Нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза
Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия заключаются только в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью липопротеинов высокой плотности. Если отношение «липиды низкой и очень низкой плотности/липиды высокой плотности» сохраняется как 3:1, атеросклероз не возникает даже при высоком содержании (более 6,21 ммоль/л) холестерина в плазме крови. В клинической практике используют холестериновый коэффициент атерогенности:
где СO — концентрация общего холестерина; СЛПВП — концентрация холестерина липидов высокой плотности.
Это отношение является идеальным у новорожденных детей, у лиц в возрасте 20—30 лет его величина колеблется от 2 до 2,8, старше 30 лет (без клинических признаков атеросклероза) она находится в пределах 3,0 —3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца превышает 4, достигая нередко 5 —6 и выше.
В настоящее время полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. Любое повреждение эндотелия (действие токсинов, иммунных комплексов, медиаторов воспаления, холестерина, модифицированных липопротеинов и т.д.) увеличивает его проницаемость, приводит к проникновению моноцитов под эндотелий и превращению их в макрофаги.
На поверхности макрофагов есть рецепторы как для немодифицированных, так и модифицированных липидов низкой плотности. Эти рецепторы не снижают активность при накоплении холестерина в макрофагах. Последние, накапливая липиды, превращаются в пенистые клетки (содержат много этерифицированного холестерина). Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, и макрофаги приходят в контакт с кровью. Они секретируют в окружающую среду множество сигнальных веществ, в том числе модифицирующих гладкомышечные клетки, которые имеют рецепторы для факторов роста. Начинается пролиферация гладкомышечных клеток среднего слоя и их миграция во внутренний слой. Скопления модифицированных гладко-мышечных клеток, насыщенных жировыми капельками, чаще всего превращаются в пролиферирующую бляшку.
Модифицированные гладкомышечные клетки синтезируют коллаген, эластин и другие компоненты соединительнотканного матрикса атеросклеротической бляшки. Формируется фиброзная бляшка. В дальнейшем возможен атероматозный распад бляшек, выпадение кристаллов холестерина и солей кальция, которые раздражают окружающую ткань, вызывают сужение просвета сосудов и тромбоз, что может повлечь за собой инфаркт и инсульт. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипо-протеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В. Это ведет к локальному окислению липопротеинов низкой плотности, накоплению модифицированных липопротеинов низкой плотности и образованию атеросклеротических бляшек. При малой концентрации антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в крови (в 30 % случаев) ускоренный атеросклероз возникает даже при низком уровне общего холестерина (менее 5,18 ммоль/л).
Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами липопротеинов очень низкой плотности, снижают концентрацию в плазме крови липопротеинон низкой плотности, тормозят синтетромбоксана А и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.
Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Концентрация атерогенных липопротеинов в крови может повышаться за счет снижения скорости их выведения из крови в печень, повышения скорости и синтеза, нарушения метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.
Нарушение обмена холестерин, происходит в следующих условиях: при отсутствии на поверхности клеток рецепторов к липопротеина низкой плотности. Специфически: эндоцитоз невозможен, в результат: увеличивается уровень этих липопротеинов в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают липопротеины, что ведет нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;
увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя липопротеинов очень низкой плотности (III тип гиперлипопротеинемии): прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходит адгезотромбоцитов и выделение факторе роста. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеилных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;
стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое липопротеинов очень низкой и низкой плотности;
избытке липопротеинов низкой плотности в плазме крови (уровень их в плазме коррелирует с отложением холестерина). Липопротеины низкой плотности могут привести к формированию розеткообразуюших комплексов, происходит стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки;
низком содержании липопротеинов высокой плотности, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе липопротеинов высокой плотности в печень. Эти липопротеины конкурируют за рецепторы с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, а также доставляют через рецепторы в подкожно-жировую клетчатку (депо) избыток пищевых триглицеридов и холестерина;
нарушении процессов этерификации холестерина в липопротеинах высокой плотности и транспорта его между липопротеинами отдельных классов. При этом снижается способность липопротеинов высокой плотности удалять холестерин из тканей. У больных с коронарным атеросклерозом липопротеины высокой плотности обогащаются неэтерифицированным холестерином, а липопротеины низкой плотности — эфирами холестерина;
генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов. В разных семьях отмечены различные молекулярные дефекты, которые ведут к дисбалансу холестерина либо в клетках, либо в циркулирующих в крови липопротеинах.
