Полиморфизм генов бронхиальная астма

07.05.2020
0
Главная › Бронхиальная астма › Полиморфизм генов бронхиальная астма

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Таблица 1.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнезРиск развития атопии (%)
Нет атопии10
Один из родителей страдает атопией20
Сиблинги страдают атопией35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична75

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTH2, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th17 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом II по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

  • локусы 2 pter*
  • 2q6 (реакция на домашних клещей)
  • 2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
  • 3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
  • 4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
  • 5q15 (ген не идентифицирован)
  • 5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
  • 5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
  • 6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
  • 7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
  • 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
  • 11р15 (ген не идентифицирован)
  • 11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
  • 12q (синтаза оксида азота)
  • 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
  • 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
  • 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
  • 17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
  • 19q13 (CD22)
  • 21q21 (ген не идентифицирован)
  • Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)
Читайте также:  Приступ бронхиальной астмы действия медицинской сестры

—————————————————

Примечание:

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

Литература:

1.  Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.

2.  Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3.  Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.

4.  Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.

5.  Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6.  Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTH2 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.

7.  Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.

8.  Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9.  Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.

10.  Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.

11.   Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.

12.   Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.

13.   Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // https://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14.   Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.

15.   Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16.   Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.

17.   Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

Источник

А.К. Застрожина,
И.Н. Захарова,
Д.А. Сычев,
С.В. Зайцева

DOI
10.32756/0869-5490-2019-3-75-78

Скачать статью в PDF

Цель

Изучение влияния полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) и сочетания полиморфизма генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5 (A6986G) на эффективность противоастматической терапии у детей.

Материалы и методы

В исследование включили 108 детей с бронхиальной астмой (БА), у которых проводили генотипирование по полиморфным маркерам генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5 (6986A>G) и оценивали эффективность терапии БА.

Результаты

Частота генотипов, выделенных с учетом полиморфизма С3435T гена MDR1 (ABCB1), была сопоставимой у детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА, в то время как частота сочетания генотипа AG полиморфизма гена CYP3A5 (6986A>G) и генотипа СС полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) достоверно отличалась в указанных группах (р=0,027). Последнее в группе детей со среднетяжелой и тяжелой БА, получавших противовоспалительную терапию, соответствующую третьей и выше ступеням по критериям GINA, встречалось чаще, чем у детей с легким течением БА (р=0,019).

Заключение

Сочетание генотипа AG полиморфизма гена CYP3A5 (6986A>G) и генотипа СС полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) ассоциируется со снижением эффективности противовоспалительной терапии у детей с БА.

Оглавление

Бронхиальная астма (БА) – самое распространенное хроническое заболевание органов дыхания у детей. В 2017 г. в России
было зарегистрировано 262793 детей с БА, или 1028,6 на 100000 детского населения в возрасте до 14 лет [1].

Согласно международным и национальным клиническим рекомендациям, основой целью терапии БА является купирование
воспаления в дыхательных путях [2-5]. Именно противовоспалительная терапия (син. контролирующая, базисная,
поддерживающая) обеспечивает контроль симптомов БА и улучшает качество жизни пациентов. Наиболее эффективными
противовоспалительными препаратами считают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые можно применять в виде
монотерапии, а также в комбинации с другими лекарственными средствами в зависимости от уровня контроля БА. Однако
применение ИГКС у детей с БА не всегда приводит к полному контролю симптомов БА [6]. К факторам, снижающим
эффективность терапии, относят несвоевременное и нерациональное использование лекарственных средств [7-9], низкую
приверженность к лечению и ошибки в технике ингаляции [1013], сопуствующие состояния [7], а иногда и неправильный
диагноз [7]. Тем не менее, даже при адекватном и строгом выполнении медицинских рекомендаций остается группа больных
с неконтролируемым течением БА, в том числе на фоне лечения высокими дозами ИГКС и их комбинациями с другими
препаратами [14-16]. Так, согласно данным мировой статистики, тяжелая и трудно контролируемая БА наблюдается в 5–10%
всех случаев заболевания и существенно снижает качество жизни детей и их родителей [17-19].

Читайте также:  Койко дней при бронхиальной астме

В последние годы активно обсуждается влияние индивидуальных особенностей пациентов на эффективность терапии. Одним
из направлений оптимизации терапии БА у детей является изучение фармакогенетических особенностей пациентов [20-24].
Ранее нами было показано влияние полиморфизма гена CYP3A5 (A6986G) на
эффективность противовоспалительной терапии БА у детей [25].

