Регресс атеросклероза что это
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Я с удовольствием хочу представить профессора Марата Владиславовича Ежова, который сделает нам сообщение «Современные представления о регрессии атеросклероза коронарных артерий».
Марат Владиславович Ежов, доктор медицинских наук, профессор:
– Спасибо большое, глубокоуважаемый Владимир Трофимович! Уважаемые коллеги!
Я рад новой встрече с вами. Тем более что с момента нашей последней встречи в мире кардиологии и в частности в разделе, который касается проблемы обратного развития атеросклероза, произошли определенные изменения. Мы получили новые данные. Кроме того, у нас есть собственные уникальные данные, которые позволяют нам с оптимизмом смотреть в будущее.
Атеросклероз – это процесс, который начинает развиваться во второй, в третьей декаде жизни. Только после того, как наступает отрицательное ремоделирование сосуда (сужение его) и компенсаторные механизмы, связанные с положительным ремоделированием сосуда или с феноменом Глагова, истощаются, появляются первые симптомы заболевания «грудная жаба».
(Демонстрация слайда).
В прошлом году были представлены результаты исследования «PROSPECT». Это исследование так называемой натуральной истории течения коронарного атеросклероза. Вы видите в верхней части слайда, что включили 700 больных с острым коронарным синдром (ОКС). У них имелось изменение в одной или двух магистральных коронарных артериях.
После успешного выполнения стентирования проводилось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) проксимальных и средних сегментов всех трех магистральных артерий.
Что важно подчеркнуть.
Почему мы не можем предсказать развитие следующего ОКС, следующее обострение заболевания?
Бляшек в крупных сегментах коронарных артерий у каждого пациента может быть много, несколько (более 3-4).
01:58
Следующий аспект.
(Демонстрация слайда).
Вы видите на правой части слайда, что исследование «PROSPECT» подтвердило данные вскрытий, которые вы видите на левой части слайда. Они были опубликованы еще в 1995-м году.
Большинство инфарктов миокарда происходит в изменениях коронарных артерий, которые имеют степень сужения, не превышающую 50%. Вы видите, что результаты исследования «PROSPECT», полученные in vivo при внутрисосудистом УЗИ, полностью повторяют результаты патоморфологических исследований.
При ОКС (вы видите данные так называемой виртуальной гистологии: красный цвет означает некротическое липидное ядро) фиброатерома с тонкой капсулой встречается у каждого 4-го пациента. То есть – нестабильная атерома.
По нашим данным, когда мы выполнили внутрисосудистое УЗИ у 30-ти больных со стабильной ишемической болезнью сердца и визуализировали 76 начальных или пограничных стенозов коронарных артерий, также каждая 4-я бляшка имеет нестабильный фенотип и большее содержание некротической зоны.
Исследование, куда включались больные после успешного эндоваскулярного лечения. Общее количество больных – более 1200. Обратите внимание на их судьбу на протяжении пяти лет наблюдения.
Красные овалы, круги означают коронарные события, связанные со стентированным сегментом. Мы видим, что, начиная со второго года наблюдений, количество этих событий невелико. Оно не превышает 2%.
Тогда как красные круги, связанные с прогрессированием атеросклероза коронарных артерий во всех остальных сегментах (мы помним, что количество бляшек там может быть три и более), обусловливают высокий рост коронарных событий на протяжении пяти лет наблюдения.
04:03
(Демонстрация слайда).
Прогрессия атеросклероза, как правило, в большинстве случаев связана с надрывом атеромы. Так выглядит атеросклеротический надрыв атеромы с помощью патоморфологии, внутрисосудистого УЗИ и компьютерной графики.
Гистологические признаки (мы уже об этом ранее говорили) нестабильной атеромы хорошо известны.
• Богатое липидное ядро.
• Тонкая фиброзная покрышка.
• Повышенная инфильтрация клетками воспаления.
