Новое об атеросклерозе в науке
В накоплении холестерина при атеросклерозе «виновато» не нарушение липидного обмена, а воспаление, выяснили российские ученые совместно с коллегами из Японии, США и Германии. Понимание этого механизма поможет разработать методы профилактики и лечения атеросклероза. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Результаты работы опубликованы в Atherosclerosis и Current Pharmaceutical Design.
Основные причины смерти в мире – инфаркт миокарда, инсульт и ишемическая болезнь сердца – развиваются вследствие атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Из-за нарушения липидного (включающего жиры и жироподобные вещества) и белкового обмена в стенках сосудов начинают формироваться атеросклеротические бляшки – образования из плотной соединительной ткани с липидным ядром в центре. Разрастание такой бляшки приводит к сужению просвета сосуда, а ее разрыв способствует образованию в этом месте тромба, который может полностью закупорить сосуд.
Давно известно, что ранние проявления атеросклероза связаны именно с накоплением липидов, однако до сих пор не существует общепринятой теории, объясняющей причины его возникновения.
Для метаболизма и транспорта липидов решающее значение имеют так называемые липопротеиды, которые классифицируются по плотности. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) доставляют клеткам сосудистой стенки жизненно важный холестерин, который в норме полностью расходуется клеткой на строительные и другие нужды. Ситуация резко меняется, когда ЛНП претерпевают изменения и становятся химически модифицированными, приобретая негативные для организма свойства.
Модифицированные ЛНП при взаимодействии с клетками сосудистой стенки вызывают нарушения в их липидном обмене. Среди клеток сосуда особую роль играют макрофаги, представляющие небольшую часть клеточной популяции. Наряду с другими типами клеток макрофаги в норме захватывают и утилизируют чужеродные для организма частицы, включая модифицированные ЛНП. Клетки не способны перерабатывать холестерин, поступающий в составе модифицированных ЛНП, и постепенно их содержимое заполняется липидными каплями – так они становятся пенистыми клетками. Эти клетки запускают развитие атеросклеротического поражения. Они менее подвижны и производят повышенное количество соединительной ткани. Процесс сопровождается воспалением. В результате перегрузки липидами может наступить гибель клеток, что приводит к разрушению ядра бляшки.
Таким образом, известно, что накопление липидов в клетке происходит из-за взаимодействия с модифицированными липопротеидами низкой плотности, но сам механизм формирования пенистых клеток до сих пор неясен. Авторы исследования решили установить связь между двумя характерными признаками атеросклероза: нарушением метаболизма холестерина и воспалением. Они предположили, что внешние отличия пенистых клеток от нормальных должны быть связаны с изменением в экспрессии генов этих клеток. Ученые выявили у человеческих макрофагов несколько генов, которые реагировали на воздействие негативно влияющих на организм (атерогенных) модифицированных ЛНП.
«Мы провели транскриптомный анализ макрофагов, обработанных атерогенными ЛНП, которые вызывают накопление внутриклеточного холестерина. Все формы модифицированных ЛНП приводили к значительному увеличению как общего холестерина, так и эфиров холестерина в культивируемых макрофагах. Удивительно, но ни один из десяти выявленных генов не участвовал в пути метаболизма холестерина», – рассказал доктор биологических наук, заведующий лабораторией ангиопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии, директор НИИ атеросклероза (Сколково), профессор Александр Орехов.
Оказалось, что семь из десяти выявленных генов, реагирующих на модифицированные ЛНП, имеют прямое отношение к воспалению. Модифицированные ЛНП изменяют активность генов, связанных с иммунным ответом, что приводит к воспалительной реакции. Провоспалительный ответ клетки дает старт накоплению липидов, после чего ускоряется деление клеток, усиливается синтез соединительной ткани, происходит разрыв связи между клетками и развиваются другие признаки атеросклероза на клеточном уровне.
«Это свидетельствует о том, что основной эффект воздействия модифицированных ЛНП – это активация провоспалительных генов, тогда как изменения в экспрессии генов липидного метаболизма могут быть инициированы воспалительным ответом. Эти результаты подчеркивают важность воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза», – прокомментировал ученый.