Глюкокортикостероиды являются субстратами Ргликопротеина, трансмембранного АТФ-зависимого белка-переносчика,
осуществляющего активное выведение (эффлюкс) лекарственных средств из клетки [26]. Ген ABCB1 (MDR1), кодирующий Р-гликопротеин, обладает высокой степенью
полиморфизма [26]. Данные литературы о влиянии полиморфизма гена ABCB1 на
эффективность терапии БА противоречивые. С одной стороны, установлены статистически значимое повышение частоты
генотипа СС полиморфизма 3435C>T
гена ABCB1 в группах детей с тяжелой резистентной БА и ассоциация данного
генотипа с потребностью в более высоких дозах системных и ингаляционных глюкокортикостероидов [27,28]. Однако в
других исследованиях, в которых сравнивали распределение генотипов по полиморфному маркеру 3435C>T гена ABCB1 у пациентов с
различной тяжестью БА, в группе больных с тяжелым течением БА статистически чаще встречался генотип ТТ [29].

Целью исследования был анализ влияния полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) и
сочетания полиморфизма генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5 (6986A>G) на эффективность терапии БА у детей.

Материал и методы

В исследование включали детей и подростков в возрасте 617 лет с диагнозом БА, установленным в соответствии с
общепринятыми критериями. Дети находились под наблюдением врача аллерголога. Проводили образовательные
мероприятия с целью повышения приверженности к медицинским рекомендациям и обучению технике ингаляции.
Поддерживающую терапию корригировали в зависимости от результатов регулярного контроля симптомов БА в
соответствии с критериями GINA, а также с помощью опросников, в том числе ACQ, рекомендованного для детей старше
6 лет и взрослых [30], теста АСТ для детей старше 12 лет и взрослых [31], теста С-АСТ для детей в возрасте от 4
до 11 лет [32].

У всех детей проводили фармакогенетичеcкое тестирование по полиморфным маркерам генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5
(6986A>G). В качестве материала для генотипирования использовали буккальный эпителий, взятый с
помощью цитощеток (Changzhou Chuangjia Medical Appliance Co., Ltd, Китай). Однонуклеотидный генетический
полиморфизм генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5 (6986A>G) определяли с помощью методики ПЦР в реальном времени на
ДНК-амплификаторах Dtlite компании ДНК-Технология (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с программы
обеспечением CFX Manager компании BioRad (США) и наборами SNP-Скрин ЗАО “Синтол» (Россия). Генетичес кий
полиморфизм выявляли в несколько этапов: выделение геномной ДНК из буккального эпителия с использованием
реагентов “РИБО-сорб» по ТУ 9398-004-01897593-2008, проведение аллель-специфичной ПЦР, анализ и интерпретация
результатов.

Статистический анализ проводили с помощью программы R.3.4.0. Метод анализа выбирали с учетом нормальности
распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Однородность дисперсий анализировали с
помощью F-теста Фишера (при сравнении двух выборок). Различия считали статистически значимыми при значении
р<0,05 (при статистической мощности более 80%). Две независимые переменные, подчиняющиеся закону нормального
распределения, сравнивали с применением t-теста Стьюдента. При отсутствии равенства дисперсий применяли поправку
Уэлча. Сравнение двух независимых переменных, не подчиняющихся закону нормального распределения, проводили с
помощью U-теста УилкоксонаМанна-Уитни. Для сравнения двух качественных независимых переменных использовали
двухсторонний тест Фишера.

Результаты

В исследование были включены 108 детей и подростков с БА, в том числе 49 – в возрасте 6-11 лет, 59 – в возрасте
12-17 лет. Среди них было 74 мальчика и 34 девочки. У 98 пациентов диагностирована атопическая БА, у 10 детей
сенсибилизации выявлено не было, а эпизоды бронхообструкции возникали в ответ на неспецифические раздражители.
Сто детей получали базисную терапию ИГКС или их фиксированной комбинацией с длительно действующими
b2-адреномиметиками (ДДБА), в то время как у 8 детей диагноз БА был установлен впервые.

