Лечение нпвс при бронхиальной астме

Кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил натрия в лечении бронхиальной астмы. Нестероидные противовоспалительные препараты. Аспириновая бронхиальная астма: распространенность, патогенез, диагностика и лечение. Нимесулид.

Бьянко С., Робуши M., Петриньи Дж., Скури M., Пьерони M.Дж., Рефини Р.M., Ваджи A., Сестини П.С.

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором взаимодействие провоспалительных клеток и медиаторов воспаления вызывает гиперреактивность бронхов и бронхоспазм. В свете того, что центральным звеном патогенеза бронхиальной астмы является воспаление [Djukanovic и др., 1990 г.; Laitinen и др., 1985 г.], основой медикаментозной терапии заболевания является регулярный прием противовоспалительных препаратов. Бронходилататоры следует назначать только при выраженном бронхоспазме.

Наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения бронхиальной астмы являются кортикостероиды и, в меньшей степени, кромогликат натрия и недокромил натрия. Другие противовоспалительные препараты, вт.ч. тролеандомицин, метотрексат, золото, гидроксихлорохин, дапсон и циклоспорин, обладают стероидсберегающим эффектом. Однако эффективность этих препаратов изучена недостаточно, хотя некоторые из них пациенты переносят лучше, чем высокие дозы пероральных кортикостероидов [Szefler, 1992 г.; Thomson и др., 1992 г.; Van Bever и Stevens, 1992].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), являющиеся ингибиторами циклооксигеназы, такие как аспирин (ацетилсалициловая кислота (АСК)) или индометацин, никогда не рассматривались в качестве средств для лечения бронхиальной астмы по двум причинам.

Во–первых, в нескольких исследованиях, направленных на изучение острых и подострых состояний (в основном с использованием индометацина), протективный эффект в отношении различных стимулов, вт.ч. метахолина, гистамина, лейкотриена (ЛТ) D4, физической нагрузки, гипервентиляции, воды (распыление с помощью ультразвука), гипертонического раствора хлорида натрия, аденозина и аллергенов (немедленные и отсроченные аллергические реакции) не наблюдался или был умеренно выражен [Bianco и др, 1991 г. a,b]. Вторая, более важная причина заключается в том, что АСК и другие НПВП могут вызвать у пациентов с бронхиальной астмой бронхообструкцию тяжелой степени тяжести, которая в некоторых случаях угрожает жизни больного [Bianco, 1986 г.; Samter и Beers, 1968 г.; Szczeklik, 1986 г.]. Такая непереносимость создает большое количество трудностей, поскольку НПВП назначают не только в качестве противовоспалительных, но и в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств.

Аспириновая бронхиальная астма

Частота встречаемости и распространенность

Частота встречаемости непереносимости АСК среди взрослых, страдающих бронхиальной астмой, колеблется в пределах от 5 до 30 % (более точные данные Bianco 1986 г. ~ 10 %). Аспириновая бронхиальная астма – это приобретенное заболевание, которое не развивается у детей до 10 лет; в возрастной группе от 10 до 40 – 50 лет частота встречаемости заболевания увеличивается, а после 50 лет – постепенно уменьшается. Аспириновой бронхиальной астмой чаще болеют женщины, чем мужчины. Кроме того, у пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, кожные аллергологические пробы со стандартными аллергенами часто бывают отрицательными, тогда как достаточно часто (~ 60 %) встречается полипоз носа (при тщательном осмотре оториноларинголога).

Теории патогенеза

Хотя механизм развития аспириновой бронхиальной астмы до конца не выяснен, существует несколько теорий патогенеза заболевания. Многие теории, в основу которых положены, например, реакции антиген–антитело, окисление белков, стимуляция рецепторов брадикинина, активация комплемента, имеют только исторический интерес. В основу наиболее достоверной современной теории положено воздействие на циклооксигеназу. Согласно этой теории АСК и другие НПВП вызывают угнетение синтеза простагландинов, что, в свою очередь, запускает серию биохимических реакций, приводящих к развитию приступа бронхиальной астмы [Szczeklik, 1986 г.]. Главную роль в этом процессе играет активация синтеза ЛТB4, ЛТC4 и ЛТE4, которая является результатом прекращения ингибирующего воздействия простагландина (ПГ) E2/ПГI2 и/или гиперпродукции 12–гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты [Szczeklik, 1990 г.].

Поскольку аспириновая бронхиальная астма, по всей видимости, является приобретенным заболеванием, она может развиваться на фоне латентной хронической вирусной инфекции, при которой происходит синтез специфических цитотоксических лимфоцитов [Szczeklik, 1990 г.]. Активность этих лимфоцитов ингибирует ПГE2, которые, возможно, синтезируют макрофаги легких.

НПВП блокируют ингибирующий эффект ПГE2, и лимфоциты атакуют и убивают клетки, зараженные вирусом, в результате чего происходит высвобождение токсичных соединений кислорода, лизосомальных ферментов и различных медиаторов воспаления, приводящих к развитию приступов бронхиальной астмы.

В развитии аспириновой бронхиальной астмы также принимают участие тромбоциты. В отличие от тромбоцитов здоровых людей и пациентов, страдающих бронхиальной астмой, но переносящих АСК, тромбоциты пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, после приема АСК и других НПВП синтезируют молекулы, разрушающие клетку [Ameisen и др., 1985 г.]. Однако другие исследователи эти данные не подтвердили [Szczeklik, 1990 г.].