На рисунке: Разрастание атеросклеротической бляшки в стенке сосуда, образование пенистых клеток, их отмирание (апоптоз) и формирование некротического ядра. Источник: Dimitry A. Chistiakov et al. Calcifying Matrix Vesicles and Atherosclerosis. BioMed Research International, vol. 2017.
Российские ученые обнаружили гены, отвечающие за накопление холестерина в клетках сосудистой стенки, и научились их «выключать». В перспективе это позволит предотвращать атеросклероз и связанные с ним заболевания. Открытие сделала группа биологов из НИИ общей патологии и патофизиологии. Ученые изучали процесс возникновения иммунной реакции на «плохой» холестерин и выявили гены, отвечающие за развитие воспалительного процесса, который и приводит к атеросклерозу. Результат исследования поможет в создании новых лекарственных препаратов.
Биологи Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии открыли гены, отвечающие за возникновение атеросклеротических заболеваний. Как пояснил «Известиям» научный руководитель проекта, доктор биологических наук, профессор Александр Орехов, первичная и ключевая причина возникновения атеросклеротического поражения — накопление холестерина в клетках сосудистой стенки. Ученые обнаружили гены, которые за это ответственны.
Как рассказал «Известиям» младший научный сотрудник лаборатории ангиопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии Никита Никифоров, всего в ходе трехлетнего исследования открыто десять генов, вовлеченных в иммунный ответ. Была изучена донорская кровь здоровых и больных атеросклерозом людей.
Сейчас исследователи ведут лабораторные эксперименты над животными, которым «выключили» найденные гены, отвечающие за накопление холестерина.
— В клетках «выключение» таких генов происходит методом РНК-интерференции, то есть подавления процесса, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в рибонуклеиновую кислоту (РНК) или белок, — пояснил Никита Никифоров.
Эксперименты над животными дали первые результаты. Они свидетельствуют о том, что «выключение» найденных генов замедляет или останавливает развитие атеросклероза. В перспективе дальнейшие исследования в этом направлении позволят разработать эффективные методы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также раньше их диагностировать.
— Это фундаментальное исследование. Но оно найдет применение в медицине: наши данные будут способствовать разработке методов диагностики, профилактики и предотвращения атеросклероза, — пояснил Александр Орехов.
По словам ученого, работа может послужить основой для разработки новых препаратов, «так как открыты новые фармакологические мишени». Результаты исследования были опубликованы в ряде западных научных журналов.
Директор Института персонализированной медицины Сеченовского университета Филипп Копылов сообщил «Известиям», что подобные исследования сейчас проводятся во всем мире, однако российская разработка среди них выделяется.
— Это очень интересное исследование в плане комплексности, так как рассмотрено большое количество генов непосредственных агентов, переносящих холестерин, — липопротеидов низкой плотности. Это путь к тому, чтобы найти мишени для дальнейшего воздействия на них фармпрепаратами, — считает Филипп Копылов.
Исследование биологов с 2014 года проходит при финансовой поддержке Российского научного фонда (РНФ). За четыре года на проект фонд выделил более 20 млн рублей.
Атеросклеротические бляшки и другие поражения возникают в стенке артерий и перекрывают просвет сосуда. Смертельно опасно появление в месте сужения артерии тромба, который может остановить кровоток. Последствия атеросклероза магистральных артерий — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт. Эти заболевания относятся к категории сердечно-сосудистых — по данным Минздрава, основной причины смертности в России. По информации Росстата, в прошлом году болезни системы кровообращения унесли жизни более 900 тыс. человек.
В Минздраве не ответили на запрос «Известий».
Атеросклеротическое поражение сосудов лежит в основе ишемической болезни сердца (в т.ч. инфаркта миокарда и внезапной смерти), а также большинства сосудистых поражений головного мозга (включая ишемический инсульт). Поскольку перечисленные заболевания занимают лидирующие места в структуре причин смертности населения индустриально развитых стран, разработка методов лечения, способных вызывать обратное развитие атеросклероза, является одной из первостепенных задач медицинской науки.