У 70 (64,8%) детей контроль симптомов достигался с использованием низких доз ИГКС или применением
короткодействующих b2-агонистов (КДБА) по потребности, что соответствовало первой и второй ступеням в
соответствии с критериями GINA. У 20 (18,5%) детей для контроля заболевания требовалась терапия третьей ступени
GINA, в том числе средние дозы ИГКС у 14 (13,0%) или фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА в низких дозах у 6
(5,6%). Пятнадцать (13,9%) детей находились на четвертой ступени терапии GINA с применением средних и высоких
доз фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА. Объем терапии у 3 (2,8%) детей соответствовал пятой ступени GINA –
применение моноклональных анти-IgE антител. У 7 детей не удалось достичь контроля симптомов БА при применении
высоких доз ИГКС/ДДБА, в том числе у 3 пациентов, получавших таргетную терапию.

Мы распределили детей на группы пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА в соответствии с объемом
получаемой терапии: легкая – первая и вторая ступени GINA, среднетяжелая – третья ступень, тяжелая – четвертая и
пятая ступени. Легкое течение БА наблюдалось у 70 (64,8%) пациентов, среднетяжелое – у 20 (18,5%), тяжелое – у
18 (16,7%).

Влияние полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) на эффективность терапии БА у
детей. При определении полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T)
генотип СС выявили у 22 (20,4%) детей, СТ – у 57 (52,8%), ТТ – у 29 (26,9%). Распределение генотипов
соответствовало закону Харди-Вайнберга для европейской популяции (χ2=0,39, p=0,47). Распределение генотипов
полиморфизма С3435T гена MDR1
(ABCB1) в группах детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА достоверно не отличалось (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Распределение генотипов по полиморфному маркеру 3435С>Т гена MDR1 (ABCB1)
у детей с различной тяжестью БА]

ГенотипыЛегкая (n=70)Среднетяжелая (n=20)Тяжелая (n=18)p
СС14 (20,0%)2 (10,0%)6 (33,3%)0,203
СT34 (48,6%)13 (65,0%)10 (55,6%)0,417
TT22 (31,4%)5 (25,0%)2 (11,1%)0,218

Влияние сочетания полиморфизма генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5 (6986A>G) на
эффективность терапии БА у детей. Ранее мы показали, что генотип AG
полиморфизма гена CYP3A5 (A6986G) ассоциируется с потребностью в большем объеме противовоспалительной
терапии БА у детей и более тяжелым течением заболевания. При генотипировании CYP3A5 по полиморфному маркеру 6986A>G
(rs776746) генотип GG был выявлен у 98 (90,7%) детей, AG – у
10 (9,3%). Пациентов с генотипом AA обнаружено не было. Распределение генотипов CYP3A5 (6986A>G) соответствовало закону Харди-Вайнберга для европейской
популяции (χ2=0,25, p=0,61).

Частота сочетания генотипа AG полиморфизма гена CYP3A5 (6986A>G) и генотипа СС
полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) достоверно отличалась в группах детей
с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА (р=0,027; табл. 2). У детей со среднетяжелой и тяжелой БА это сочетание
встречалось значительно чаще, чем у детей с легкой БА (р=0,019).

ТАБЛИЦА 2. Распределение генотипов по полиморфным маркерам генов ABCB1 (3435C>T) и CYP3A5
(6986A>G) у детей с различной тяжестью БА

ГенотипыЛегкая (n=70)Среднетяжелая (n=20)Тяжелая (n=18)p
СС; GG13 (18,6%)0(0%)3 (16,7%)0,116
СT; GG32 (45,7%)13 (65,0%)9 (50,0%)0,315
TT; GG22 (31,4%)4 (20,0%)2 (11,1%)0,172
СС; AG1 (1,4%)2 (10,0%)3 (16,7%)0,027
СТ; AG2 (2,9%)0 (0%)1 (5,6%)0,581
ТТ; AG0 (0%)1 (5,0%)0 (0%)0,109

Обсуждение

Полиморфизм 3435C>T гена ABCB1
представляет собой замену цитозинового нуклеотида на тимидиновый в положении 3435. Генотип ТТ данного
полиморфизма приводит к снижению экспрессии гена ABCB1 [33-36] и
уменьшению содержания Р-гликопротеина. В результате происходит замедление выведения его субстратов и повышение
их концентрации в плазме крови [37]. В ряде исследований была показана ассоциация генотипа СС и аллеля С полиморфизма 3435C>T
гена ABCB1 с потребностью в более высоких дозах системных и
ингаляционных глюкокортикостероидов [27,28], однако в другом исследовании были получены противоположные данные
[29].