Как теперь уже хорошо известно, исходя из современных клинических исследований и мощной доказательной базы, стабилизация и даже регрессия атеросклероза может наступить, если мы снижаем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности ниже 1,8 ммоль/литр. Или добиваемся снижения этого показателя на 50% от исходного.
Необходимым условием (как мы хорошо понимаем на сегодняшний день), предотвращения дестабилизации бляшки является применение статинов в адекватных (высоких), дозировках.
Первое исследование, которое мы здесь часто цитировали, это «REVERSAL». Оно показало, что с помощью «Аторвастатина» («Atorvastatin») в дозе 80 мг наступает стабилизация атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Данные получены с помощью внутрисосудистого УЗИ.
Левый столбик характеризует стандартную терапию статинами: идет прогрессия атеросклероза в коронарных артериях.
В исследовании «ASTEROID» «Розувастатин» («Rosuvastatin») назначали в дозе 40 мг в течение двух лет. Это было первое (правда, неконтролируемое) исследование, которое показало, что возможна регрессия атеросклероза в коронарных артериях по всем срезам. Процентный объем атеромы уменьшался примерно на 1% в абсолютном измерении. У 78% больных были отмечены признаки регрессии атеросклероза.
05:59
Все это привело к тому, что около трех лет назад стартовало исследование «SATURN», где два современных статина в максимальных дозировках в прямом сравнении назначались больным со стабильной ишемической болезнью сердца в течение двух лет. Атерому оценивали с помощью внутрисосудистого ультразвука.
Большое количество российских центров участвовало.
(Демонстрация слайда).
Наконец, в декабре были представлены результаты этого исследования. Основные по первичной и вторичной конечной точке представлены на данном слайде.
Если по первичной точке, по процентному объему атеромы различия между группами «Аторвастатина» и «Розувастатина» не было, то во вторичной конечной точке, оценивающейся в общем объеме атеромы в кубических мм, «Розувастатин» продемонстрировал свое преимущество.
Примерно на 2 кубических мм он обыграл «Аторвастатин». Вероятно, это было за счет более выраженного гиполипидемического эффекта. Кроме того, в среднем, по окончании исследований несколько выше был уровень холестерина липопротеидов высокой плотности.
Также очень важный аспект для практического здравоохранения заключается в том, в течение двух лет наблюдения на максимальных дозах обоих статинов был крайне низок процент так называемых твердых конечных точек: смертельных исходов и нефатального инфаркта миокарда. Ничтожно мало было количество повышения уровня ферментов крови.
Надо сказать (и это отмечают все исследователи), такое лечение хорошо переносилось больными.
Применительно к ситуации в нашей стране можно сказать, что «Розувастатин» в дозе 40 мг у нас присутствует только в одной форме. Это препарат «Мертенил» («Mertenil»). Вы видите, что в месяц это достаточно доступно для наших больных.
Оригинальный препарат имеется только в дозе 20 мг. Если бы нам потребовалось его назначать даже на протяжении какого-то срока (год или два в дозировке 40 мг), это стоило бы в 3 раза дороже, чем препарат «Мертенил».
08:03
Тем не менее, каждый из нас понимает: несмотря на все наши усилия, так называемая лучшая медикаментозная терапия бывает бессильна.
Посмотрите, пожалуйста.
Больной, который у нас наблюдается более 10-ти лет. В 2000-м году ишемическая болезнь сердца стартовала с нижнего инфаркта миокарда. В 2004-м году ему было выполнено стентирование передней нисходящей и огибающей артерии. В течение полутора лет он принимал двойную антиагрегантную терапию.
Как только он ее прекратил, у него, к сожалению, произошел тромбоз стента в огибающей артерии с развитием переднего инфаркта миокарда. В 2006-м году вновь было выполнено стентирование огибающей артерии.
