистой стенки были выращены из ИПСК, полученных от пациентов с прогерией, проявляла сниженную способность к вазоконстрикции (сужению) и вазодилатации (расширению) в ответ на воздействие физиологически активных веществ, например, ацетилхолина. Если же в модели сосуда только эндотелиальные клетки были мутантными (то есть получены от пациентов с прогерией), а гладкомышечные получены от здоровых доноров, оставалась сниженной способность к вазодилатации.
Ученые также нашли, что в мутантных эндотелиальных клетках прогерин накапливается так же, как и в гладкомышечных. Более того, в эндотелиальных клетках, полученных от пациентов с прогерией, появлялись молекулы, характерные для воспалительных процессов, в частности, молекулы клеточной адгезии CAM-1 и E-selectin. Все говорило о том, что эндотелиальные клетки с мутантным геном играют самостоятельную роль в атеросклеротическом поражении сосудов при прогерии.
Специалисты рассчитывают, что разработанная ими биоинженерная модель не только помогает разобраться в механизмах детской прогерии, но и может быть использована для поиска способов лечения.
«Поскольку эта болезнь очень редка, трудно набрать достаточное количество пациентов для проведения клинических исследований, — подчеркивает профессор Труски. — Мы надеемся, что наша платформа обеспечит альтернативный путь для тестирования потенциальных лекарственных средств».
Источник
Leigh Atchison et al. // iPSC-Derived Endothelial Cells Affect Vascular Function in a Tissue-Engineered Blood Vessel Model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome // Stem Cell Reports, 2020, V.4; DOI:
10.1016/j.stemcr.2020.01.005
Цитата по
пресс-релизу
Роль повреждения эндотелия в патогенезе атеросклероза находит все большее подтверждение, в том числе и в клинических исследованиях.
Механизм повреждения эндотелия при атеросклерозе
В очаге повреждения эндотелия клетки рыхлой соединительной ткани продуцируют медиаторы воспаления, цитокины, вовлеченные в воспалительный процесс клетки интимы, продуцируют хемокины, вызывающие миграцию агранулоцитарных нейтрофилов на поверхность эндотелия и последующую инфильтрацию окружающих тканей.
Большое значение в механизмах атерогенеза, вероятно, имеет повреждение эндотелия и активизация тромбоцитов, которые стимулируют освобождение эндотелиального фактора роста, что способствует пролиферации гладкомышечных клеток. Как отмечает H. Baumgartner, данные о роли тромбоцитов придают новые аспекты старой «теории заживления», которая рассматривала образование атеромы как следствие внедрения в стенку сосуда тромботического материала. Однако достаточно нарушений транспорта и действия гуморальных факторов, для того чтобы вызвать с помощью гладкомышечных клеток «избыточную реакцию заживления».
Эта идея в значительной мере согласуется с концепцией «феномена кальцифилаксии» Г. Селье. В реализации данного феномена участвуют два основных механизма: сенсибилизация к кальцифилаксии, которая может быть вызвана паратиреоидным гормоном или витамином D, и действие разрешающего фактора, в качестве которого может служить любая причина местного повреждения ткани. Наиболее подвержена влиянию кальцифилаксии сердечно-сосудистая система. Даже незначительная сенсибилизация ведет к очаговым изменениям в виде отложений в стенке сосудов соединительной ткани и кальция. Биологическое значение феномена повреждения эндотелия при атеросклерозе и кальцифилаксии как составной части общего адаптационного синдрома заключается в формировании регулируемой реакции организма, направленной на купирование местного повреждения путем замещения дефекта соединительной тканью. Последующая кальцификация очага, несмотря на название самого феномена, не является обязательным условием и зависит от интенсивности сенсибилизации. Проведенные нами экспериментальные исследования показали, что под влиянием хронического стресса возрастает уровень паратгормона, липопротеинов низкой и очень низкой плотности и снижается уровень липопротеинов высокой плотности, а длительное введение экспериментальным животным паратгормона способствует повышению содержания в аорте коллагена, причем в большей мере его нерастворимой фракции, и цАМФ.
Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи —
здесь
.