Читайте также:  Бронхиальная астма спорт противопоказан

В нашей работе полиморфизм 3435C>T гена ABCB1 сам по себе не оказывал влияния на эффективность
противовоспалительной терапии БА у детей. Однако сочетание генотипа AG
полиморфизма гена CYP3A5 (6986A>G) и генотипа СС полиморфизма гена ABCB1
(3435C>T) ассоциировалось с потребностью в большем объеме противовоспалительной терапии. Полученные
нами данные согласуются с результатами исследований, продемонстрировавших влияние генотипа СС полиморфизма гена ABCB1
(3435C>T) на потребность в больших дозах системных и ингаляционных глюкокортикостеройдов у пациентов
с БА [27,28].

Заключение

Сочетание генотипа AG полиморфизма гена CYP3A5 (6986A>G) и генотипа СС
полиморфизма гена ABCB1 (3435C>T) ассоциируется со снижением
эффективности противовоспалительной терапии и более тяжелым течением БА у детей.

Используемые источники

  1. Поликарпов А.В., Александрова Г.А., Голубева Н.А. Статистические материалы. Общая заболеваемость детского населения России ( 0 – 14 лет) в 2017 году. Часть VI. 2018, 144 с. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/ stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik2017-god.
  2. Национальная программа “Бронхиальная астма у детеи. Стратегия лечения и профилактика”. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017.
  3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2019 update).
  4. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015.
  5. Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017.
  6. Guilbert TW, Bacharier LB, Fitzpatrick AM. Severe asthma in children. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2(5):489–500.
  7. Зайцева С.В. Оценка эффективности и возможности оптимизации терапии бронхиальной астмы у детей. Дисс. … канд. мед. наук. М., 2001.
  8. Застрожина А.К., Сычев Д.А., Зайцева С.В. и др. Фармакоэпидемио логи ческий анализ у детей с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинической практике: ретроспективное исследование. Consilium Medicum (Педиатрия) 2018;4:72-82. [Zastrozhina AK, Sychev DA, Zaytseva SV, et al. Pharmacoepidimological analysis in pediatric patients with bronchial asthma in outpatient care: a retrospective study. Consilium Medicum (Pediatry) 2018;4:7282 (In Russ.)].
  9. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в Москве в 2003 г. Consilium Medicum 2004;4:248-54. [Tsoy AN, Arkhipov VV. Pharmacoepi demiological analysis of outpatient care for bronchial asthma in adults and adolescents in Moscow in 2003. Consilium Medicum 2004;4:248-54 (In Russ.)].
  10. Скоков М.В., Филатова Ю.И. Комплаенс и контроль бронхиальной астмы. Молодой ученый 2014;17:195-200 [Skokov MV, Philatova YuI. Compliance and bronchial asthma control. Molodoy Ucheniy 2014;17:195-200 (In Russ.)].
  11. Bender B, Milgrom H, Rand CS, Ackerson L. Psychological factors associated with medication nonadherence in asthmatic children. J Asthma 1998;35(4):34753.
  12. Gamble J, Stevenson M, McClean E, Heaney LG. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(9):817-22.
  13. Ильенкова Н.А., Черепанова И.В., Вохмина Т.А. Проблемы приверженности терапии у детей с бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология 2016;13(6):565-70 [Ilyenkova NA, Cherepanova IV, Vokhmina TA. Compliance to treatment in children with bronchial asthma. Pediatricheskaya pharmakologya 2016;13(6):565-70
  14. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-18.
  15. Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull 2000;56:1054–70.
  16. Chan MT, Leung DY, Szefler SJ, Spahn JD. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101: 594-601.
  17. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma in the US. Available from: https://www.cdc.gov/vitalsigns/asthma. Accessed 2019 April 20.
  18. Moonie SA, Sterling DA, Figgs L, et al. Asthma status and severity affects missed school days. J Sch Health 2006;76:18–24.
  19. Lang A, Carlsen KH, Haaland G, et al. Severe asthma in childhood: assessed in 10 year olds in a birth cohort study. Allergy 2008;63(8):1054–60.