Дата добавления: 2015-11-23; просмотров: 808 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов
Читайте также:
Рекомендуемый контект:
Поиск на сайте:
© 2015-2020 lektsii.org — Контакты — Последнее добавление
В настоящее время в поле научного интереса ряда учёных находится изучение роли нарушений липидного обмена в развитии таких заболеваний, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца. Липопротеины (ЛП) – это сложные молекулярные объединения, состоящие из белкового компонента, холестерина и липидов: фосфолипидов, эфиров холестерина, триацилглицеридов. Основная роль ЛП — транспорт липидов из мест синтеза и всасывания в жировое депо и другие органы, где происходит их дальнейшая утилизация. Также ЛП обеспечивают нормальный обмен липидов между кровью и клетками организма.
Рисунок 1. Структура липопротеинов (ЛП)
С помощью хроматографии и иммунологическими методами было получено около 20 различных липопротеиновых белков – аполипопротеинов (апоЛП) (A-I, A-II, C-I, C-II, B-48, B-100, D, E и др.) [2, с. 328-331]. Функции апоЛП: активация ферментов липидного обмена, лиганд-рецепторное взаимодействие, формирование липопротеиновых частиц.
Таблица 1.
Аполипопротеины
Гены апоE, C-I, C-II, а также ген B, E-рецептора, участвующего в рецепторном захвате клетками ЛП, локализованы в 19 хромосоме человека [1, с. 85-132]. Мутации данного гена – причина семейной гиперхолестеринемии (повышения уровня холестерина в крови) и нарушений липидного обмена. В обмене липопротеинов важную роль играют макрофаги. B, E-рецепторы захватывают нативные ЛП очень низкой, промежуточной и низкой плотности, а макрофаги через скевенджер-рецепторы поглощают модифицированные липопротеины. К ним относят гликозилированные ЛП, перекисно-модифицированные ЛП, агрегированные ЛП. Захват B, E-рецепторами по механизму обратной отрицательной связи снижается при повышении уровня холестерина, а макрофагами не регулируется. Характерной чертой скевенджер-рецепторов является низкий аффинитет в выборе того или иного лиганда, что приводит в последствии к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина пенистые клетки, которые откладываются на эндотелии кровеносных сосудов, образуя атеросклеротические бляшки. В данных местах нередко образуются тромбы [4, с. 512].
Рисунок 2. Макрофаг — ключевая клетка атерогенеза
В связи с этим, цель данной работы – рассмотреть роль липидного обмена в организме человека и проанализировать риск развития различных форм патологий, таких как сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца, которые являются следствием атеросклеротических изменений.
Актуальность работы. Наследственные и приобретенные нарушения обмена липидов относятся к самым распространённым причинам патологий сердечно-сосудистой системы (И.Э. Егорова, О.А. Булавинцева, 2012). По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), не менее 10 % населения Земли страдают каким-либо нарушением липопротеинового обмена (дислипопротеинемией). В корне патогенеза ишемической болезни сердца, мозга и нижних конечностей, ряда форм артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, а также сахарного диабета лежит нарушение обмена холестерина и липопротеинов, развитие атеросклероза. Понимание биохимии липидов требуется врачу любой специальности для своевременного выявления и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, оценки факторов риска многочисленных осложнений, связанных с атеросклерозом.
Нами проанализированы, систематизированы и обобщены данные современной научной литературы по тематике липидного обмена и его нарушений.
Сердечно-сосудистые заболевания в современном мире являются основной причиной смертности. В связи с этим, исследования биохимических механизмов обмена липидов в организме человека представляют, как научный, так и практический интерес.