Буквально через 4 месяца у него появились новые стенозы в огибающей правой коронарной артерии. Вновь было стентирование. Еще через 5 лет (совсем недавно) в связи с возобновлением стенокардии у него было выполнено стентирование нового стеноза в правой коронарной артерии.
При этом у него нет явных факторов риска атеросклероза: гиперлипидемии, гипертонии. Мы не будем говорить о нарушениях ритма сердца – это в данной ситуации идет как сопутствующий диагноз. Кроме того, вы видите, что при срыве ритма (сегодня уже эта тема поднималась), при мерцании предсердия он переносит еще и инсульт в 2010-м году.
Почему такое агрессивное течение ишемической болезни сердца, агрессивное течение атеросклероза.
Несмотря на все наши увещевания, больной продолжает курить. Очень интересная тема, которая, к сожалению, выходит за рамки сегодняшнего возможного обсуждения.
В 1996-м году он перенес лимфогранулематоз с многократными курсами химио- и лучевой терапии на область средостения.
У него повышенный уровень липопротеида (а). Мы как-то уже об этом говорили. Я позволю себе напомнить, что это уникальная частица, которая состоит, с одной стороны, из липопротеидов низкой плотности, но к ним присоединена длинная цепочка. Это апобелок (а), который имеет высокую степень структурной гомологии с молекулой плазминогена.
Считается, что чем выше уровень липопротеида (а), тем больше он на себе переносит липопротеидов низкой плотности. Соответственно, тот уровень холестерина ЛНП, который мы оцениваем по формуле Фридвальда, при наличии высоких значений липопротеида (а) будет артефактным. Он состоит, как минимум, из свободного холестерина ЛНП и того, который заключен в частице липопротеида (а).
10:37
Напомню, что в 2010-м году был опубликован Консенсус экспертов Европейского общества по атеросклерозу.
Было подчеркнуто, что уровень этого показателя необходимо определять:
• всем пациентам с ишемической болезнью сердца в молодом возрасте;
• больным, которые, несмотря на постоянный прием статинов, переносят повторное коронарное событие;
• лицам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
В прошлом году были выпущены рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по атеросклерозу по ведению дислипидемий.
В них с классом доказательности IIа было сказано, что для скрининга и характеристики дислипидемии перед началом лечения уровень липопротеида (а) рекомендуется определять у больных высокого риска и отягощенных семейным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям.
Более двух лет назад мы начали проспективное полуторагодовое исследование. Более 50-ти больных включились в него. Половина из них получала стандартную терапию статинами в дозах для поддержания идеального уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Другая половина больных получала статины и методы экстракорпоральной очистки крови (афереза), который, в первую очередь, снижал высокий уровень липопротеида (а).
Исходно и по окончании исследования больные проходили контрольную коронарную ангиографию и внутрисосудистое УЗИ с функцией виртуальной гистологии.
12:08
Конечно же, основная гипотеза данного исследования заключалась в том, что специфическая элиминация патогенного фактора липопротеида (а) может привести к регрессии атеросклероза.
Основная наша задача была – доказательство атерогенности или атеротромбогенности липопротеида (а).
Сегодня я могу показать вам первые результаты этого исследования на примере двух больных. В частности, мужчина, который в 34 года перенес инфаркт миокарда. Из факторов риска у него только курение и липопротеид (а) – около 80 мг/дл. Он был включен в 2009-м году. В течение двух лет проходил процедуры афереза липопротеида (а).
Вы видите данные количественного ангиографического анализа всех трех магистральных артерий. Черные столбики – это данные 2009-го года. Серые столбики – 2011-го года. Во всех магистральных коронарных артериях отмечено уменьшение степени стенозирования.
(Демонстрация слайда).
Данные внутрисосудистого УЗИ атеромы правой коронарной артерии. Левые столбики – общий объем атеромы уменьшился на 12 мм3. Средние столбики – зона некроза уменьшилась на 1 мм3. При этом вы видите по картинкам, что увеличилось содержание кальция в коронарной атероме.