Обратное развитие атеросклероза: представление об атеросклеротических бляшках
По современным представлениям, ключевыми механизмами развития атеросклероза являются нарушения липидного обмена (дислипидемии) и повреждение эндотелия сосудов с возникновением как локальных, так и системных воспалительных и пролиферативных процессов. Доказана эффективность таких способов немедикаментозного воздействия на эти механизмы, как соблюдение гиполипидемической диеты, умеренные динамические физические нагрузки, исключение активного и пассивного курения, нормализация массы тела, борьба с загрязнением окружающей среды.
С учетом доступности методов диагностики в обычной клинической практике, наиболее ранним признаком атеросклероза, который может быть выявлен с помощью ультразвукового исследования магистральных артерий шеи, головы и конечностей, является утолщение комплекса интима-медиа. В ходе прогрессирования заболевания развиваются так называемые атеросклеротические бляшки, которые в большинстве случаев не вызывают никаких клинических симптомов, пока не достигнут 70% и более просвета сосуда.
При этом наиболее опасными являются «молодые» бляшки, имеющие большое жидкое липидное ядро и сравнительно тонкую оболочку – они более всех прочих подвержены разрывам. Большое значение имеет наличие воспалительных процессов внутри бляшки, в т.ч. проходящих с участием ферментов металлопротеиназ, что делает бляшку более уязвимой и склонной к повреждениям и разрушению.
Повреждение или разрушение атеросклеротической бляшки моментально приводит к образованию тромба в месте ее локализации. В свою очередь, в зависимости от сосуда, где это произошло, тромбоз приводит к той или иной сердечно-сосудистой катастрофе, включая внезапную смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз ветвей аорты или магистральных артерий конечностей.
Обратное развитие атеросклероза: медикаментозные методы воздействия
Из медикаментозных способов воздействия на развитие атеросклероза до широкой клинической практики пока дошли только методы, направленные на нормализацию уровней липидов в плазме крови. Среди разных групп препаратов, которые сегодня применяются для этой цели, наибольшее распространение получили статины, имеющие самую мощную доказательную базу относительно эффективности снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Все другие группы гиполипидемических препаратов (никотиновая кислота, фибраты, некоторые энтеросорбенты и др.), применяемые для достижения обратного развития атеросклероза, существенно уступают статинам как по эффективности, так и по переносимости и безопасности применения.
В настоящее время идут исследования по разработке антиатеросклеротических вакцин, изучаются возможности применения моноклональных антител, стволовых клеток и нанотехнологических методов лечения, однако все это пока не вышло за рамки экспериментов.
Целевые уровни липидов при профилактике и лечении атеросклероза
Показаниями к назначению статинов в настоящее время считаются, прежде всего, атеросклеротическое поражение сосудов любой локализации (как с наличием дислипидемии, так и без нее), а также некорригируемая диетой дислипидемия у лиц без признаков атеросклеротических заболеваний, но с высоким риском их развития. При этом целевыми уровнями липидов, которые необходимо достичь в ходе лечения, считаются следующие.
Для лиц без признаков развития атеросклероза целевые уровни липидов составляют:
- общий холестерин (ХС) – менее 5,0 ммоль/л;
- холестерин липопротеидов низкой плотности (т.н. «плохой», или атерогенный холестерин) – менее 3,0 ммоль/л;
- холестерин липопротеидов очень низкой плотности – менее 1,0 ммоль/л;
- холестерин липопротеидов высокой плотности (т.н. «хороший», или антиатерогенный ХС) – более 1,0 ммоль/л для мужчин, и более 1,2 ммоль/л для женщин;
- триглицериды – менее 1,7 ммоль/л.
Для лиц с атеросклеротическими заболеваниями и умеренным риском развития осложнений целевые уровни липидов составляют:
- общий холестерин – менее 4,5 ммоль/л;
- холестерин липопротеидов низкой плотности – менее 2,5 ммоль/л.
При высоком риске развития осложнений (перенесенный инфаркт миокарда или ишемический инсульт, перенесенное аорто-коронарное шунтирование или ангиопластика с имплантаций стентов, стенозирование коронарных, церебральных или периферических артерий, сопутствующий сахарный диабет второго типа) у лиц с атеросклерозом целевые уровни липидов составляют:
- общий холестерин – менее 4,0 ммоль/л;
- холестерин липопротеидов низкой плотности – менее 2,0 ммоль/л.