Наибольшее распространение в организме человека среди липидов имеют триацилглицеролы, расположенные, преимущественно, в жировых депо. Основная функция триацилглицеридов — резервно-энергетическая. Триацилглицеридами является практически любой жир, используемый в пищу. Суточная потребность в нейтральных жирах около 80-100 г, при этом растительные масла от общего количества должны занимать не менее 30 %. Тем не менее, в связи с изменением образа жизни (переедание, гиподинамия), в последние годы появилась тенденция к пересмотру рекомендуемых величин до 30-40 г. в сутки. В организм человека с пищевыми жирами поступают ненасыщенные жирные кислоты, среди которых важнейшими являются пальмитоолеиновая, олеиновая, линолевая, α-линоленовая, арахидоновая и тимнодоновая кислоты. Дефицит полиеновых кислот в диете ускоряет развитие атеросклероза. Вторая значимая для организма человека группа липидов представлена фосфолипидами — амфифильными вещества, в молекулах которых содержатся одновременно и полярные (головки) и неполярные (хвосты) части. Такое строение фосфолипидов определяет их мембранообразующую функцию [6]. Особую роль в организме играет холестерин и его производные. Холестерин входит в состав всех клеток, больше всего холестерин находится в цитоплазматических мембранах, где, в зависимости от концентрации, влияет на плотность упаковки фосфолипидных молекул в мембранах. С повышением содержания холестерина бислой липидов становится менее подвижным на внешних, гидрофильных, поверхностях и более подвижным во внутреннем, гидрофобном, слое [7]. Из чего можно заключить, что холестерин играет важную роль в жизни клеток, в частности, в их размножении. В результате патологий печени, к примеру, алкогольного цирроза, наблюдается повышение содержания холестерина в мембранах эритроцитов. Эритроциты чувствительны к подвижности своей мембраны, поскольку это является их важной функциональной особенностью. Эритроциты с малоподвижной мембраной плохо переносят гемоглобин по сосудам, поскольку имеют форму шипов. Данные эритроциты преждевременно разрушаются в селезенке. При развитии патологических процессов выявлены существенные изменения и состава фосфолипидов эритроцитов [5, с. 587-602]. Получены данные о роли лизоформ фосфолипидов в возникновении и формировании гипоксии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно- кишечного тракта, процессов старения и гибели клеток, что дает возможность использовать уровень фосфолипидов для оценки степени патологических процессов. Желчные кислоты — плохо растворимые в воде монокарбоновые оксикислоты, синтезируемые гепатоцитами из холестерина. В связи с наличием в структуре α-гидроксильной группы желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями. Главными функциями желчных кислот являются эмульгирование пищевых жиров, активация ферментов желудочного сока и обеспечение всасывания. Данные свойства желчных кислот повышают скорость поступления в кровеносное русло липопротеинов, жирорастворимых витаминов и лекарственных веществ. Всасывание различных липидов в кишечнике происходит неодинаково. Эмульгированные капельки размером до 0,5 мкм проходят через стенку кишки без предварительного гидролиза, тогда как более крупные частицы подвергаются гидролизу и всасываются только с участием желчных кислот. Из фосфолипидов, холестерина, желчных кислот, свободных жирных кислот и моноацилглицеридов образуются смешанные мицеллы- формы, через которые происходит усвоение липидов в организме.
Рисунок 3. Строение мицеллы
Желчные кислоты при всасывании покидают поверхность мицеллы и всасываются в кровь, многократно участвуя в энтерогепатической циркуляции. Печёночно-кишечный круговорот желчных кислот играет важную роль во всасывании липидов и в регуляции метаболизма холестерина, поддерживая его в растворенном состоянии [3, с. 192—225].
Рисунок 4. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот
Нарушения переваривания и всасывания липидов могут быть обусловлены тремя группами патологических процессов:
1) нарушение синтеза в поджелудочной железе панкреатической липазы;
2) закупорка желчных протоков в печени, свищи желчного пузыря;
3) снижение метаболической активности слизистой оболочки кишечника, где локализованы ферменты ресинтеза липидов.
Во всех случаях нарушения переваривания и всасывания липидов развивается стеаторея [3, с. 192—225]. При этом стул становится частым и липким, при хронической стеаторее вторично развивается дефицит жирорастворимых витаминов, коагулопатии, остеопороз, оксалурия и уролитиаз. Наибольший клинический интерес среди многочисленных расстройств липидного обмена представляют дислипопротеинемии. Итогом длительной дислипопротеинемии в плазме крови является развитие атеросклероза.
Нарушение обмена липопротеидов, а также избыток холестерина и его эфиров, поступающих с пищей (алиментарная инфильтрационная теория атеросклероза Н.Н. Аничкова), способствуют развитию атеросклероза. Возникает повышение проницаемости эндотелия, накопление во внутренней оболочке белков плазмы, фибриногена, кислых гликозаминогликанов. Наступает деструкция эндотелия, базальной мембраны сосудов и коллагеновых волокон. Происходит очаговая инфильтрация интимы липидами, липопротеидами, белками. Это ведёт к образованию жировых пятен и полосок над поверхностью интимы, фиброзных бляшек, где впоследствии происходит отложение солей кальция, т.е. их обызвествление.