Крайние столбики – соотношение зоны некроза к зоне кальциноза. Считается, что чем выше этот показатель, тем хуже. Это признак нестабильности атеромы. Индекс уязвимости в данном случае снизился с 3-х до 1,5.
(Демонстрация слайда).
Другой больной, который также на протяжении двух лет проходил процедуры афереза липидов. Вы видите по картинке, что уменьшилась зона некроза, но снизилось и содержание кальция. При этом общий объем атеромы уменьшился практически в 2 раза. Зона некроза с 9,4 мм3 до 3,3 мм3. Снизилось содержание кальция. Несколько снизился индекс уязвимости.
14:05
Что означает наше исследование для практики, для практикующих врачей.
Это модель для применения новых липотропных средств, которые в дополнение к терапии статинами могут привести к обратному развитию атеросклероза.
Если мы посмотрим на те препараты, которые имеются сегодня в арсенале кардиологов, терапевтов – как они влияют на основные показатели, которые нас интересуют. Естественно, это те препараты, которые мы можем применять в дополнение к статинам.
«Эзетимиб» («Ezetimibe»). Дополнительное влияние на липиды. На динамику атеросклероза – данные противоречивы. На прогноз (за исключением исследования «SHARP») – данных нет.
«Фенофибрат» («Fenofibrate»). На липиды влияет положительно. На динамику атеросклероза – практически никак. На прогноз, мы знаем, положительных данных нет.
Никотиновая кислота. Положительно влияет на все фракции липидов, включая снижение уровня липопротеида (а) на 30%. Положительно влияет в комбинации со статинами на динамику атеросклероза коронарных и сонных артерий.
Также, по данным мета-анализа, положительное влияние на прогноз. Но в прошлом году в исследовании «AIM-HIGH» у больных с низким значением холестерина липопротеидов высокой плотности никаких преимуществ не было продемонстрировано.
По «Омега3» данных недостаточно, чтобы их сегодня обсуждать.
Каковы перспективы. Новые классы препаратов.
«Анацетрапиб» («Anacetrapib»), ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина. Он успешно прошел вторую фазу клинических испытаний. Он, как вы знаете, существенно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и снижает липопротеид (а).
Агонист тиреоидных рецепторов «Эпротиром» («Eprotirome»). Также положительное влияние на липиды крови.
Антисмысловая терапия, когда мы влияем на матричную РНК синтеза того или иного белка.
В частности, «Мипомерсен» («Mipomersen»). Это препарат, который подавляет синтез апобелка В, основного белка-переносчика атерогенных липопротеидов.
Вы видите следующий препарат (аббревиатура). Он проходит пока стадию доклинических исследований. Он наиболее интересен, потому что существенно снижает синтез апобелка (а).
Наконец, RVX222. Это препарат, который, наоборот, стимулирует синтез апобелка (А), который является переносчиком липопротеидов высокой плотности.
К сожалению, программа по изучению «Эпротирома» как перспективного препарата-агониста тиреоидных рецепторов была закрыта в феврале после успешной второй фазы, где он назначался у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в течение 12-ти недель. При длительном приеме у собак препарат в высоких и низких дозах приводил к разрушению хрящевой ткани, тогда как в контрольной группе эти эффекты отсутствовали.
Я хотел бы заключить, что для стабилизации и регрессии атеросклероза коронарных (и не только коронарных) артерий необходимо, в первую очередь:
• модифицировать стандартные факторы риска;
• если мы применяем статины, то современные и в высоких дозировках;
• при недостижении целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности, при высоком уровне липопротеида (а), следует рассмотреть вопросы комбинированной терапии и применение афереза липидов.
Благодарю вас за внимание.
Все условия, которые необходимы для регрессии бляшки, основаны на предположении, что мобилизация холестерина атером требует создания обратного градиента концентрации между артериальной стенкой и
плазмой. Принимая во внимание, что атероматозная бляшка, по крайней мере, на 25% состоит из холестерина, значительное уменьшение этого компонента бляшки может приводить к функционально значимому улучшению кровотока в стенозированной артерии.
