Реакция гиперчувствительности при бронхиальной астме
Классификация
Классификация аллергических реакций, предложенная Н. Gell и R. Coombs, основанная на патогенетическом принципе, получила наибольшее признание.
Эта классификация включает 5 типов аллергических реакций: I — реагиновый (анафилактический), II — цитотоксический, III — иммунокомплексный, IV — клеточно-опосредованный, V — антирецепторный.
I тип — реагиновый (анафилактический), связан с образованием антител с высокой клеточной аффинностью (IgE, lgG4): атопическая бронхиальная астма, поллиноз и др.;
II тип — цитотоксический, связан с образованием антител (IgGl, IgG2, IgG3, IgM) к компонентам клеток: лекарственная аллергия;
III тип — иммунокомплексный, связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG, IgM-антителами и с повреждающим действием комплексов на ткани организма;
IV тип — клеточно-опосредованный (ГЗТ);
V тип — антирецепторный, связан с наличием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны — рецепторам (бета-адренорецепторам, ацетилхолиновым рецепторам и др.).
Одним из ведущих условий назначения больному с бронхиальной астмой аллерген-специфической иммунотерапии является наличие у пациента IgE-опосредованной формы аллергии к этиологически значимым аллергенам. В связи с этим для дальнейшего обсуждения «точек приложения» СИТ (12) целесообразно рассмотреть основные механизмы аллергических реакций немедленного типа (АРНТ).
Аллергические реакции немедленного типа — это опосредованные иммунные реакции.
Формирование АРНТ проходит ряд стадий:
- контакт с аллергеном;
- синтез аллерген-специфических IgЕ;
- фиксация IgЕ на поверхности тучных клеток, повторный контакт с тем же аллергеном;
- связывание аллергена с IgЕ на поверхности тучных клеток;
- высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток;
- действие этих медиаторов на «шоковые» органы и ткани.
Иммунологическая стадия АРНТ (2) включает синтез IgЕ к конкретному аллергену и связывание аллергена с IgЕ на поверхности тучных клеток. Высвобождение медиаторов аллергии — патохимическая стадия АРНТ. Действие этих медиаторов на органы и ткани, по А.Д.Адо (2), — патофизиологическая стадия АРНТ.
При бронхиальной астме можно обнаружить патогенетические механизмы разных типов аллергических реакций. Однако, приступ атопической бронхиальной астмы — результат аллергической реакции немедленного типа.
Патогенез бронхиальной астмы чрезвычайно сложен и не ограничивается только аллергическими реакциями немедленного типа (1 тип), однако они являются основным первоначальным звеном, которое сохраняет свое значение на протяжении всей болезни и требует соответственно направленных терапевтических воздействий (А.Д. Адо 1976-90).
Ведущим звеном патогенеза заболевания является повышенная чувствительность, гиперреактивность бронхов к аэроаллергенам. Аллергическое воспаление, развивающееся в ответ на воздействие аэроаллергенов, чаще всего IgЕ-опосредованно. Воспалительная концепция бронхиальной астмы ставит вопрос о необходимости проведения базисной противовоспалительной терапии.
Лечение бронхиальной астмы имеет свои особенности и должно осуществляться специалистом-аллергологом. Среди разнообразных методов лечения бронхиальной астмы можно выделить методы, направленные на устранение причины заболевания (этиологическое или элиминационное лечение) и на коррекцию патогенетических механизмов болезни (патогенетические методы терапии). К этим методам относится и аллерген-специфическая иммунотерапия (СИТ).
Одним из критериев назначения СИТ является наличие у больного аллергической реакции немедленного типа на причинно-значимый аллерген, опосредованной IgE-антителами.
Большинство природных аллергенов, вызывающих аллергические реакции при ингаляционном поступлении в организм, — полярные соединения с молекулярной массой от 10 до 40 kD. Значительной активностью обладают гликопротеины с М до 40 kD (см. раздел «Аэроаллергены»).
Для синтеза IgE необходимо взаимодействие между макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Макрофаги перерабатывают и представляют аллерген Т-лимфоцитам. В 1966 году группой K.Ishizaka установлена связь реагиновой активности сыворотки крови с иммуноглобулином, отличным от всех известных в то время классов иммуноглобулинов, который был назван — иммуноглобулин Е. Вскоре были получены доказательства, подтверждающие IgE-обусловленность реакций немедленного типа у больных атопическими заболеваниями.
IgE является гамма 1-гликопротеином с коэффициентом седиментации порядка 85 и молекулярной массой около 190 kD. Этот белок имеет высокое содержание углеводов (12%). Молекула IgE состоит из двух легких цепей (каппа или ламбда типа) и двух тяжелых цепей, обозначаемых эпсилон-цепями. Тяжелые цепи имеют в своем составе 550 аминокислотных остатков и мол. массу порядка 72,3 kD.