  20. Застрожина А.К., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы. Клин фармакол тер 2018;27(5):64-8. [Zastrozhina AK, Sychev DA. Pharmacogenetic aspects of the efficacy and safety of inhaled glucocorticosteroids in bronchial asthma. Clin Pharmacol Ther 2018;27(5):64-8 (In Russ.)].
  21. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. Фармако генетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы. Бюллетень сибирской медицины 2017;16(2):20-31. [Balabolkin II, Bulgakova VA, Pinelis VG, Tyumentseva ES. Pharmacogenetics and personalized treatment of bronchial asthma. Byulleten’ sibirskoj mediciny 2017;16(2):20-31 (In Russ.)].
  22. Wu AC, Davis R, Tantisira K, et al. Acceptance of asthma pharmacogenetic study by children and adults. J Pharmacogenom Pharmacoproteomics 2011;2:103.
  23. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Дубина М.В. Фармакогенетические аспекты терапевтически резистентной бронхиальной астмы. Пульмонология 2013;(6):5-10 [Mironova ZHA, Trofimov VI, Dubina MV. Pharmacogenetic aspects of resistant bronchial asthma. Pul’monologiya 2013;(6):5-10 (In Russ.)].
  24. Hall LP. Pharmacogenetics of asthma. Eur Respir J 2000;15:449-451
  25. Застрожина А.К., Захарова И.Н., Сычев Д.А. Роль полиморфизма гена CYP3A5 (rs776746) в эффективности противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей. Российский аллергологический журнал 2019; 16(1):61-5 [Zastrozhina AK, Zakharova IN, Sychev DA. The significance of CYP3A5 (rs776746) gene polymorphism for the efficacy of antiinflammatory therapy in children with bronchial asthma. Rossijskij allergologicheskij zhurnal 2019; 16(1):61-5 (In Russ.)].
  26. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В.Г.Кукеса, Н.П.Бочкова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007,248 с.
  27. Воропаев Е.В., Рузанов Д.Ю., Осипкина О.В. и др. Ассоциация полиморфизма генов MDR1, ADRB2 и IL-13 с развитием трудно-контролируемой бронхиальной астмы. Проблемы здоровья и экологии 2018;1(55):50–6. Voropayev EV, Ruzanov DYu, Osipkina OV, et al. Association of MDR1, ADRB2 and IL-13 genes polymorphism with the development of uncontrolled bronchial asthma. Problemy zdorov’ya i ekologii 2018;1(55):50–6 (In Russ.)].
  28. Миронова Ж.А. и др. Мутация С3435Т в гене множественной лекарственной устойчивости MDR1 — фармакогенетический маркер тяжелого течения бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал 2012;2:9-12 [Mironova ZhA et al. C3435T mutation in the MDR1 gene as a marker of severe course of bronchial asthma. Rossijskij allergologicheskij zhurnal 2012;2:9-12 (In Russ.)].
  29. Duksal F, Kurtulgan HK, Cevit Ö , Kö ksal B. Relationship between childhood asthma and C3435T multidrug resistance 1 gene. J Clin Anal Med 2015;6(suppl 6):756-60.
  30. Juniper EF, Gruffydd-Jones K, Ward S, Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010;36:1410-6.
  31. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113:5965.
  32. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007;119:817-25.
  33. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O. Functional polymorphisms of the human multidrugresistance gene: multiple sequence variations and correlations of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(7):3473-8.
  34. Hitzl M, Drescher S, Kuip H. The C3435Tmutation in the human MDR 1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics 2001;11(4):293-98.
  35. Drescher S, Schaeffeler E, Hitzl M. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine. Br J Clin Pharmacol 2002;53:526-34.
  36. Siegsmund M, Brinkmann U, Schaffeler E. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphisms with the susceptibility to tenal epithelial tumors. J Am Soc Nephrol 2002;13(7):1847-54.
  37. Marzolini P, Buclin K. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical revelance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:1.

Версия на английском языке

Источник

Предыдущая статья
Бронхит какие уколы назначают
Следующая статья
Флюорография что показывает бронхит
© IRAKLIY PEPPEROV BLOG