Идеальным вариантом обратного развития атеросклеротических изменений было бы возвращение артериальной стенки к исходному, здоровому состоянию. Очевидно, что обратного развития в такой мере не происходит даже при самых благоприятных условиях.
Для регрессии атеросклеротических бляшек, вызванных 18-месячной гиперхолестеринемией у обезьян, холестерин в плазме крови нужно снизить до 150 мг/дл (3,9 ммоль/л) и ниже на срок 12-18 месяцев. При этом патологоанатомические признаки регрессии включают сокращение размера бляшки, содержания в ней липидов, уменьшение числа пенистых клеток и сокращение некротической зоны в центре бляшки, а также повышение плотности клеток и содержания коллагена в фиброзной капсуле. Причем повышение коллагена идет очень медленно и никогда не возвращается к исходному уровню [78].
Таким образом, хотя регрессия и увеличивает просвет артерии, стенки сосуда остаются склерозированными.
Как стало известно, артерии человека при атеросклерозе подвергаются однотипной реорганизации: возрастает морфологическая, биохимическая и функциональная гетерогенность эндотелиальных и гладкомышечных клеток, заселяющих интиму и медию. Одновременно в циркулирующей крови увеличивается молекулярная гетерогенность ЛПНП и ЛПОНП. Региональная гетерогенность клеток сосудистой стенки в сочетании с гетерогенностью липопротеинов приводит к возникновению качественно новых метаболических ситуаций, которые никогда не встречаются в здоровом организме. С использованием культуры клеток сосудистой стенки человека удалось найти новые
сонных артериях
подходы к оценке атерогенности подфракций липопротеинов, а это, в свою очередь, привело к разработке новых методов оценки гиполипи- демических препаратов и процедуры экстракорпорального удаления избытка липопротеинов [102].
Широкое клиническое применение экстракорпоральных методов лечения гиперхолестеринемии вселяет надежду на то, что массивное удаление холестерина и, особенно ХС-ЛПНП, восстанавливая микроциркуляцию, будет способствовать ускорению липопротеидлиполиза и позволит добиться регрессии атеросклеротических бляшек [103].
Из работ, в которых использовался метод ЛПНП-афереза и повторная коронарная ангиография, следует отметить исследование группы LARS, в котором проводилось лечение 37 пациентов [104]. До начала экстракорпоральной терапии средний уровень ХС-ЛПНП составил 8,05 ммоль/л, после афереза он снизился до 1,87 ммоль/л. При анализе повторных ангиограмм регрессия коронарных стенозов наблюдалась у 14 больных, в том числе у 4 с гомозиготной формой заболевания.
Однако в другом исследовании, выполненном позднее, было показано, что, хотя ЛПНП-аферез в комбинации с симвастатином был более эффективным в отношении снижения уровня ХС-ОПНП, чем терапия симвастатином и колестаполом, это не привело к большему влиянию на коронарный атеросклероз по данным количественного ангиог- рафического анализа [105].
Целью одного из наших исследований было изучение влияния плаз- мафереза на уровень липидов крови и эхоморфоструктуру атеросклеротических бляшек в сонных артериях [106,107].
Обследовано 19 больных атеросклерозом (все мужчины) с клиническим признаками хронической недостаточности мозгового кровообращения I-IV степени, у которых по данным УЗИ обнаруживался экст- ракраниальный стеноз хотя бы одной сонной артерии, при исходном уровне ОХС 6,5 ммоль/л и выше.
Всем больным проведена ультразвуковая ангиография сонных артерий в продольной и поперечной проекциях (методика исследования описана в предыдущих разделах). Определяли степень стенозирования внутренних сонных артерий (ВСА) и денситометрически измеряли интенсивность отраженного сигнала, по которой судили о плотности структур в зоне интереса.
