Механизмы действия кортикостероидов при бронхиальной астме
Глюкокортикостероиды — это наиболее эффективная доступная терапия астмы. Ингаляционные кортикостероиды коренным образом изменили лечение хронической астмы и в настоящее время используются у всех пациентов с постоянными симптомами. В противоположность этому они малоэффективны при ХОБЛ, MB и интерстициальных заболеваниях легких.
Кортикостероиды проникают в клетки-мишени и связываются с глюкокортикостероидными рецепторами (ГР) в цитоплазме. Активированные ГР транспортируются в ядро, где происходят следующие этапы.
• Связываются со специфическими последовательностями на расположенном выше регуляторном элементе определенных генов-мишеней, приводя к усилению или ослаблению транскрипции гена и к усилению или ослаблению синтеза белков.
• Ингибируют такие провоспалительные транскрипционные факторы, как ядерный фактор-kB и белок-активатор-1, регулирующие экспрессию генов воспаления посредством негеномного механизма.
• Ингибируют ацетилирование ядерных гистонов, усиливая экспрессию генов воспаления за счет включения гистондеацетилазы-2 в транскрипционный комплекс.
Механизм действия глюкокортикоидов при астме связывают с их противовоспалительными свойствами. Кортикостероиды оказывают широко распространенные эффекты на генную транскрипцию, усиливая транскрипцию противовоспалительных генов и, что наиболее важно, подавляя транскрипцию многих генов воспаления. Они также оказывают ингибирующие эффекты на многие воспалительные и структурные клетки, активирующиеся при астме.
Ингибирующее действие ингаляционных кортикостероидов на эпителиоциты дыхательных путей имеет особенно большое значение; это приводит к уменьшению гиперреактивности дыхательных путей, хотя при длительной астме гиперреактивность дыхательных путей не возвращается к норме из-за необратимых структурных изменений в них.
Клиническое применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме
• Системные кортикостероиды используются при острой астме и ускоряют ее разрешение. Невыгодно применять высокие дозы внутривенных глюкокортикоидов (например, метилпреднизолон 1 г). Преднизолон (30-60 мг) оказывает эффект, похожий на внутривенный гидрокортизон, и его удобнее принимать.
• Постоянный прием пероральных кортикостероидов является запасным вариантом для пациентов с астмой, неконтролируемой при другом лечении; дозы титруются до наиболее низкой, обеспечивающей удовлетворительный контроль симптомов. Объективные признаки чувствительности к кортикостероидам следует получать до назначения поддерживающей терапии.
• Короткие курсы пероральных кортикостероидов (преднизолон, 30-40 мг ежедневно в течение 1-2 нед) показаны при обострениях астмы. Дозу нужно постепенно уменьшать в течение 1-й недели после разрешения обострения.
• В настоящее время ингаляционные кортикостероиды рекомендуются как терапия первой линии у всех пациентов с постоянной астмой. Их нужно начинать применять у пациентов, пользующихся ингалятором с b2-агонистом для контроля симптомов более 2 раз в неделю. Большинство пациентов применяют ингаляционные кортикостероиды 2 раза в день.
• Некоторые пациенты с тяжелой астмой не реагируют на кортикостероиды и нуждаются в пероральных кортикостероидах.
Побочные эффекты глюкокортикоидов при бронхиальной астме
• Глюкокортикоиды подавляют секрецию кортизола за счет эффекта отрицательной обратной связи на гипофиз. Супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы зависит от дозы и обычно происходит при ежедневном приеме преднизолона в дозе >7,5 мг.
Значительная супрессия при коротких курсах терапии кортикостероидами не представляет проблему, но длительная супрессия развивается после нескольких месяцев или лет лечения; следовательно, при длительной пероральной терапии кортикостероидами дозы их следует снижать постепенно. Симптомы «синдрома отмены кортикостероидов» включают слабость, костно-мышечные боли и иногда лихорадку.
• Побочные эффекты длительной терапии пероральными кортикостероидами включают задержку жидкости, повышение аппетита, прибавку в весе, остеопороз, ломкость капилляров, гипертензию, пептическую язву, сахарный диабет, катаракту и психоз. Частота увеличивается с возрастом.