Существует достаточно много доказательств, что такое снижение уровней липидов крови (в основном при использовании статинов и/или жесткой гиполипидемической диеты) достоверно и существенно снижает риск развития обусловленных атеросклерозом заболеваний, а также их осложнений, включая преждевременную смерть.
Обратное развитие атеросклероза – можно ли достичь его гиполипидемической терапией?
Определенный успех в достижении обратного развития атеросклероза (частичного регресса атеросклеротических изменений сосудов) при длительном (год и более) применении высоких доз статинов была неоднократно показана в ряде крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.
Такие данные основываются на результатах ультразвукового исследования стенок каротидных артерий, внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий, коронароангиографии и других методов визуализации сосудистой стенки, показывающих пусть небольшое, но статистически достоверное уменьшение исходно увеличенной толщины комплекса интима-медиа, а также объема атеросклеротических бляшек (прежде всего за счет уменьшения жидкого липидного ядра) после длительной интенсивной терапии статинами.
При этом атеросклеротические бляшки становятся более плотными и менее склонными к разрывам и повреждениям, что снижает вероятность сердечно-сосудистых катастроф в местах их локализации. Следует иметь в виду, что даже небольшое уменьшение объема бляшки – всего на несколько процентов – иногда способно восстановить нарушенный гемодинамический баланс в коронарных и церебральных артериях, сопровождаясь регрессом симптомов стенокардии и цереброваскулярной недостаточности.
В отличие от других гиполипидемических средств, статины не только уменьшают липидное ядро атеросклеротической бляшки, но и подавляют активность металлопротеиназ, положительно влияют на функции эндотелия и имеют ряд других, так называемых, плейотропных (не связанных с воздействием на липиды) полезных эффектов. Все это что в конечном итоге снижает риск развития связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в т.ч. риск преждевременной смерти.
Интересно, что даже после отмены статинов, несмотря на довольно быстрый (от нескольких дней до нескольких недель) возврат липидов крови к исходным уровням, риск сердечно-сосудистых осложнений еще в течение нескольких лет остается более низким, чем у тех пациентов, кто никогда не принимал статины. Это было продемонстрировано соответствующими исследованиями более десяти лет тому назад.
Таким образом, сегодня статины является наиболее эффективной стандартной базовой терапией для лечения атеросклероза любых локализаций, которая должна назначаться как можно раньше и проводиться длительно, а при хорошей переносимости – практически пожизненно.
К сожалению, полное обратное развитие атеросклероза на сегодняшний день недостижимо – пока не существует технологий, способных эффективно и безопасно устранять плотные элементы бляшки – соединительную ткань, кальций, фибрин и т.д.
Чернобривенко А.А.
врач-кардиолог высшей категории, к.м.н.,
зав. Антигипертензивным центром Дарницкого района, г. Киев
Литература
- Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. / Москва, 2009 г. – 80 с.
- Blumenthal R.S., Kapur N.K. Can a potent statin actually regress coronary atherosclerosis? // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – Р. 1583-1584.
- Blumenthal R.S., Michos E.D. The HALTS Trial – Halting Atherosclerosis or Halted Too Early? // N. Engl .J. Med. 2009. – Vol. 361. – Р. 2178-2180.
- Ibañez B., Badimon J.J., Garcia M.J. Diagnosis of Atherosclerosis by Imaging. // Am. J. Med. – 2009. – Vol. 22, Issue 1. – Supplement: S15-S25.
- Klein L.W. Atherosclerosis Regression, Vascular Remodeling, and Plaque Stabilization. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – Р. 271-273.
- Nissen S..E, Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. REVERSAL Investigators Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – Р. 1071-1080.