Несмотря на различия в клинических проявлениях заболевания, степень стеноза не превышала 50% внутреннего диаметра ВСА, при этом у 14 больных поражение было односторонним, у 5 — двусторонним. Атеросклеротические бляшки 1-го типа (рыхлые, “мягкие”) с интенсивностью эхо-сигнала менее 18 Дб обнаружены у 12 больных, в остальных
- случаях бляшки были 2-3-го типа (гетерогенные и/или плотные) с широким диапазоном гистограммы от 19 до 33 децибелл.
Каждому больному проведено 4 сеанса плазмафереза (В.М.Шипулин, С.Д.Панфилов) с интервалом 1-2 дня на отечественном плазмасепарато- ре ПФ-05 с использованием вено-венозного контура путем катетеризации подключичных или кубитальных вен. За одну процедуру удаляли 400-600 мл плазмы с адекватной заменой желатиноль-реоглюма- новой смесью с добавлением гепарина в дозе 250-300 ЕД/кг. Ультразвуковое исследование повторяли по стандартному протоколу через 3-5 дней после последнего сеанса плазмафереза. В эти же сроки повторно определяли содержание в крови ОХС, ХС-ЛПНП, триглицеридов и фибриногена.
Как и следовало ожидать, проведенное экстракорпоральное лечение привело к выраженному снижению уровня ОХС, ХС-ЛПНП, триглицеридов и фибриногена соответственно на 24, 25, 25,6 и 30,5%. (все различия достоверны).
При исследовании каротидных бляшек до лечения интенсивность эхо-сигнала в целом по группе составляла 21,6+1,8 Дб, а после 4-кратного плазмафереза она увеличилась на 18,8% (рис. 5.2). У больных с низкой исходной величиной этого показателя (13,2+0,7 Дб) уплотнение бляшек было более значительным (на 31%). Не лишен интереса тот факт, что и у больных с относительно высокой плотностью эхо-сигнала до лечения (28,9+1,9 Дб) после плазмафереза наблюдались аналогичные, хотя и менее выраженные, изменения бляшек в сонных артериях: интенсивность эхо-сигнала увеличилась на 12,5% (рlt;0,05).
При внутригрупповом анализе установлено, что у 5 больных с исходным широким диапазоном интенсивности ультразвукового сигнала (бляшки 2-го типа) лечение плазмаферезом привело к значительному, на 5-10 Дб, а у одного больного — на 20 Дб, приросту акустической плотности, что могло быть обусловлено только структурными изменениями атеросклеротических бляшек. Вместе с тем нельзя не указать, что какой-либо динамики степени стенозирования ВСА мы не обнаружили.
Не касаясь причин отчетливого уменьшения неврологического дефицита по данным клинического обследования этих пациентов, что могло быть связано с корригирующим влиянием плазмафереза на гемореоло- гические расстройства и с восстановлением церебральной микроциркуляции, следует предположить, что сам по себе факт повышения интенсивности ультразвукового сигнала, характеризующего уплотнение структур в зоне интереса, является позитивным и может отражать процессы делипидации и организации рыхлых и фиброзных атеросклеротических бляшек.
Необходимо, однако, упомянуть, что липиды наиболее быстро удаляются из поверхностных слоев интимы (в том числе из области атеросклеротических бляшек), тогда как из атероматозного ядра бляшек, окруженного фиброзной тканью, резорбция липидов происходит медлен
но [78].
Поэтому интенсивная гиполипидемическая терапия, если и не ведет к увеличению проходимости артерий, то уж во всяком случае должна снижать риск тромбоэмболических осложнений.