• Регистрируются такие побочные эффекты, как формирование катаракты и остеопороз, но обычно у пациентов, также принимающих пероральные кортикостероиды. Особое беспокойство вызывает подавление роста у детей, пользующихся ингаляционными кортикостероидами, но большинство исследований дозы 400 мг и менее не связывают с нарушением роста, и возможно даже ускорение роста, поскольку астма хорошо контролируется.
• Фракция кортикостероидов, вдыхаемая в легкие, действует местно на слизистую оболочку дыхательных путей и может всасываться с поверхности дыхательных путей и альвеол, попадая в системный кровоток. Фракция ингаляционных кортикостероидов, осаждающаяся в ротоглотке, проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбированная фракция метаболизируется в печени перед тем, как попасть в системный кровоток.
Будесонид и флутиказон имеют больший метаболизм первого прохождения, чем беклометазон, и поэтому крайне редко вызывают системные эффекты при высоких ингаляционных дозах. Применение спейсеров снижает ротоглоточное осаждение и тем самым системную абсорбцию кортикостероидов.
• Ингаляционные кортикостероиды имеют местные побочные эффекты, обусловленные осаждением кортикостероидов в ротоглотке и включающие дисфонию, кандидоз полости рта и сухой кашель.
— Читать «Кромоны при бронхиальной астме. Применение»
Оглавление темы «Бронхиальная астмы»:
- Тяжелая рефрактерная астма. Тактика
- Аллергический ринит. Клиника, дифференциация
- Диагностика аллергического ринита. Лечение
- Бета-агонисты адренорецепторов при бронхиальной астме. Применение
- Теофиллин при бронхиальной астме. Применение
- Атропин при бронхиальной астме. Применение
- Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме. Применение
- Кромоны при бронхиальной астме. Применение
- Антилейкотриены при бронхиальной астме. Применение
- Омализумаб при бронхиальной астме. Применение
Ингаляционные глюкокортикоиды – препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы. Но кроме этого, используются для лечения заболеваний дыхательных путей, связанных с образованием отеков, воспалений, приступом удушья. При местном применении гормональных веществ через ингалятор, небулайзер активные компоненты максимально локализуются в патологических местах. Благодаря этому увеличивается терапевтический эффект, снижается вероятность развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, нервной, кровеносной системы.
Особенности действия ингаляционных кортикостероидов
Препараты считаются самыми эффективными средствами для предупреждения приступов бронхиальной астмы, проведения поддерживающей терапии. Для купирования острых симптомов медикаменты не используются, поскольку терапевтический эффект достигается медленно.
Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным свойством. При длительном применении снижается гиперактивность дыхательных путей, повышается стойкость организма к воздействию провоцирующих факторов. Глюкокортикостероиды назначают при бронхиальной астме средней, тяжелой формы.
Активными компонентами лекарств выступают:
- будесонид;
- триамцинолона ацетонид;
- беклометазон;
- флунизолид;
- флутиказон.
Стойкий результат развивается за неделю. Максимальное воздействие наблюдается через месяц регулярного применения. Во время ингаляции в легкие попадает не больше 20% глюкокортикостероидов. Остальная доза медикамента оседает на поверхности верхних дыхательных органов, попадает в желудок, затем проходит процессы метаболизма.
Побочные явления
Ингаляционные кортикостероиды – препараты, которые при неправильном либо длительном применении вызывают нежелательные явления.
- Системные реакции возникают при превышении дозировки, продолжительном курсе терапии дольше 1-го месяца. Наблюдается угнетение работы надпочечников, у женщин развивается остеопороз, у детей наблюдается задержка в росте.
- Местные реакции возникают чаще. Самые тяжелые из них – дисфония, кандидоз ротовой полости. После применения ингаляционных глюкокортикостероидов может наблюдаться боль в горле, осиплость голоса. Состояние нормализуется в течение суток. Атрофических преобразований препараты не вызывают даже при очень длительном применении в течение десяти лет.
Кандидоз ротовой полости чаще развивается у людей пожилого возраста, маленьких детей, ингаляциях больше 2-х раз за сутки, превышении дозировки. Для снижения развития побочных эффектов рекомендуется использовать ингаляционные глюкокортикостероиды через спейсер, полоскать рот, промывать нос водой либо содовым раствором после процедуры.
Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме
Существует множество препаратов с разным активным веществом, одинаковым механизмом действия.
Беклометазон
Считается лучшим глюкокортикостероидом. Обладает минимальным системным воздействием. Ингаляционно назначают по 2-3 приема за сутки. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, бекодисков.
