Липопротеиды и их роль в патогенезе атеросклероза

Основа возникновения атеросклероза нарушение обмена холестерина и преобладание атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП). В настоящее время доказано, что стартовой чертой атеросклероза является окислительная модификация липопротеинов, связанная с продолжительным нарушением баланса в организме между про- и антиоксидантами. Особенно подвержены окислительной модификации ЛПНП, так как содержат много линолевой кислоты.

Выяснилось, что липопротеины имеют собственную защиту от окислительного стресса в виде молекул Ь-ТФ,в-каротина и других, общее содержание которых достигает 14 нМ/мг белка в липопротеине. Но даже в норме в ЛПНП обнаружено большое содержание гидроперекисей. Способность к окислению ЛПНП возрастает при их попадании в интиму сосудов.

Кроме того, важным фактором атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия способствует поступлению ЛПНП в сосудистую стенку. Эндотелий и в норме повреждается наиболее значимо в магистральных сосудах при повышенных механических нагрузках. В поврежденные участки направляются ЛПНП, доставляющие энергетический субстрат для восстановления, но в этих участках они вступают в контакт со свободными металлами переменной валентности, следствием чего является их окислительная модификация. Окисленные ЛПНП становятся токсичными для эндотелия. Кроме гиперлипидемии на эндотелий влияют и другие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, изменение реологии крови, курение, диабет.

Механизм атерогенеза

Под влиянием модифицированных ЛПНП повреждается эндотелий и меняются поверхностные свойства моноцитов и тромбоцитов, что повышает их адгезивность.

Окисленные ЛПНП проявляют свойства хемоатрактантов.

После фиксации на эндотелии моноцит мигрирует между эндотелиальными клетками в субэндотелиальный слой и превращается в макрофаг, который с участием специальных рецепторов-“чистильщиков” начинает захватывать липиды. Захват липидов также осуществляется нерецепторным путем. Это вызывает образование пенистых клеток.

Макрофаги продуцируют повреждающие вещества (лейкотриены, интерлейкины), которые в свою очередь отрицательно влияют на прилегающие клетки эндотелия.

Активированные макрофаги продуцируют несколько факторов роста, которые оказывают митогенное действие на гладкомышечные клетки и вызывают их миграцию в интиму, стимулируют и миграцию фибробластов, а также образование соединительной ткани.

При повреждении эндотелия патогенное влияние оказывают также тромбоциты, которые при контакте с эндотелием вызывают ретракцию клеток. После этого тромбоциты начинают взаимодействовать с пенистыми клетками и клетками соединительной ткани. Возможно также, что тромбоциты агрегируют и образуют пристеночный тромб. Выделяемые при активации тромбоцитов факторы роста вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток. Пролиферирующие клетки в свою очередь продуцируется фактор роста, приводящий к прогрессированию поражения.

Ретракция клеток эндотелия может возникнуть вследствие накопления в них холестерина, липопротеидов низкой плотности. Избыточное их содержание нарушает податливость клеток. Поэтому в местах, подвергающихся в наибольшей степени воздействию тока крови (области бифуркации, отхождения сосуда) из-за ригидности возникает сепарация клеток эндотелия. Измененные эндотелиальные клетки начинают также продуцировать факторы роста, под влиянием которых формируются полоски и бляшки.

Клеточный состав бляшек оказался подобным составу хронического воспаления, протекающего в интиме артерий. В настоящее время атеросклеротическое поражение рассматривают как полиэтиологическую реакцию сосудистой стенки подобную воспалению, которая появляется в раннем детском возрасте.

Массовые эпидемиологические обследования населения различных стран позволили выявить ряд факторов, влияющих на частоту атеросклероза, — факторы риска. Не подвергаются сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными являются: гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Прослеживается зависимость между выраженностью атеросклероза и воздействием различных стрессоров, депрессии, гиподинамией, тучностью, гиперурикемией, потреблением крепкого кофе, чая.

Решающее значение для возникновения и прогрессирования атеросклероза имеет соотношение ЛП различных классов: ЛПНП, ЛПОНП обладают атерогенным, а ЛПВП — антиатерогенным действием. Наиболее высокий риск развития атеросклероза наблюдается у лиц с высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП и низким — ЛПВП.

Нормы холестерина

Нормы холестерина общего в крови — 3,0—6,0 ммоль/л.

Нормы содержания холестерина ЛПНП: для мужчин— 2,25—4,82 ммоль/л, для женщин — 1,92—4,51ммоль/л.

Нормы уровня холестерина ЛПВП: для мужчин — 0,7—1,73ммоль/л, для женщин — 0,86—2,28 ммоль/л

Атеросклероз — заболевание сосудов, которое сопровождается уплотнением и стенозированием их просвета. Развитие атеросклероза ведет к образованию в интиме сосуда липидно-фиброзных бляшек, которые уменьшают просвет и ограничивают кровоток к сердцу, головному мозгу, почкам, нижним конечностям. Атеросклероз в основном поражает средние и крупные артерии.

Липидный спектр плазмы крови состоит из общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), фосфилипидов и одного или нескольких специфических белков (апопротеидов).

В свою очередь, общий холестерин имеет в своем составе:

• липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

• липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

• липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Холестерин (ХС) выполняет важные биохимические функции в организме. Он необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, образования желчи и входит в состав всех клеточных мембран. ХС синтезируется главным образом в печени и в меньшей степени — в других органах и только 20-30% поступает в организм с пищей.

Повышение уровня ХС сыворотки крови в большинстве случаев зависит от повышенного содержания в сыворотке крови ЛПНП. Примерно 2/3 общего ХС транспортируется ЛПНП.