Вероятная роль кальцийрегулирующих систем в развитии экспериментального атеросклероза отмечена D. Kramsch и соавт.. Гиперфункция паращитовидных желез способствует развитию экспериментального атеросклероза и гипертензии, а гипофункция, напротив, замедляет эти процессы. В клинических исследованиях умеренное повышение уровня паратгормона в крови наблюдалось у части больных облитерирующими заболеваниями артерий конечности, при этом не было установлено существенных изменений концентрации кальция в крови. Приведенные сведения не следует рассматривать как доказательство прямого участия кальцийрегулирующих желез в патогенезе атеросклероза. Однако они позволяют предполагать, что отложение коллагена и кальция при атеросклерозе является не пассивным процессом реактивного разрастания соединительной ткани, а регулируемым механизмом замещения повреждения ткани сосудистой стенки, находящимся под контролем эндогенных гуморальных факторов. Последнее в определенной степени может служить дополнительным объяснением столь значительной вариабельности морфологических проявлений атеросклероза. Так или иначе, именно «формирование рубцовой ткани, кристаллизация липидов и кальцификация некротизированных тканей приводят к атеросклерозу».
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.
Видео:
Полезно:
Атеросклероз
приводит к возникновению гипертонической
болезни, лежит в основе сосудистых
поражений при сахарном диабете, приводя
к возникновению инсультов, инфарктов
миокарда, гангрены нижних конечностей.
Атеросклероз чаще
развивается при избытке ХС, а иногда и
при нормальном его содержании в крови.
В естественных условиях постоянно идет
процесс проникновения липопротеидов
(поставщиков ХС) в слои стенки артерий
по межэндотелиальным пространствам и
путем пиноцитоза. Гиперхолестеринемия,
а точнее гиперлипопротеидемия,
обусловленная повышенным содержанием
атерогенных форм липопротеидов,
способствует активизации липидной
инфильтрации сосудистой стенки.
Для оценки этой
стороны транспортных механизмов липидов
важно знание не общего ХС в циркулирующей
крови, а соотношение его содержания в
ЛПВП и ЛПНП. В молодом возрасте это
соотношение составляет около единицы,
а в пожилом — этот показатель уменьшается
и снижение его до 0,4 свидетельствует о
резком повышении риска развития
атеросклероза.
Липопротеиды
можно подразделить на атерогенные
липопротеиды (ЛПНП и ЛПОНП) и антиатерогенные
липопротеиды (ЛПВП).
Наиболее простым
и высокоинформативным показателем
атерогенности является холестериновый
коэффициент.
ХС- ХС ЛПВП
ХК=
ХС ЛПВП
Идеальным он
является у новорожденных (не более 1,0),
2,5 – у здоровых мужчин и 2,2 — у женщин
20-30 лет. В 40-60 лет без клинических
проявлений атеросклероза он составляет
3,0-3,5.
Ишемическая болезнь
сердца и склероз сосудов головного
мозга могут развиться без избыточного
содержания ХС в крови. Это бывает в
случаях повышенного содержания
липопротеида (а), способного взаимодействовать
с компонентами свертывающей системы
крови и повышать активность макрофагов,
участвующих в липидной инфильтрации
стенки сосудов.
Согласно современным
представлениям значительную роль в
патогенезе атеросклероза играет
дисфункция эндотелия. Неповрежденный
эндотелий вырабатывает факторы релаксации
сосудов (оксид азота, простациклин,
эндотелиальный гиперполяризующий
фактор), которые также обладают
антиадгезивными и антиагрегационными
в отношении лейкоцитов и тромбоцитов
эффектами, а также обеспечивают
антиатерогенный эффект. Недостаточное
образование этих веществ способствует
отложению холестерина в стенку сосудов
даже при нормальном содержании холестерина
в плазме крови.
Развитие
атеросклероза включает три основные
стадии.
Стадия
эндотелиального поврежденияСтадия
повреждения интимыСтадия
интимо-медийного поражения.
1.
2.
3.
|
Выделяют
следующие типы течения атеросклероза:
Гиперлипидемический
— ↑
ХС, ТГЛипоперекисный
— ↑
перекиси/липидыМетаболически
— латентный — ↑
проницаемости артериальной стенки
Шкала
оценки вероятности развития атеросклероза
(ИБС, инсультов)
Таблица.