Атеросклероз — одно из самых распространенных заболеваний. Пожалуй,
не найти на Земле взрослого человека, который в той или иной степени не
страдал бы от его последствий. На факультете фундаментальной медицины Московского
государственного университета имени М. В. Ломоносова ведется работа по
этой тематике. Факультет, созданный в 1993 году, дает будущим врачам не
только медицинское, но и фундаментальное естественно-научное образование,
позволяющее им работать со сложнейшим медицинским оборудованием, широко
использовать мировые информационные ресурсы, глубоко понимать те процессы
в организме, которые протекают в норме и патологии. Студенты старших курсов
активно привлекаются к научной работе. Итак, теорий, объясняющих причины
возникновения отложений на стенках кровеносных сосудов, — множество, но
ни одна из них до сих пор не может претендовать на универсальность. Поэтому
и эффективной профилактики и лечения атеросклероза пока не существует.
В статье кратко изложены все наиболее значительные теории атерогенеза.
На основе этих общепринятых воззрений, а также экспериментальных данных,
полученных на факультете фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова,
автором делается попытка сформулировать объединительную теорию возникновения
атеросклероза.
Ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт — все
эти заболевания сердечно-сосудистой системы, ставшие терминами уже не столь
медицинского, сколь бытового звучания, являются, по данным Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ), причиной более 50% смертей в таких странах, как
США, Германия и Великобритания. Они следствие одного и того же процесса
— атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Неожиданные
провалы памяти, забывчивость — это первые симптомы и проявления развивающегося
атеросклероза.
Снимок фрагмента кровеносного сосуда со зрелой атеро-склеротической бляшкой у больного после инсульта. Стрелкой отмечен сохранившийся просвет сосуда. Справа в схематическом виде представлены поперечное сечение сосуда, его структура и строение бляшки.
‹
›
Само слово «атеросклероз» в переводе с древнегреческого означает «кашицеобразное
уплотнение» (от «athere» — каша и «sclerosis» — уплотнение). Этот термин
довольно точно описывает основное проявление атеросклероза — появление
отложений на внутренней поверхности стенки кровеносного сосуда, которые
называются бляшками. Они состоят из плотной соединительной ткани с кашицеобразной
липидной массой в центре.
Молодые часто думают, что атеросклероз — удел пожилых людей. Но бессимптомные
проявления атеросклероза в виде отложений на сосудах можно заметить уже
у шестилетних детей. Получается, что, не успев вырасти, малыш стареет,
так как атеросклероз принято считать признаком старения. Все чаще встречается
детский и юношеский атеросклероз с характерными симптомами. Можно сказать
— атеросклероз молодеет прямо на глазах.
Попробуем объяснить, что такое атеросклероз, проведя аналогию между
кровеносными сосудами и трубами водоснабжения. Действительно, сосуды подобны
трубам, на стенках которых со временем появляются накипь и другие отложения,
существенно уменьшающие их просвет. И в кровеносных сосудах тоже постепенно
образуется своего рода накипь. Это вызывает сужение их просвета, а следовательно,
ухудшается кровоснабжение головного мозга и других органов, и у человека
появляются первые признаки атеросклероза.
Каким образом «засоряются» наши кровеносные сосуды? Что является причиной
атеросклероза и как этому противодействовать — вот серьезнейшие проблемы,
стоящие перед современной медициной.
На этот счет существует довольно много разнообразных теорий. Остановимся
на наиболее существенных.
ЛИПИДНАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Кровь — это сложная биологическая система, и поэтому, естественно, что
все ее компоненты в той или иной мере могут быть представлены в атеросклеротических
бляшках на стенках сосудов. В том числе в отложениях на стенках кровеносных
сосудов содержится большое количество холестерина. Холестерин относится
к липидам, то есть к жироподобным веществам. Он входит в состав клеток
нашего организма как их
структурная основа, являясь одним из основных компонентов клеточных
мембран. Наши клетки могут перерабатывать его в другие вещества, также
играющие важнейшую роль в поддержании жизнедеятельности организма. В частности,
холестерин — предшественник многих гормонов (кортикостероидов, андрогенов,
эстрогенов, прогестинов), желчных кислот и ряда других соединений.