Будесонид
Считается наиболее безопасным веществом. Будесонид меньше воздействует на функционирование надпочечников, чем другие кортикостероиды. Редко вызывает побочные явления при продолжительном применении. Терапевтический эффект наступает быстрее. Кроме бронхиальной астмы используется для лечения тяжелых форм бронхитов, ларинготрахеитов, ложного крупа, ХОБЛ. При использовании через компрессорный небулайзер действие медикамента развивается в течение 1 часа. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, растворов. Назначают ингаляции 1-2 раза в сутки.
Триамцинолон
На 20% активность выше, нежели у других ингаляционных глюкококртикостероидов, но гораздо чаще развиваются системные побочные эффекты. Рекомендуется использовать для короткого курса лечения. Детям назначают с 6-ти лет. За сутки делают до 4-х ингаляций. Выпускается в форме ингалятора с удобным спейсером.
Флутиказон
Современный ингаляционный глюкокортикостерод. Терапевтический эффект наступает быстро, применяется в меньших дозах, чем другие гормоны, редко вызывает побочные эффекты. Детям назначают с 5-ти лет. За сутки делают 2 ингаляции. Выпускается в форме дозированных ингаляторов.
Препараты ингаляционные глюкокортикостероиды подбираются индивидуально в каждом случае. Выбор зависит от возраста, тяжести заболевания, общего состояния здоровья, индивидуальных особенностей организма.
Список медикаментов:
- Будесонид;
- Пульмикорт;
- Тафен назаль;
- Новопульмон Е;
- Дексаметазон.
Вопрос замены одного глюкокортикостероида другим должен обсуждаться со специалистом.
Глюкокортикостероиды для небулайзера
При тяжелых формах ларингитов, трахеитов, бронхитов возникает необходимость применения гормональных препаратов. Их действие направлено на купирование воспалительного процесса, снятие отека, облегчение дыхания, повышение защитных функций организма.
Ингаляции делают с помощью компрессорного небулайзера. Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от возраста. Обычно 1-2 мл медикамента. Непосредственно перед проведением ингаляции добавляют физраствор. Максимальная доза готового лекарства 5 мл. Больше в чашу небулайзера заливать нельзя. Процедуру делают 5-10 минут 1-2 раза на день. Длительность лечения от трех до десяти дней. Чаще всего используется Пульмикорт, Будесонид. Разрешается проводить дыхательные процедуры детям с 6 лет.
Дозировка для лечения болезней органов дыхания
Доза | Объем (мл) с концентрацией 0,25 мг | Количество ингаляций за сутки |
0,25 | 1 | 1-2 |
0,5 | 2 | |
0,75 | 3 | |
1 | 4 |
Количество физраствора зависит от объема назначаемого препарата. Если терапевтическая доза составляет 1 мл, добавляют 3 мл физраствора, 2 мл – смешивают в равных пропорциях. Доза в 4 мл обычно назначается взрослым, не требует разведения физраствором.
Отзывы
Инна: «Пульмикорт назначали несколько раз ребенку при бронхите. Дыхание улучшалось уже после первой процедуры. Дышали не больше пяти дней по одному разу за сутки. Побочных эффектов не заметила. Хорошо помогает в сочетании с Вентолином.»
Янина: «Будесонид при бронхиальной астме назначили. Курс длился месяц. Частота рецидивов уменьшилась. Из побочных явлений заметила першение, боль в горле. Но проходило все это через 15 минут.»
Дарья: «Пришлось пользоваться Пульмикортом. При бронхите быстро помогает, трахеите – усиливает кашель. При астме начинает помогать через неделю ежедневного применения.»
Бронхиальной астмой называют хроническое заболевание дыхательной системы, при котором отмечается сильное сужение бронхов. Гормоны при астме нужны для оказания противовоспалительного и антиаллергического эффекта.
В базисную терапию астмы включены глюкокортикостероиды. Если их не применять для лечения заболевания, сильно возрастает зависимость от симптоматических бронходилататоров. Это является признаком неконтролируемого течения астмы.
Что такое глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды — это гормоны, производимые корой надпочечников. В организме человека вырабатывается кортизол, кортикостерон.
Разностороннее воздействие на организм этих биологически активных веществ позволило активно использовать их в лечении различных заболеваний, в том числе астмы.