Описанные в предыдущем разделе многоцентровые ангиографичес- кие исследования подтвердили возможность спонтанного уменьшения выраженности коронарного стеноза и показали, что гиполипидемичес- кие вмешательства увеличивают число таких случаев. Основным выводом этих исследований было то, что снижение уровня ОХС и ХС-ЛПНП только замедляет прогрессирование стенозирующего атеросклероза [108]. О выраженности такого эффекта и длительности лечения, которое для этого требуется, можно судить по красноречивым результатам исследования MAAS [92]. Под влиянием симвастатина уровень ХС- ЛПНП снизился на 31%, а ХС-ЛПВП — повысился на 9%. При этом достоверную динамику минимального диаметра коронарного стеноза и среднего диаметра просвета сосуда выявили только через 4 года непрерывной гиполипидемической терапии.
В исследовании ACAPS [24] изучалось действие ловастатина на течение атеросклеротических изменений в сонных артериях. Разница между группами по данным каротидной ультрасонографии стала выявляться только после 12 мес лечения. В результате 3-летнего наблюдения выяснилось, что в группе плацебо средняя максимальная толщина инти- мы-медии увеличивалась на 0,006 мм в год, тогда как в группе больных, получавших ловастатин, этот показатель уменьшался на 0,009 мм в год. Иными словами, по сравнению с получавшими плацебо у кого изменения сонных артерий прогрессировали, у лечившихся ловастатином произошла регрессия (уменьшение) суммарной толщины интимы-медии сонных артерий.
Таким образом, в многоцентровых, рандомизированных, плацебо- контролируемых и многолетних исследованиях эффектов гиполипи- демической терапии было установлено несколько очень важных фактов [108].
- Данные, полученные как в контрольных группах, так и в группах вмешательства, показали, что атеросклероз — непрерывно прогрессирующий процесс.
- Снижение в крови уровня холестерина под влиянием гиполипи- демической терапии приводило к явному замедлению прогрессирования атеросклероза как коронарного, так и других локализаций.
- Получено подтверждение положения о том, что атеросклероз — генерализованный процесс, — и его уменьшение в одном месте (например, в сонных артериях) сопровождается косвенными признаками уменьшения выраженности в другом сосудистом бассейне.
- Для проявления терапевтического влияния на стенозы коронарных
артерий требовалось значительное время, во всяком случае — не менее двух лет. - В некоторых исследованиях снижение уровня холестерина сопровождалось быстрым уменьшением числа сердечно-сосудистых клинических событий, — более быстрым и более выраженным, чем можно было бы ожидать, исходя из динамики стенозирующего коронарного атеросклероза.
Последний вывод, действительно, вызывает недоумение. Как подчеркнули G.Levine и соавт. [109], обращает на себя внимание несоответствие между обнаруженным во многих исследованиях незначительным уменьшением коронарного стеноза (в среднем на 1-2%) на фоне гиполипидемической терапии и существенными положительными сдвигами в клиническом течении ИБС. Чем можно объяснить этот парадокс?
К настоящему времени накоплено достаточное количество фактов, объясняющих причины и механизмы быстрого улучшения клинического состояния больных атеросклерозом в результате значительного снижения уровня ОХС и ХС-ЛПНП под влиянием гиполипидемической терапии.
Однако, прежде всего, необходимо напомнить, что при атеросклерозе развитие острого ишемического синдрома (нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда) связывают с прогрессированием гемодинамически незначимых стенозов артерий. Образующие такие стенозы “молодые” атеросклеротические бляшки содержат много липидов, имеют тонкую фиброзную капсулу, богатую пенистыми клетками и потому больше предрасположены к разрыву оболочки с последующим контактом липидного содержимого атеромы с кровью, кровоизлиянием в бляшку и тромбозом [1,2,108]. Кроме тонкой фиброзной оболочки, “молодые”, или уязвимые, бляшки имеют выраженную воспалительную реакцию, а именно, повышенная активность макрофагов, выделяющих металлопротеазы, способные разрушать коллаген, является, как считают, причиной разрывов капсулы атеросклеротической бляшки [113].