То, что холестерин в большом количестве представлен в отложениях на
стенках сосудов — в атеросклероти ческих бляшках, и послужило основанием
для ряда теоретических воззрений, рассматривающих это вещество как главную
причину атеросклероза. Начало этих теорий берет отсчет с 15-20-х годов
XX века. В первых научных работах (Н. Аничков, 1915) атерогенез рассматривался
как результат нарушения обмена холестерина. Предполагалось, что увеличение
поступления холестерина с пищей приводит к его накоплению в тканях сосудистой
стенки и развитию атеросклеротических изменений. И в самом деле, диета
с повышенным содержанием холестерина вызывала у экспериментальных животных
развитие атеросклероза. Поэтому гиперхолестеринемия, то есть повышенное
содержание холестерина в крови, стала считаться одним из факторов риска
развития атеросклероза у человека.
Но уже в 20-30-е годы ученым стало ясно, что это не совсем так. Оказалось,
что за атерогенез ответстве нен не вообще холестерин, а только холестерин
крови. Более того — во многих случаях атеросклероз может развиваться без
гиперхолестеринемии, и, наоборот, гиперхолестеринемия может не вызывать
атеросклеро за. Поэтому объяснить развитие атеросклеротических изменений
только лишь нарушением холестеринового обмена нельзя.
В 40-50-е годы ученые обратили внимание на молекулы — переносчики холестерина.
Холестерин, как и большинство других липидов, нерастворим в плазме крови.
Поэтому в организме липиды переносятся белково-липидными комплексами —
липопротеинами (ЛП). ЛП — это мельчайшие жиросодержащие частички типа шариков,
заключенных в оболочку. Снаружи оболочка по своей природе гидрофильна,
то есть легко смачивается водой. В нее встроены белковые молекулы, называемые
апобелками. Внутренняя же сторона оболочки, наоборот, гидрофобна, то есть
не смачивается водой. Она окружает липидную (жироподобную) часть ЛП, в
которую включаются переносимые липиды и в их числе холестерин.
Постепенно в науке сформировалось представление о том, что нарушение
метаболизма переносчиков холестерина липопротеинов — повышение их содержания
в плазме крови вызывает развитие атеросклероза. Однако оказалось, что,
хотя высокая концентрация ЛП и может привести к атеросклерозу, прямой связи
между степенью атеросклероза и содержанием ЛП в крови все же нет.
В 60-е годы было обнаружено, что ЛП неоднородны по плотности, видам
апобелков, липидному составу, а также и по влиянию на развитие атеросклеротических
изменений в кровеносных сосудах. В наибольшей степени атерогенны ЛП низкой
и очень низкой плотности. ЛП высокой плотности, напротив, предотвращают
атеросклероз, что подтвердили не только эксперименты на животных, но и
многочисленные клинические данные. Это звучит убедительно, поскольку ЛП
низкой и очень низкой плотности переносят липиды в периферические ткани
— при их избыточном содержании в плазме крови вероятность развития атеросклероза
резко увеличивается. Наоборот, ЛП высокой плотности переносят липиды из
тканей в печень, тем самым препятствуя атерогенезу.
Казалось бы, причина развития атеросклероза наконец-то найдена. Но тем
не менее в современной науке появились и другие, не менее обоснованные
теории атерогенеза.
Какая связь между отложениями в сосудах и инфекционными заболеваниями?
Оказывается — прямая. Еще на заре изучения причин развития атеросклероза,
в начале ХХ века, обнаружили, что повреждение стенки кровеносного сосуда
является одной из наиболее вероятных предпосылок для образования атеросклероти
ческой бляшки. А ведь стенка сосуда может стать мишенью воздействия микроорганизмов.
Поэтому легко предположить, что одним из следствий тяжелых инфекций, сопровождающихся
попаданием микробов в кровь, будет атеросклероз.
Но оказалось, что микроорганизмы могут вызывать образование отложений
на стенках сосудов и без других симптомов инфекционного заболевания. В
1978 году группа американских ученых обнаружила, что индуцировать образование
атеросклеротических бляшек у экспериментальных животных можно, заразив
их цитомегаловирусом. Причем содержание холестерина в крови (а экспериментальные
животные были разделены на несколько групп, получавших с пищей разное количество
холестерина) в этом случае не влияет на тяжесть атеросклероза. Аналогичные
результаты были получены и для других вирусов. Но настоящий переворот в
представлениях об атерогенезе произвело обнаружение в атеросклеротических
бляшках возбудителей бактериальной пневмонии — Chlamydia pneumoniae. Автором
этого открытия можно считать доктора из университета штата Юта в США Джозефа
Мухлештейна, опубликовавшего результаты своих сенсационных исследова ний
в журнале Американского колледжа кардиологии. Он обнаружил в коронарных
артериях у 80% больных атеросклерозом хламидии. В то же время у здоровых
людей хламидии в сосудах встречаются только в 4% случаев.