IgE чувствителен к перевариванию пепсином, в результате которого получается двойной Fab-фрагмент — F(ab’)2, состоящий из двух легких цепей, участка тяжелой цепи, включающего Fd, и аминоконцевой участок Fc-фрагмента.
Тяжелые эпсилон-цепи состоят из одной вариабельной (V) области и четырех константных (С) областей: С (эпсилон) 1, С (эпсилон) 2, С (эпсилон) 3, С (эпсилон) 4. В пределах одной эпсилон-цепи имеется 15 цинстеиновых остатков, 10 из которых образуют по одной дисульфидной связи в каждом из 5 доменов.
Один цистеиновый остаток участвует в связывании эпсилон-цепи с легкой цепью, а два образуют межцепьевые дисульфидные связи в участках до и после С (эпсилон) 2 домена. В пределах С (эпсилон) 1 домена имеется дополнительная внутрицепьевая дисульфидная связь, в образовании которой принимают участие два оставшиеся из названных цистеиновых остатков.
В пределах каждой тяжелой эпсилон-цепи имеется 6 боковых олигосахаридных цепочек. Три из них расположены в С (эпсилон) 1, одна — в С (эпсилон) 2 и две — в С (эпсилон) 3 доменах. Функция этих олигосахаров до сих пор остается невыясненной.
Как и другие классы иммуноглобулинов, IgЕ может быть гетерогенен. Существует не менее 2-х подклассов IgЕ. Важно также, что IgЕ, синтезируемый лицами с атопическими заболеваниями, может быть функционально отличным от IgЕ здоровых лиц.
Эффекторные свойства IgЕ характеризуются признаками, некоторые из которых используются при разработке диагностических тест-систем по определению уровней сывороточного IgЕ. Наиболее характерным свойством является его способность фиксироваться на мембранах определенных типов клеток (тучных, базофилах), что и лежит в основе процесса сенсибилизации организма. При разработке тест-систем для определения IgЕ в сыворотке крови больного используют указанную «тропность» IgЕ по отношению к так называемой твердой фазе (мембране), роль которой выполняет в данном случае активированный полимер. Последующая индикация комплекса «IgЕ-аллерген» позволяет выявить количественный показатель комплексов с индикатором (ФГА, J-125, хемолюминесцентные красители).
Анализ механизмов специфической иммунотерапии требует рассмотрения некоторых молекулярных механизмов IgЕ-опосредованных аллергических реакций. В связи с этим накопленный в последнее время фактический материал по клеточным и гуморальным реакциям, участвующим в процессе формирования гиперчувствительности немедленного типа, определяет основные направления поиска эффективных способов лечения аллергии.
Выявленная недавно так называемая дихотомия Т-хелперов на клетки подклассов Тh1 и Тh2 играет важную роль в понимании механизмов аллергических реакций и антиаллергической патогенетической терапии.
Показано, что под влиянием антигенной стимуляции клетки вырабатывают определенные наборы цитокинов, обладающих специализацией в реализации аллергического ответа. Так называемые, воспалительные хелпе-ры — Тh1 — связаны с развитием преимущественно клеточного иммунного ответа, в то время как Тh2 — хелперные клетки — с развитием гуморального иммунного ответа. В настоящее время показана значимость соотношения в дихотомии Тh1/Тh2 для аллергических процессов.
При аллергическом процессе это соотношение можно оценить как Тh1 < Тh2. В случае эффекта СИТ и выздоровления пациента это соотношение, по-видимому, должно составить Тh1 > Тh2. Известно, что маркерными цитокинами для Тh1 являются интерферон гамма и ИЛ-2, для Тh1: ИЛ-4,5 и 10. Следовательно, и показатели уровней указанных цитокинов в процессе СИТ могут в известной мере быть критериями позитивных сдвигов в лечении.
Схематично индукцию IgЕ можно представить следующим образом: антиген-представляющие клетки осуществляют процессинг аллергена до пептидных компонентов и представляют их (Т-клеточные эпитопы) на молекулах 11 класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеткам, которые распознают комплекс «пептид-МНС» при помощи Т-клеточного рецептора ТСR-путем родственного распознавания. Происходит активация Т-клеток, стимуляция IL-4 и других цитокинов.
Кроме МНС-ТСR-взаимодействия необходим другой сигнал, осуществляемый взаимодействием молекулы СD40 на В-клетках и лиганда СD40L, экспрессированного на Т-клетках. Для проявления IgЕ стимулирующей активности IL-4 необходимо контактное взаимодействие В- и Т-лимфоцитов. Прямой контакт с Т-хелпером, в основе которого лежит взаимодействие СD40 и СD40L. Этот тип взаимодействия относится к кооперации Т-хелперов и В-лимфоцитов. При Т-В-кооперации имеется двусторонняя направленность сигналов (см.табл.1).