Гиполипидемические средства, удаляя эфиры холестерина именно из этих бляшек, способствуют уменьшению липидного ядра, выраженности воспалительной реакции и укреплению их фиброзной капсулы. Процесс уменьшения вероятности нарушений целостности оболочки бляшки обозначают как стабилизацию.
Таким образом, согласно концепции B.Brown и соавт. [3], первой и основной причиной улучшения клинического течения ИБС при проведении гиполипидемической терапии является стабилизация наиболее предрасположенных к разрывам атеросклеротических бляшек.
Как нами неоднократно указывалось выше, в патогенезе атеросклероза и тромбоза большая роль (медиатора) отводится функции эндоте
лия. Уже на ранних стадиях развития атеросклероза, когда структурные изменения в интиме еще отсутствуют, страдает функциональное состояние эндотелия, о чем свидетельствует нарушение эндотелийзависимой артериодилатации. Это связано с нарушением синтеза оксида азота (NO)
- эндотелий релаксирующего фактора, что способствует вазоконстрик- ции, а также адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к поверхности эндотелия. Полагают, что в основе патологических ангиоспастических реакций лежат ги-перактивность гладкомышечных элементов сосудистой стенки и снижение синтеза местного вазодилататора простациклина в связи с повреждением эндотелия сосуда [108]. Ангиоспастические реакции патогенетически тесно связаны с процессами тромбообразования через механизм нарушения простациклин-тромбоксанового баланса. Уменьшение продукции простациклина эндотелием ведет к падению ан- тиагрегационной активности сосудистой стенки, а снижение синтеза тканевого активатора плазминогена приводит к снижению антитромбо- тических свойств эндотелия [110].
Механизмы положительного влияния гиполипидемической терапии на функцию эндотелия и перфузию миокарда до конца не изучены. Однако уже сейчас доказано, что интенсивная терапия ловастатином уже через 5,5 мес от начала лечения улучшает вазомоторную функцию эндотелия при атеросклерозе и восстанавливает способность коронарных артерий к дилатации [34,108]. Кроме того, сравнительно недавние исследования показали наличие достаточно выраженного антитромбоци- тарного и антитромботического действия некоторых гиполипидемичес- ких препаратов (в част-ности, статинов). Причем по сравнению с сим- вастатином правастатин в значительно большей степени уменьшал размеры тромбоцитарного тромба [11].
Суммируя изложенное, клиническое улучшение течения атеросклероза и ИБС под влиянием гиполипидемического лечения объясняют в настоящее время следующими причинами [3,34,108,111]:
- стабилизацией атеросклеротических бляшек;
- улучшением, а возможно, и восстановлением функционального состояния эндотелия артерий;
- улучшением текучести крови, ее вязкостных свойств;
- нормализацией функции тромбоцитов, уменьшением “тромботического потенциала”.
Среди возможных механизмов стабилизации атеросклеротической бляшки при снижении уровня ХС-ЛПНП наиболее реальными считают следующие [108,112]: 1) замедление образования пенистых клеток;
- снижение активности макрофагов и уменьшение воспалительной реакции; 3) увеличение удаления липидов из бляшки и повышение уровня ХС-ЛПВП; 4) снижение уровня цитотоксических антигенов, в част
ности, окисленных ЛПНП.
Исходя из приведенных выше данных, есть все основания для вполне определенного вывода: гиполипидемические вмешательства приводят к стабилизации стенозирующего процесса в артериях или даже к регрессии атеросклеротических бляшек, то есть обладают не только анти- атерогенным (первичным профилактическим), но и антиатеросклеро- тическим (терапевтическим) действием. Поэтому больные атеросклерозом и ИБС должны получать гиполипидемическое лечение, независимо от уровня общего холестерина в плазме крови, критерием эффективности проводимой терапии, наряду с улучшением клинических показателей, может служить уровень холестерина — ЛПНП 100 мг/дл и ниже.