Эта работа стала началом паразитарной теории атерогенеза. Результаты
доктора Мухлештейна были подтверждены целым рядом исследователей. Что же
получается, атеросклероз — инфекционное заболевание? И для того, чтобы
защититься от атеросклероза и его последствий, вовсе не обязательно переходить
на диеты с низким содержанием холестерина, а просто нужно носить защитную
маску? И врачи должны выписывать больным атеросклерозом не препараты, снижающие
уровень холестерина в крови, а антибиотики?
Что ж, это вполне реально. Ведь, к примеру, раньше считалось, что в
кислой среде желудочного сока не может существовать ни один микроорганизм.
И лишь совсем недавно были обнаружены особые бактерии-хеликобактеры, благополучно
живущие в желудке и разрушающие его слизистую оболочку. Поэтому теперь
пациенты с тяжелыми формами язвенной болезни желудка не отправляются под
нож хирурга для удаления язвы (вместе с частью желудка), как это делалось
раньше, а просто принимают антибиотики, что значитель но увеличивает эффективность
терапевтического лечения. То же самое может произойти и с атеросклеро зом.
Об этом свидетельствуют данные о возрастающем интересе исследователей к
паразитарной теории.
ДРУГИЕ ТЕОРИИ
Но паразитарная и липидная концепции возникновения и развития атеросклероза
охватывают далеко не все современные теории атерогенеза. Сегодня можно
выделить как минимум восемь основных научных теорий атерогенеза, ни одна
из которых не была ни строго доказана, ни опровергнута.
Среди наиболее важных теорий можно упомянуть нервно-метаболическую,
рассматривающую атеросклероз как следствие нарушения нервно-эндокринного
контроля состояния кровеносных сосудов. Ее разновидностью является эмоционально-стрессовая,
по которой причина таких нарушений заключается в стрессорных воздействиях.
С обеими вышеуказанными теориями связана так называемая простациклиновая
гипотеза, предполага ющая, что атеросклероз развивается вследствие нарушения
механизма синтеза простагландина I2 (простацик лина), обеспечивающего
расширение кровеносных сосудов и снижение проницаемости клеток, выстилающих
их внутреннюю стенку.
Существует также так называемая тромбогенная теория. Она рассматривает
в качестве причины атерогенеза локальное нарушение свертываемости крови,
вызывающее местный тромбоз с последующим формированием атеросклеротической
бляшки. С ней связана теория «response-to-injury» («ответ на повреждение»),
созданная в 1970-х годах. Согласно этой теории, атеросклероз возникает
вследствие локальных повреждений клеток внутренней поверхности сосуда,
причина которых неизвестна. К поврежденной сосудистой стенке начинают прилипать
тромбоциты. Это, в свою очередь, может вызывать местный тромбоз. Кроме
того, при формировании тромба тромбоциты выбрасывают в плазму крови вещества,
вызывающие развитие всего комплекса изменений стенки сосуда, характерных
для атеросклероза.
Можно также упомянуть и теорию, которая рассматривает атеросклероз как
следствие старческого изменения артериальной стенки (геронтологическая
теория И. Давыдовского, 1966).
ГДЕ ЖЕ КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО?
Итак, теорий атерогенеза — множество. В подобных случаях в медицинской
литературе такое заболевание называют полиэтиологическим. Это означает,
что его возникновение зависит от множества различных факторов. Еще говорят:
«Когда теорий много, значит — их нет совсем». Можно сказать, причина атеросклероза
пока неизвестна.
Однако, так как воздействие всех этих факторов приводит к одному и тому
же результату, можно предположить, что в их действии есть какое-то общее
звено. Не зная его, невозможно найти адекватных мер по профилактике атеросклероза.
Можно лишь воздействовать на отдельные факторы атерогенеза, например снижать
содержание холестерина в крови.
Поэтому создание объединительной теории возникновения атеросклероза
— одна из важнейших задач, стоящих перед учеными-медиками. На факультете
фундаментальной медицины МГУ мы изучали свойства ЛП и обнаружили важное
обстоятельство. Оказывается, ЛП легко могут модифицироваться под действием
самых разнообразных факторов, в том числе и окислительных агентов. При
этом ЛП делаются «клейкими». Другими словами, ЛП при любой модификации
слипаются, образуя более крупные частицы. Это натолкнуло нас на мысль,
что, возможно, модификация ЛП, сопровождающаяся их склеиванием, собственно
и есть тот спусковой механизм, который вызывает образование атеросклеротических
бляшек в сосудах.
Что же это за модификация? ЛП, как выше уже отмечалось, — жировая субстанция,
заключенная в оболочку, наподобие полиэтиленовых пакетиков с маслом. У
неповрежденных природных ЛП пакетики целые, и масло, содержащееся в них,
не просачивается наружу. С такими пакетиками ничего не произойдет, даже
если, образно говоря, их непрерывн о встряхивать и комкать. Представим
теперь, что пакетики облили чем-то очень едким. После этого они сразу же
могут потерять эластичность и стать жесткими. При любой деформации поверхность
таких пакетиков начнет растрескиваться, и через микротрещинки содержимое
будет сочиться наружу, делая их поверхность клейкой. Нарисованная картина,
хоть и является упрощенной, но наглядно объясняет, что имеется в виду,
когда говорится о модификации ЛП.
Поэтому и возникла идея о роли модификации ЛП, как непосредственной
причине образования атероскле ротической бляшки. Об этом на ставшей уже
для факультета фундаментальной медицины традиционной пятой по счету студенческой
научной конференции сделал доклад (в котором более строго и предметно излагались
материалы данной статьи) студент 4-го курса Денис Шашурин. Его научная
работа «Окислительная модификация липопротеинов как ключевое звено в теориях
атерогенеза», выполненная на кафедре физико-химических основ медицины под
моим руководством, авторитетным жюри была признана лучшей. Действительно
ли любой механизм возникновения атеросклероза включает в себя стадию модификации
ЛП? От ответа на этот вопрос зависит, насколько предложенная нами объединительная
теория атерогенеза убедительна. Здесь мы попытаемся привести доводы Д.
Шашурина, изложенные в его докладе, применительно к конкретным теориям,
о которых рассказывалось выше.
Начнем с бактериальной теории атерогенеза. Из литературных данных известно,
что хламидии, паразитиру ющие в стенках кровеносных сосудов, могут вызывать
окисление ЛП. Аналогичный механизм действия возможен и у вирусов.
Тромбогенный механизм возникновения атеросклероза также может включать
окислительную модификацию ЛП. Показано, что появление окисленных ЛП в тканях
сосудистой стенки увеличивает прилипание к ней тромбоцитов, что и может
стать первой стадией образования тромбов. Следовательно, окислительная
модификация ЛП может приводить к локальному тромбозу, а это, в свою очередь,
— к развитию атеросклероза.
Но все это — лишь косвенные доказательства, основанные на литературных
данных. А вот для эмоциональ но-стрессовой теории нами были получены некоторые
прямые экспериментальные подтверждения.
Известно, что атеросклероз наиболее часто развивается у людей, подвергающихся
большим психоэмоциональным нагрузкам. Основной посредник стресса в организме
человека — адреналин. В экстремальных ситуациях в кровь выбрасывается огромное
количество этого вещества — «кровь кипит». Нами было показано, что адреналин
обладает очень опасным свойством для организма — он генерирует активные
формы кислорода. Именно активные формы кислорода и окисляют липопротеи
новые шарики, повреждая их и делая клейкими. Такие поврежденные ЛП слипаются,
образуя крупные частицы, которые могут прилипать к стенкам сосудов и закупоривать
их. По нашим данным, адреналин окислял ЛП в тех концентрациях, которые
имеются в крови при сильном стрессе. А это уже доказательство того, что
одной из причин атеросклероза может быть стресс.
Итак, окислительная модификация ЛП способна связать между собой все
существующие представления