Рисунок 5. Дистрофическое обызвествленение аорты
Рисунок 6. Атероматоз подвздошной артерии с детритом, кристаллами холестерина и известью
Образование атеросклеротических бляшек приводит к сужению просвета сосудов и недостаточному кровоснабжению. Развивается гипоксия, деструктивные и некротические изменения жизненно важных тканей и органов.
Выводы. Патология липидного обмена находится в центре внимания врачей всех специальностей. Это объясняется тем, что атеросклероз — длительный многолетний процесс. Первичные изменения стенки сосудов в результате взаимодействия с макрофагами, захватившими эфиры холестерина в составе липопротеинов низкой плотности, регистрируются уже на втором десятилетии жизни. Ранняя диагностика атерогенных расстройств липидного обмена и их лечение составляет основу профилактики сердечно-сосудистых патологий. При оценке результатов лабораторного исследования в плазме крови липопротеинов, холестерина и триацилглицеридов с прогностической целью следует опираться не на референтный интервал этих показателей, а на желаемый уровень, который несколько ниже референтного интервала.
По данным Дж. Гольдштейна (1994), П. Чандрасома, К. Тейлор (1998) желательными уровнями максимального содержания холестерина, триацилглицеридов и липопротеинов являются:
1) Уровень общего холестерина плазмы менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) соответствует низкой степени риска атеросклероза; уровень от 5,2 до 6,0 ммоль/л является пограничным и говорит о средней степени риска. При уровне холестерина выше 6,0 ммоль/л (240 мг/дл) — выраженная гиперхолестеринемия и высокий риск атеросклероза.
2) Уровень триацилглицерина (ТАГ) плазмы ниже 1,6 ммоль/л (140 мг/дл) связан с низкой степенью риска атеросклероза. Уровень свыше 2,2 и до 2,8 ммоль/л (200-250 мг/дл) нежелателен и представляет повышенный риск для здоровья. Уровень ТАГ более 2,8 ммоль/л (больше 250 мг/дл) является выраженной гипертриацилглицеринемией и означает высокий риск патологии.
3) Уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составляет 130-430 мг/дл (1,3-4,3 г/л) и прямо коррелирует со степенью риска атеросклероза, так как содержит до 45% холестерина и является его транспортной формой в крови. ЛПНП образуются в крови в результате действия на липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) фермента липопротеинлипазы. При избытке ЛПНП на стенках сосудов появляются атеросклеротические бляшки.
4) Физиологический уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) для мужчин находится в пределах 125-425 мг/дл (1,3-4,3 г/л), а для женщин 250-660 мг/дл (2,5-6,6 г/л). Снижение уровня ниже этих величин умеренно повышает риск атеросклероза, так как ЛПВП синтезируются в печени и обеспечивают обратный транспорт холестерина из окружающих тканей к печени на утилизацию.
Список литературы:
- Breslow J. Apolipoprotein genetic variation and human disease/ J. Breslow// Physiol. —1988. Rev. 68. — P.85-132.
- Kostner K. Neue suche nach ISBN/ISSN//Journal fur Kardiologie. —2002. —B.9. S.328-331.
- Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / ред. С.Е. Северин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.— С. 192—225.
- Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Рук. для врачей / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. — 3. изд., перераб. и доп. — СПб. и др.: Питер, 1999. —С. 512.
- Шишкина, Л.Н., Шевченко, О.Г. Липиды эритроцитов крови и их функциональная активность/ Л.Н. Шишкина, О.Г. Шевченко// Успехи современной биологии, 2010 г. — том 130. №6. — С. 587-602.
- Биохимия от А до Я – определения, латинские эквиваленты, синонимы [Электронный ресурс].- Режим доступа: https://www.eurolab.ua/dictionary/biochemistry/ (дата обращения: 26.02.18)
- Состав и строение клеточных мембран [Электронный ресурс].- Режим доступа: file:///C:/Users/%D0%BC%D0%B2/Downloads/sostav_i_stroenie_membran.pdf (дата обращения: 25.02.18)