Шкала оценки вероятности развития
атеросклероза (ИБС, инсультов)
Показатель | Степень | |||
высокая | умеренная | низкая | ||
ОХС | >6,2 | 5,68-6,20 | <5,68 | |
ХС (моль/л) | Мужчины | <1,0 | 1,0-1,3 | >1,3 |
женщины | <1,3 | 1,30-1,55 | >1,55 | |
ТГ | >2,15 | 1,60-2,15 | <1,25 | |
Тип | IIа, | V, Гипо-альфа | I, Гипо-бета | |
Частота | В | В | ||
Факторы
риска атеросклероза подразделяются на
управляемые и неуправляемые.
Управляемые
факторы риска:
дислипидемия,
ожирение, курение, гиподинамия,
злоупотребление алкоголем, артериальная
гипертензия, стресс.
Неуправляемые
факторы риска:
сахарный диабет, наследственность, пол,
возраст, гиперкоагулянтная активность
крови.
Новые
факторы риска: гомоцистеин,
липопротеин (α)
Гомоцистеин
– серусодержащая аминокислота,
образующаяся при метаболизме метионина
в результате реакции трансметилирования.
Содержание гомоцистеина в плазме крови
составляет 5-15мкМ/л.
Причинами
гомоцистеинемий являются дефицит
фолатов, витаминов В6,В12,
недоедание, алкоголизм, курение, почечная
недостаточность, лекарственные препараты:
кортикостероиды, циклоспорин, карбамазепин
Мужчины
заболевают атеросклерозом чаще и на
10 лет раньше, чем женщины. После наступления
менопаузы частота развития у женщин
сравнивается с частотой у мужчин.
Развернутая клиника развивается обычно
в 60-70 лет.
Рис. Факторы риска
атеросклероза.
Профилактика и
лечение атеросклероза малоэффективны
и могут решаться только путем комплексного
подхода. В основу всего должны быть
положены пропаганда научно обоснованного
здорового образа жизни, включая
обязательное знание каждым человеком
основ рационального питания, привитие
навыков физической культуры, безусловный
отказ от вредных привычек (употребление
алкоголя, курение, избыточное питье
крепкого чая и т.п.) Необходимо добиваться
достижения нормальной массы тела и
сосудистого тонуса. Каждый взрослый
человек с избыточным весом обязан
помнить, что с возрастом из-за снижения
метаболизма липидов увеличивается их
отложение в жировой ткани, а холестерина
— в сосудах. Снизить его отложение могут
физическая нагрузка и ежедневное
употребление в пищу овощей и фруктов.
Они содержат ß-ситостерины, способные
выводить холестерин из кишечника и
уменьшать его всасывание, а, следовательно,
и снижать содержание в крови. В
медикаметозной терапии необходимо
применение средств, снижающих
гиперхолестеринемию путем уменьшения
всасывания, торможения синтеза
холестерина, увеличение в крови
ненасыщенных жирных кислот, лецитина
и др.
«Новое» в профилактике
атеросклероза — это употребление в пищу
мяса морского зверя, рыбьего жира, рыбы,
в которых содержатся высокие количества
эйкозапентаеновой, докозагексаеновой
кислот. Эти полиненасыщенные кислоты
обладают высокой биологической
активностью. Выраженно снижают содержание
ХС и ЛПНП, снижают агрегацию тромбоцитов,
вязкость крови, улучшают реологию крови,
липидный обмен мембран эритроцитов и
тромбоцитов. Малые дозы аспирина
блокируют только синтез тромбоксана
А, что лежит в основе снижения вероятности
тромбоза и его осложнений.
«Золотые»
правила диеты для профилактики
атеросклероза
Уменьшить
потребление жиров (не более 55г в день)Резко
уменьшить употребление насыщенных ЖК:
животные жиры, сливочное масло, сметана,
сливки, яйца, колбаса)Увеличить
употребление продуктов, обогащенных
ПНЖК (жидкие растит. масла, рыба, птица,
морские продукты)Сахар
в небольших количествах, углеводы (300г
в день) должны быть представлены богатыми
балластными веществами (зерновой хлеб,
проросшие зерна пшеницы, смеси
Musli),овощами,
картофелем, рисом (кроме, кокосовых
орехов, оливок, авокадо)Обеспечить
поступление до 85 г белка в день в виде
рыбы, домашней птицы.Общее
количество холестерина в день не должно
првышать 150мг. Наиболее богата ХС яичный
желток (250-300мг), мозги (2300мг/100г продукта),
сливки, сметана, сливочное масло, твердые
сыры (30-70% жира), плавленные сыры,
кокосовое, шоколад).
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