Сейчас существует ряд фторированных и нефторированных синтетических глюкокортикоидов. В отличие от природных, они обладают большей активностью, поэтому действуют более эффективно.
Механизм действия ГКС
Для полного понимания, почему так активно используют гормоны от астмы, важно знать их механизм действия. В клетках человеческого организма существуют специальные рецепторы, с которыми глюкокортикостероиды связываются, проникая в цитоплазму.
Полученный в результате этого взаимодействия комплекс проникает внутрь ядра, где воздействует непосредственно на ДНК. Это позволяет активировать процесс образования различных белков:
- липокортин-1. Его действие направлено на торможение продукции арахидоновой кислоты, из которой синтезируются медиаторы воспаления;
- нейтральная эндопептидаза. Нужна для разрушения кининовых комплексов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса;
- интерлейкин-10, оказывающий противовоспалительное действие;
- ингибитор ядерного фактора. Играет важную роль в торможении воспалительного процесса бронхов.
За счет действия комплекса гормон-рецептор наблюдается выраженное торможение образования активизирующих воспалительный процесс белков.
Глюкокортикоиды благодаря своим свойствам отлично помогают при бронхиальной астме, давая выраженный противовоспалительный эффект.
Использование глюкокортикостероидов при лечении астмы
Применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме является традиционным методом лечения данного заболевания. Их использование началось еще в середине 40-х годов ХХ века, после того, как Ф. Хенч и Э. Кендэлл смогли искусственно синтезировать ГКС.
Поняв, что глюкокортикостероиды помогают в контроле воспалительного процесса при гормональной астме, они начали активно тестировать их при лечении заболевания, однако отметили большое количество побочных эффектов и временно прекратили их использование.
В современной медицине астматикам назначается два типа гормональных препаратов: ингаляционные и системные ГКС.
Ингаляционные ГКС
Главные преимущества, объясняющие широкое применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для лечения бронхиальной астмы, — высокая липофильность, малый период полувыведения, а также быстрая инактивация.
В клинической практике используются следующие ИГКС:
- беклометазона дипропионат;
- будесонид;
- мометазона фуроат;
- флутиказона пропионат;
- циклесонид.
Механизм действия ИГКС при бронхиальной астме основан на их высокой липофильности. Эпителий человеческих бронхов покрыт незначительным слоем жидкости.
Поэтому не все вещества могут быстро проникнуть сквозь этот барьер. Липофильность позволяет препарату быстро достичь слизистой оболочки бронхов и проникнуть в кровеносную систему.
Эффект от применения ингаляционных глюкокортикоидов напрямую зависит от того, каким методом они были доставлены в организм.
Так, при использовании ингаляторов с аэрозолями большая часть препарата оседает в ротовой полости либо проглатывается. Лишь 10% достигает непосредственно слизистой оболочки бронха.
При вдыхании препарата через спейсер — около 5%. В системный кровоток ИГКС попадают в виде неактивных продуктов обмена, за исключением беклометазона. Также применяется введение препаратов через небулайзер для определенных групп пациентов, а именно:
- дети;
- пожилые люди;
- люди с нарушениями сознания;
- больные с сильной бронхиальной обструкцией.
Согласно ряду клинических испытаний, ингаляционные глюкокортикостероиды крайне эффективны при бронхиальной астме.
Системные глюкокортикоиды
Системные глюкокортикостероиды (СГКС) не являются препаратами экстренной помощи при бронхиальной астме, однако они крайне важны для проведения терапевтических мероприятий во время обострений. В целом они нужны для повышения качества жизни пациента и не обладают быстрым эффектом.
Согласно глобальной стратегии ВОЗ, крайне важно применять СГКС при всех обострениях астмы, за исключением самых легких. Особенно это касается следующих случаев:
- после введения ИГКС не отмечается улучшения состояния пациента;
- приступ начался, несмотря на прием ИГКС;
- требуется увеличение дозы ИГКС;
- состояние пациента постоянно ухудшается;
- снижение реакции организма на действие ИГКС;
- снижение пикфлоуметрических показателей (ПСВ ниже 60%)
Отмечается, что для длительной терапии лучше применять СГКС в форме таблеток, внутривенное введение чаще используется при приступе. Основные глюкокортикостероиды, использующиеся для системной терапии при бронхиальной астме, — это преднизолон и гидрокортизон.