Триглицериды входят в состав практически всех липопротеидов и преобладают в хиломикронах и ЛПОНП. После приема жирной пищи концентрация ТГ в крови быстро повышается, но в норме через 10—12 ч возвращается к исходному уровню. У больных сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом ТГ длительно не приходят к норме. Повышенное содержание ТГ в крови предрасполагает к развитию атеросклероза.

Жирные кислоты (ЖК). Они синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. ЖК используются в организме в качестве источника энергии. В состоянии основного обмена окисление ЖК происходит в миокарде, печени, а во время физической нагрузки — в скелетной мускулатуре. Выделяют насыщенные и полиненасыщенные ЖК. Первые преобладают в пище животного происхождения, а полиненасыщенные — в растительных маслах и рыбьем жире.

Фосфилипиды являются главными структурными компонентами клеточных мембран, их содержание в крови никак не связано с риском развития атеросклероза.

Липопротеиды (ЛП) — воднорастворимые белково-жировые комплексы, в состав которых входят холестерин, белки, фосфолипиды. Основными ЛП в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих липидов являются: ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности. Они синтезируются в печени и в основном состоят из эндогенных ТГ и в меньшей степени из эфиров ХС (10-15%). Гипертриглицеридемия часто диагностируется у пациентов с инсулин-независимым сахарным диабетом, гипотиреозом, ожирением. ЛПОНП служат фактором риска развития атеросклероза.

Липопротеиды низкой плотности (в-липопротеиды). Они состоят на 60-70% из ХС. Повышенное содержание в плазме ЛПНП отчетливо связано с развитием коронарного, каротидного и периферического атеросклероза. Основной функцией ЛПНП является транспорт липидов в периферические клетки.

Липопротеиды высокой плотности (в-липопротеиды) — антиатерогенные липопротеидные частицы выполняют функцию обратного транспорта ХС из периферических тканей в печень, где ХС подтвергается катаболизму до желчных кислот, которые выводятся из организма и, таким образом, тормозят развитие атеросклероза. Чем выше концентрация ХС ЛПВП, тем эффективнее осуществляется их защитная функция от поражения атеросклерозом.

ЛПВП обладают также такими уникальными свойствами, как способность выступать в роли антиаксидантов, препятствующих образованию окисленных либо атерогенных ЛПНП. ЛПВП выступают и в роли антиагрегантов, профибринолитиков, а также обладают противовоспалительным действием.

Определение уровня общего ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП (в сыворотке крови) следует проводить не ранее чем через 24 дня после острого ИМ, не раньше, чем через 3 мес после больших операций. Кровь берут утром натощак через 12-14 ч после последнего приема пищи, разрешается пить только воду, прием любой пищи сказывается, впервую очередь, на повышение ТГ.

Патогенез атеросклероза

Признана липидная теория развития атеросклероза, разработанная еще в 1915 г. отечественными учеными Н.Н. Аничковым и С.С. Халатовым. В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего эндотелия). Наиболее важным повреждающим фактором выступает гиперхолестериномия.

Основными носителями общего ХС в плазме крови являются ЛПНП. Циркулирующие а крови ХС ЛПНП в результате окисления, влияния никотина табака подвергаются структурным изменениям (модифицируются), приобретая атерогенные свойства. ЛПНП, изменяя структуру эндотелия сосудов, повышают ее проницаемость для холестерина и возникает избыточная инфильтрация ЛПНП в стенку сосуда.

Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами. После окисления липопротеиды захватываются моноцитами крови и проникают в субэндотелиальное пространство сосуда. В интиме под влиянием ряда факторов они превращаются в активный тип клеток — макрофаги. Последние заполняются продуктами распада липопротеидов (холестерином и его эфирами) и превращаются в пенистые клетки, богатые эфирами ХС.

В конечном итоге пенистые клетки гибнут и в интиму «изливается» накопленный клеткой холестерин и дает начало липидным полоскам — первой стадии атеросклеротической бляшки. Макрофаги одновременно секретируют биологически активные соединения, которые вызывают раздражение гладкомышечных клеток интимы сосудов, в результате активно синтезируются соединительнотканные белки (коллаген), которые покрывают холестериновую массу плотной фиброзной покрышкой. Таким образом, формируется атеросклеротическая бляшка.

На ранних этапах атеросклеротическая бляшка имеет тонкую соединительнотканную оболочку. Это так называемые «ранимые бляшки». Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения коронарных артерий. В дальнейшем клиника болезни будет зависеть от того, где располагается бляшка, и как она себя поведет.

Тонкая фиброзная оболочка может быть повреждена под влиянием внешних (курение, физические и психоэмоциональные нагрузки, сахарный диабет) или внутренних факторов (повышение артериального давления (АД), сокращения сердца, воздействие протеаз и других факторов).

Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержимого бляшки с тромбоцитами с последующим формированием тромба на месте разрыва бляшки. В результате развивается клиника острого коронарного синдрома — нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или настепает внезапная смерть.

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу. Такие бляшки вначале бывают гемодинамически незначимы с бессимптомным течением болезни, но это бывает до тех пор, пока стеноз сосуда не достигает критической степени (75% и более) или не разовьются тромбоз, аневризма или эмболия. Сначала клиническая картина отражает лишь невозможность усиления кровотока в ткани при увеличении ее потребности в кислороде (стенокардия напряжения или перемежающая хромота). Обычно эти симптомы развиваются постепенно.

Таким образом, основными причинами атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов и их серьезных осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, мозгового инсульта и т.д.) являются гиперхолестеринемия и специфические изменения липидного спектра крови, характеризующиеся высоким уровнем в крови проатерогенных липидов холестерина — ЛПНП, ТГ и низким уровнем антиатерогенного холестерина ЛПВП.

Нестеров Ю.И.

Опубликовал Константин Моканов

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #