Наследственные гемолитические анемии патофизиология

Соседние файлы в предмете Патологическая физиология

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #

  26.01.20181.49 Mб51Лечки кратко (Не Кокорева).wiz

• #
• #
• #
• #

Эритроцитопатии. Наиболее часто встречается – наследственный семейный сфероцитоз (микросфероцитоз, болезнь Минковского – Шоффара, белковозависимая мембранопатия).

Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем. В основе его развития лежит дефект структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению их формы с дискоидной на сферическую. Такие эритроциты не деформируются и при прохождении через узкие капилляры теряют часть мембранного вещества, уменьшаются в размерах, разрушаются. Их мембрана становится высоко проницаемой для ионов натрия и воды. На удаление натрия расходуется больше энергии (глюкозы, АТФ), чем в норме. В крови, где глюкозы достаточно, натриевый насос обеспечивает выведение избытка натрия. В межсинусовых пространствах селезёнки, где содержание глюкозы снижено, натрий не выводится, что приводит к осмотическому гемолизу эритроцитов. Основными клиническими проявлениями заболевания являются периодические гемолитические кризы, анемия, желтуха, спленомегалия, уробилинемия, уробилинурия, повышение температуры, трофические язвы голени в результате микротромбоза.

При этом содержание Нb и эритроцитов в крови уменьшается, развивается нормохромия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз (10 % и более), снижается осмотическая резистентность эритроцитов. Во время гемолитических кризов наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз.

К наследственно-обусловленным эритроцитопатиям (мембранопатиям) относятся также овалоцитоз (эллиптоцитоз), стоматоцитоз, акантоцитоз и другие ГА, получившие свое название от присущей им характерной формы эритроцитов (см. выше).

Ферментопатии (энзимопатии) объединяют группу ГА, которые проявляются недостаточностью активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения. В странах, прилегающих к Средиземному морю, Латинской Америки, Африки, Азии часто встречается анемия, вызванная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) эритроцитов. Существуют две основные мутантные формы данного фермента. Одна из них (форма В) распространена среди европейцев, другая (форма А) – среди негритянского населения Африки. Заболевание передается по кодоминантному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Ген, отвечающий за продуцирование Г-6-АДГ эритроцитов, располагается в Х-хромосоме рядом с геном цветного зрения и геном гемофилии. Лица, страдающие дефицитом Г-6-ФДГ эритроцитов, как и лица с серповидноклеточной анемией, реже погибают от тропической малярии, что обусловливает преимущественное распространение этой патологии в «малярийных» регионах. Для болезни характерно раннее проявление, нередко в период новорожденности. Она может сочетаться с гемофилией и дальтонизмом и клинически проявляется главным образом у мужчин. У женщин яркая клиника возможна только в случае наличия у них гомозиготности по данному гену.

При недостаточной активности Г-6-ФДГ в эритроцитах нарушается аэробное окисление глюкозы, что ослабляет процессы образования восстановленного НАДФ и восстановления глютатиона, необходимого для защиты Нb и мембраны эритроцитов от окислителей, в том числе и лекарственных веществ. При приеме обычных лечебных доз лекарств – окислителей (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных салициловой кислоты и др.) происходит окисление Нb, гем исчезает из его молекулы, выпадают в осадок цепи глобина в виде телец Гейнца. Эритроциты освобождаются от них в селезёнке. При этом утрачивается часть их мембранного вещества, в результате чего они подвергаются гемолизу, развивается гемолитический криз, прекращающийся после того, как все эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ разрушаются (феномен «самоограничения» гемолиза). Аналогичная картина наблюдается также при приеме с пищей конских бобов (фавизм – «багдадская весенняя лихорадка», распространена в Ираке в период цветения бобовых растений), иногда при вирусных инфекциях, гиповитаминозах Р, С, Е, отравлениях анилином, бензолом, фенилгидразином, в результате приема с пищей в больших количествах голубики, черники, вдыхания пыльцы трав, деревьев и т.д. (болезнь встречается в Беларуси).

Для гемолитических кризов характерны: высокая температура, головная боль, адинамия, гемоглобинурия, желтуха, гепатомегалия. Эти явления обусловливаются освобождающимися при повреждении эритроцитов медиаторами воспаления, в том числе и пирогенными цитокинами.

В картине крови отмечаются: Нb – 20-40 г/л, эритроциты до 1х1012/л, ретикулоцитоз, эритроциты с тельцами Гейнца, анизоцитоз, пойкилоцитоз, дегмациты, шизоциты, базофильная пунктация эритроцитов, нормобластоз, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (до миелоцитов).

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) возникают в результате наследственных нарушений синтеза глобина. Они могут быть качественные, обусловленные изменением первичной структуры Нb (серповидноклеточная анемия), и количественные, обусловленные нарушением скорости процесса синтеза одной из цепей глобина (талассемии). Большинство гемоглобинопатий наследуется аутосомно-доминантно. Данная патология встречаются главным образом в странах жаркого климата: в Центральной Африке, Азии, на Кубе. В некоторых районах Центральной Африки носительство гена серповидноклеточной анемии достигает 40-45 %. Гомозиготное носительство дает высокую детскую смертность.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия S, дрепаноцитоз) – наиболее частая форма патологии, связанная с аномалией структуры Нb. Распространена она во многих тропических районах Африки, где малярия носит эндемический характер. Возникает эта патология, когда в ?— цепи Нb глютаминовая аминокислота заменяется на валин, что ведет к изменению физико-химических свойств молекулы гемоглобина (HbS). В восстановленном состоянии растворимость НbS резко снижается, молекулы агрегируют, и в результате образуется гель и кристаллы. Появляющиеся при этом полимеры представляют собой длинные нити, группирующиеся в так называемые тактоиды. Последние изменяют форму эритроцита, в результате чего формируются серповидные эритроциты (дрепаноциты), которые легко подвергаются гемолизу. В дрепаноцитах погибают малярийные плазмодии. Причина их гибели – снижение концентрации калия, возникающее в эритроците в состоянии дезоксигенации НbS, обусловленного повреждением плазматической мембраны и физическим повреждением паразитов агрегатами Нb.

Клинически заболевание проявляется в том случае, если содержание НbS в эритроцитах превышает 45 % или менее того, но при попадании больного в условия сниженного парциального давления кислорода (высокогорье, высотный полет и т.п.). При этом периодически возникают гемолитические, апластические, полиурические, никтурические, острые болевые, окклюзионные кризы. Их провоцируют гипоксия и ацидоз любого происхождения. Болевые приступы связаны с агрегацией дрепаноцитов в кровеносном русле, формированием микроэмболов, микротромбозом сосудов с развитием инфарктов различных органов, инсультов, «грудного синдрома» (окклюзия ветвей легочной артерии), ишемией и отслойкой сетчатки. Хроническая гипоксия и нарушение текучести крови приводят к гиперфункции миокарда и перегрузочной сердечной недостаточности. У больных отмечается вторичный иммунодефицит, повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно в детском возрасте.

Для картины крови данного заболевания характерны анемия со значительным снижением числа эритроцитов и Нb, гипо- или нормохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, наличие дрепаноцитов, ретикулоцитоз, иногда нормобластоз, во время гемолитического криза – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз.

Талассемии (болезнь Кули, средиземноморская анемия) объединяют группу наследственных анемий, при которых наличие мутантного гена приводит к торможению синтеза цепей глобина, дефициту НbА.

Различают ?- и?-талассемию. Чаще встречается?-талассемия, при которой отсутствует или уменьшен синтез?-цепей глобина. В этом случае уменьшается количество НbА, в состав которого входят по две?- и?-цепи, а содержание НbА2(по две?- и?-цепи) и НbF (по две?- иA?- цепи) возрастает. Избыточно синтезирующиеся?-цепи образуют нестабильный Нb, возникают его преципитаты, содержащие их эритроциты удаляются клетками макрофагально-фагоцитарной системы. При этом повреждается мембрана эритроцитов, лишние?-цепи взаимодействуя сSH-группами этой мембраны, увеличивают ее проницаемость, что также способствует повышеннию гемолиза эритроцитов. Нарушается синтез гема и метаболизм железа.

У гомозигот развивается тяжелая гемолитическая анемия (большая талассемия, болезнь Кули), приводящая к высокой детской смертности на 1-м или 5-8-м году жизни. Характерен «монголоидный» тип лица, бледность и желтушность кожных покровов, язвы на нижних конечностях, спленомегалия, отставание в росте и развитии; рентгенологически у больных выявляется череп «ежика» (игольчатый периост теменных и лобных костей).

Гетерозиготы по генам талассемии отличаются повышенной устойчивостью к малярии (эритроциты с сокращенным сроком жизни ранее подвергаются фагоцитозу, при котором плазмодий гибнет). Эта форма ?-талассемии протекает значительно легче, чем другие формы.

При нарушении синтеза ?-цепей возникает?-талассемия. Гомозиготное носительство приводит к внутриутробной гибели плода, гетерозиготное – к гемолитической анемии различной тяжести.

В картине крови отмечаются гипохромная анемия (ЦП = 0,5 – 0,4), анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия, большое количество мишеневидных эритроцитов (тороцитов), базофильная пунктуация эритроцитов; ретикулоцитоз (5-10 %), умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение уровеня сывороточного железа. Существует двойное гетерозиготное носительство аномальных алельных (структурных) и неалельных (структурных и регуляторных) генов, которое приводит к тяжелой гемолитической анемии. Например, аномальный НbЕ и?-талассемия,НbS/?-талассемия,НbН/?-талассемия и др. Близкородственные браки среди людей с высоким уровнем носительства аномальных гемоглобинов могут привести к увеличению числа гомозигот и двойных гетерозигот.

Распространение гемоглобинозов совпадает с так называемыми малярийными поясами Земли. Оказалось, что носители HbS и больные талассемией либо не болеют тропической малярией, либо переносят ее в легкой форме. Устойчивость больных гемоглобинозами к малярии объясняется тем, что возбудители ее являются внутриклеточными (внутриэритроцитарными) паразитами. Они потребляют большое количество кислорода, провоцируя тем самым ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого и сами погибают. Поскольку бессимптомное носительство HbS или малые формы талассемии не наносят организму серьезный вред, можно говорить о том, что одна менее тяжелая патология (легкие формы гемоглобинозов) становится защитным фактором по отношению к другому более тяжелому заболеванию (малярия).

Приобретенные гемолитические анемии возникают при появлении аутоантител к собственным эритроцитам организма (аутоиммунные); воздействии изоиммунных антител (переливание несовместимой крови, гемолитическая болезнь новорожденных); лекарственных веществ (сульфаниламиды и пр.); механическом повреждении эритроцитов (протезирование клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия и пр.); вирусных инфекциях, действии химических и физических факторов (соли свинца, яды змей, ожоги, ультрафиолетовое облучение и пр.).

Гемолиз эритроцитов при данной форме анемии обусловливается метаболическими и структурными повреждениями их мембран, последующим повышением осмомолярности внутриклеточного содержимого, снижением способности эритроцитов к деформациям в синусах селезёнки, что способствует их разрушению.

В картине крови в первые часы развития анемии отмечается кратковременная «ложная» гиперхромия, затем развиваются нормохромная или гипохромная анемия, ретикулоцитоз, полихроматофилия, лейкоцитоз, увеличение в крови содержания непрямого билирубина.