При пероральном приеме отмечается крайне высокая биодоступность. Максимальная концентрация препаратов в крови при внутривенном введении достигается менее чем через час после попадания в организм.
В печени данные лекарственные средства метаболизируются, а затем выводятся вместе с мочой.
Побочные действия глюкокортикостероидов
При лечении больных гормонозависимой бронхиальной астмой важно помнить, что ГКС обладают рядом побочных эффектов, которые можно разделить на две группы:
- Развивающиеся во время терапии заболевания.
- Развивающиеся после прекращения лечения (синдром отмены).
К первой группе можно отнести следующие последствия:
- метаболические нарушения;
- повышение артериального давления;
- снижение иммунного статуса;
- язвенная болезнь;
- миопатия;
- расстройства психики;
- нарушения роста у детей;
- кушингоид.
Метаболические нарушения проявляются в виде гипергликемии, нарушении жирового, а также водно-электролитного обмена. Повышение уровня сахара в крови связано с тем, что на фоне приема ГКС отмечается увеличение устойчивости тканей к действию инсулина.
При этом данное состояние наблюдается достаточно редко, и к нему более склонны люди, которые, помимо гормональной астмы, болеют сахарным диабетом.
Нарушение обмена жиров проявляется в том, что на лице и туловище наблюдается чрезмерное развитие жировой ткани. Развивается так называемый кушингоидный хабитус.
Нарушения водного и минерального обмена проявляются в виде задержки воды в организме и потери кальция и калия.
Артериальная гипертензия при приеме ГКС связана с их воздействием на стенки сосудов. Развивается при длительном лечении большими дозами препаратов.
Еще реже возникает язвенная болезнь. Именно поэтому, все больные, которые применяют в лечении астмы СГКС, должны проходить обследования на предмет наличия язв в желудке.
У некоторых больных, применяющих ГКС, может возникнуть мышечная слабость, вплоть до полной атрофии. Это напрямую связано с влиянием препаратов на минеральный обмен. Также миопатия может наблюдаться при кушингоиде, поэтому ее нельзя называть специфичным побочным эффектом.
Легкие нарушения психического состояния могут наблюдаться в самом раннем начале терапии ГКС. Так, у больных отмечаются нервозность, частая смена настроения, а также нарушения сна. Стероидные психозы развиваются крайне редко.
У детей при использовании СГКС может отмечаться нарушение роста. В особенности этому подвержены мальчики. Считается, что патология связана с нарушением продукции половых гормонов.
При синдроме отмены наблюдается повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, лихорадка, тошнота, а также сильные головные боли. В некоторых случаях может проявиться недостаточность надпочечников. Крайне редко наблюдается клиника псевдоопухоли мозга.
Возможно ли лечение астмы без применения гормонов
Первое, что должны понимать люди, больные гормонозависимой бронхиальной астмой, — нельзя самостоятельно отказываться от применения ГКС. Лечение должно быть системным и проходить под контролем специалиста.
Если говорить о лечении астмы без гормональных препаратов, то нужно вспомнить о такой группе лекарств, как кромоны. Нужно понимать, что данные лекарственные средства в большей мере обладают профилактическим, а не лечебным эффектом.
Их рекомендуется применять в период ремиссии. Существует много форм кромонов, однако лучший эффект достигается при применении при помощи ингаляторов. Они обладают рядом преимуществ:
- простота применения;
- отсутствие привыкания;
- минимальный риск побочных эффектов.
Благодаря своим свойствам препараты кромоглициевой кислоты отлично подходят для профилактики приступов астмы у детей, страдающих легкой формой заболевания. В соответствии с глобальной стратегией ВОЗ, они являются препаратом выбора.
Согласно проведенным исследованиям, если при средней тяжести и тяжелом течении астмы применение ИГКС не вызывает вопросов, то на начальных стадиях их употребление не оправдано.
Лечение астмы без гормонов у взрослого человека, который уже длительное время применял стероиды, практически невозможно.
В заключение
Медикаментозные средства, такие как ИГКС и СГКС, при лечении бронхиальной астмы важно применять под контролем лечащего врача. Препараты необходимо подбирать индивидуально, а само лечение должно носить системный характер.
При обострениях БА рекомендуется использовать ИГКС для снятия приступа, а затем, при необходимости подключать СГКС. Несмотря на риск развития побочных эффектов, данные средства являются оптимальным вариантом лечения астмы.