Направляющим является сигнал от Т- к В-клетке. В осуществлении такого типа кооперации основная роль принадлежит взаимодействию двух пар молекул: СD40 В-клеток и СD40L (СD154) Т-клеток. Сигнал, передаваемый в В-лимфоцит через молекулу СD40, обусловливает основное — взаимодействие Т- и В-клеток, в том числе через цитоплазматический белок CRAF-1 (CD40 receptor associated factor). Этот белок перекрестно сшивает цитоплазматические участки CD40. Это приводит к включению в В-лимфоцитах переключение синтеза на IgE.
Данный сигнал является обязательным для перехода синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой, который реализуется при действии IL-4. После переключения на IgE-синтез генетически опосредованный уровень аллергических антител поддерживается при участии ряда других факторов (ИЛ-5, ИЛ-6). Наиболее значимым этапом в запуске синтеза IgE является взаимодействие молекулы CD40 на В-клетках с ее лигандом CD40L, представленным на Т-клетках.
Плазматические клетки, вырабатывающие IgE, локализуются в собственной пластинке слизистых, в лимфоидной ткани дыхательных путей и ЖКТ. IgE прочно связывается с рецепторами к Fc-фрагменту на поверхности тучных клеток и сохраняются здесь до 6 недель. Связывание IgE с тучными клетками приводит к следующему: любой контакт с аллергеном приведет к общей активации тучных клеток и анафилактической реакции. При этом происходит активация синтеза этого иммуноглобулина в организме больного, активация комплемента по альтернативному пути с образованием факторов хемотаксиса, например, анафилатоксинов С3а, С4а, С5а.
В результате взаимодействия IgE и аллергена на поверхности тучной клетки в процессе АРНТ из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. При IgE-зависимой активации аллерген должен соединиться с двумя молекулами IgE на тучной клетке. Наиболее значимые медиаторы гранул тучной клетки: гистамин, факторы хемотаксиса (анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов, гепарин, лейкотриены В4, С4, D4, Е4, простагландины (ПГ) D2, I2, Е2, F2 а, фактор активации тромбоцитов, некоторые цито-кины (интерлейкины 1 -2, -3, -4, -5 и др.).
Действуя на разные органы и ткани, медиаторы вызывают следующие эффекты: сокращение гладких мышц бронхов, расширение мелких и крупных сосудов, стимуляцию секреторной активности желез и др.
АРНТ лежат в основе атопических заболеваний, среди которых можно назвать атопическую бронхиальную астму, формирующуюся в ответ на воздействие пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и др. факторов окружающей среды.
Таблица 1. Схема индукции IgЕ (по И.С.Гущину, 2000)
Иммуногенетические механизмы играют важную роль в аллергическом ответе на аллергоопасные факторы окружающей среды. Однако, как известно, аллергенные свойства у пыльцы разных видов растений не являются одинаковыми. Пыльца одних видов обладает более выраженной, в сравнении с пыльцой других видов, сенсибилизирующей активностью.
В связи с этим требуется анализ взаимосвязи структуры аллергенов и их способности стимулировать в организме аллергический ответ.
По-видимому, об этилогической значимости какого-либо фактора окружающей среды в формировании конкретной аллергопатологии можно судить, руководствуясь следующими показателями воздействия этого фактора на организм больного:
- имеет место контакт больного в окружающей среде с причинно-значимым аллергеном;
- имеет место аллергический ответ на этот фактор (аллерген);
- получен высокий показатель эффективности СИТ данным аллергеном (табл. 2).
Хутуева С.X., Федосеева В.Н.
Опубликовал Константин Моканов
Бронхиальная
астма (от
греч. аsthmа
— удушье) — это заболевание легких, которое
характеризуется повышенной возбудимостью
бронхиального дерева, что проявляется
пароксизмальными сужениями просвета
воздухоносных путей, которые разрешаются
спонтанно или под влиянием лекарственных
веществ. Астма широко распространена
в мире, однако причиной смерти является
редко. Выделяют пять основных клинических
типов астмы:
атопическая;
неатопическая;
индуцируемая
аспирином;профессиональная;
аллергический
бронхолегочной аспергиллёз.
Каждый тип имеет
различные предрасполагающие факторы.
Однако клинические признаки при всех
типах схожи.
Атопическая
астма.
Атопическая астма характеризуется
возникновением приступов при вдыхании
различных веществ. Аллергенами могут
быть пыль, пыльца растений, пищевые
продукты, выделения и шерсть животных.
Обычно этот тип астмы является
наследственным. У данных больных могут
развиваться и другие типы аллергических
реакций, такие как сенная лихорадка и
экзема.
Бронхоспазма
возникает в результате реакций
гиперчувствительности I типа. Медиаторами
бронхоспазма, повышенной сосудистой
проницаемости и гиперсекреции слизи
являются гистамин и медленнореагирующая
субстанция анафилаксии (МРС-А). В
результате освобождения анафилактического
фактора хемотаксиса эозинофилов (ECF-A)
в бронхиальной стенке накапливается
большое количество эозинофилов. Иногда
приступ может затягиваться, тогда
говорят об астматическом статусе.
В результате
сложного механизма реакций происходят
следующие патоморфологические изменения:
сужение бронхов,
что приводит к ателектазу или, наоборот,
переполнению альвеол воздухом;закупорка бронхов
вязкой мокротой;воспаление бронхов;
появление спиралей
Куршмана: спирали из слущенного эпителия
и мокроты;появление кристаллов
Шарко-Лейдена: кристаллы в агрегатах
эозинофилов;гипертрофия
слизистых желез;гипертрофия
гладкой мышечной ткани бронхов;утолщение базальной
мембраны.
Воспаление из
бронхов может распространяться на
бронхиолы, что приводит к локальной
обструкции, что является причиной
развития центролобулярной эмфиземы.
Неатопическая
астма. Этот
тип обычно наблюдается у больных с
хроническим бронхитом. Механизм
бронхоконстрикции не является иммунным.
Кожные тесты с аллергенами отрицательные.
Бронхоконстрикция предположительно
возникает в результате местного
раздражения бронхов, имеющих повышенную
реактивность.
Индуцируемая
аспирином астма.
У больных с данным типом астмы часто
встречается хронический ринит с полипами
и кожные высыпания. Механизм до конца
не выяснен, однако может иметь значение
снижение выработки простагландинов и
повышение секреции лейкотриенов, что
приводит к повышению реактивности.
Профессиональная
астма.
Профессиональная астма возникает в
результате гиперчувствительности к
определенным веществам, вдыхаемым на
работе. Эти вещества могут быть
неспецифическими (действуют по неиммунным
механизмам на бронхи с повышенной
чувствительностью) или специфическими
(действуют по иммунным механизмам с
развитием гиперчувствительности I или/и
III типа).
Аллергический
бронхолегочной аспергиллёз.
Аллергический бронхолегочной аспергиллёз
проявляется астмой, причиной которой
является постоянная ингаляция спор
гриба Aspergillus
fumigatus, в
результате чего развивается
гиперчувствительность I типа, а позднее
— III типа. Слизистые пробки в бронхах
содержат гифы аспергилл.
Патологическая
анатомия.
Изменения бронхов и легких при бронхиальной
астме могут быть острыми, развивающимися
в момент приступа, и хроническими,
являющимися следствием повторных
приступов и длительного течения болезни.
В остром периоде (во время приступа)
бронхиальной астмы в стенке бронхов
наблюдается резкое полнокровие сосудов
микроциркуляторного русла и повышение
их проницаемости. Развиваются отек
слизистой оболочки и подслизистого
слоя, инфильтрация их лаброцитами,
базофилами, эозинофилами, лимфоидными,
плазматическими клетками. Базальная
мембрана бронхов утолщается, набухает.
Отмечается гиперсекреция слизи
бокаловидными клетками и слизистыми
железами. В просвете бронхов всех
калибров скапливается слоистого вида
слизистый секрет с примесью эозинофилов
и клеток слущенного эпителия, обтуриру-ющий
просвет мелких бронхов. При
иммуногистохимическом исследовании
выявляется свечение IgЕ на поверхности
клеток, инфильтрирующих слизистую
оболочку бронхов, а также на базальной
мембране слизистой оболочки. В результате
аллергического воспаления создается
функциональная и механическая обструкция
дыхательных путей с нарушением дренажной
функции бронхов и их проходимости. В
легочной ткани развивается острая
обструктивная эмфизема, появляются
фокусы ателектаза, наступает дыхательная
недостаточность, что может привести к
смерти больного во время приступа
бронхиальной астмы. При повторяющихся
приступах бронхиальной астмы с течением
времени в стенке бронхов развиваются
диффузное хроническое воспаление,
утолщение и гиалиноз базальной мембраны,
склероз межальвеолярных перегородок,
хроническая обструктивная эмфизема
легких. Происходит запустевание
капиллярного русла, появляется вторичная
гипертония малого круга кровообращения,
ведущая к гипертрофии правого сердца
и в конечном итоге — к сердечно-легочной
недостаточности.
Соседние файлы в предмете Патологическая анатомия
- #
- #
- #
- #
- #
- #