Несмотря на то, что точный механизм развития аспириновой бронхиальной астмы до конца не установлен, по некоторым данным, представленным ниже, ключевую роль в ее развитии играют метаболиты арахидоновой кислоты:

• Астмогенная активность НПВП напрямую связана с их способностью ингибировать циклооксигеназу. Анальгетики, не воздействующие на этот фермент, у пациентов с аспириновой астмой бронхоконстрикцию не вызывают [Szczeklik, 1990 г.].

• Исходные концентрации ЛТE4 в моче пациентов с непереносимостью АСК статистически достоверно выше, чем у пациентов, переносящих АСК. После провокационной аспириновой пробы разница становится более заметной, хотя концентрация тромбоксана B2 в моче не меняется [Christie и др., 1991 г. b; Kumlin и др., 1992 г.; Smith и др., 1992 г.].

• По сравнению с людьми, переносящими АСК, пациенты с аспириновой бронхиальной астмой чрезвычайно чувствительны к ингаляционным ЛТE4, что не наблюдается при ингаляции ЛТC4 [Arm и др., 1989 г.; Vaghi и др., 1985 г.].

• После проведения десенсибилизирующей терапии возрастающими дозами АСК у пациентов отсутствуют реакции на другие НПВП [Bianco и др., 1977 и 1981 г.].

• Антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов позволяют предотвратить развитие бронхоконстрикции, вызванной АСК [Christie и др., 1991 г.; Dahlen и др., 1992 г.].

• Пациенты с непереносимостью АСК хорошо переносят ингибиторы синтеза тромбоксана A2; они несколько уменьшают бронхоконстрикцию, вызванную АСК [Robushi и др., 1989 г.; Szczeklik и др., 1987 г.].

• Местное введение АСК вызывает статистически достоверное увеличение концентрации пептидных лейкотриенов в назальном секрете, уменьшение концентрации ПГE2 и ПГF2α и не вызывает изменения концентрации ПГD2 [Ferreri и др., 1988 г.; Ortolani и др., 1987 г.; Picado и др., 1992 г.].

Диагностика

В большинстве случаев для постановки диагноза аспириновой бронхиальной астмы достаточно только анамнеза. Если у врача возникают сомнения, проводится пероральная проба с АСК или ингаляционная проба с лизин–аспирином [Bianco и др., 1977, 1981 г.]. Предпочтение отдают ингаляционной пробе, поскольку она является более безопасной и требует меньше времени; в частности, реакции на ингаляцию препарата ограничены бронхиальным деревом и легко купируются ингаляционными β2–адреномиметиками. Кожные провокационные пробы для диагностики аспириновой бронхиальной астмы непригодны, а достоверность хемилюминисцентной пробы с тромбоцитами in vitro, предложенной Ameisen и др. (1985 г.), сомнительна.

НПВП, дающие перекрестную реакцию с АСК

Перечень НПВП, дающих перекрестную реакцию с АСК и провоцирующих развитие симптомов со стороны дыхательной системы у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой, представлен в таблице 1. Все эти препараты являются ингибиторами циклооксигеназы; между их ингибирующими свойствами и способностью вызывать развитие бронхиальной астмы имеется прямая, но, тем не менее, гипотетическая связь. Наиболее выраженной способностью к индуцированию бронхиальной астмы обладают ацетилированные салицилаты, индол– и инденуксусная кислоты и арилпропионовые кислоты. Фенаматы, оксикамы и производные пиразолона (пиразолоны, пиразолидиндионы) пациенты переносят лучше. При наличии специфической чувствительности к НПВП чем ярче выражена неспецифическая реактивность бронхов (что наблюдается при отсутствии должного контроля бронхиальной астмы), тем мощнее астматический ответ на НПВП.

Неацетилированные салицилаты, например, салицилат натрия, салициламид и трисалицилат магния холина, а также декстропропоксифен, бензидамин, хлорокин и имидазол– гидроксибензоат пациенты переносят хорошо.

У пациентов с аспириновой бронхиальной астмой фенбуфен может вызывать отсроченную бронхообструкцию. Как правило, она развивается через 3 – 4 ч после приема препарата и сохраняется в течение нескольких часов [Bianco, 1986]. Интересен тот факт, что фенбуфен (3–4– бифенилкарбонил пропионовая кислота) является пролекарством, лишенным антициклооксигеназной активности; такой активностью обладает его основной метаболит – p–бифенилуксусная кислота.

Вероятно, реакция начинается, когда активный метаболит накапливается в бронхах в достаточной концентрации. Подлинность механизма, лежащего в основе двух типов реакций, также подтверждает тот факт, что у пациентов, которым проведена десенсибилизация фенбуфеном, больше не развиваются реакции на АСК и наоборот (наши неопубликованные данные).

Парацетамол является относительно безопасным препаратом: он вызывает астматические реакции только у 5% пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой.

Нимесулид

Безопасность другого анилидного производного, нимесулида (4’–нитро–2–феноксиметан сульфонанилид) выше, чем парацетамола (4’– гидрокси ацетанилид). In vitro нимесулид проявляет достаточно низкую антициклооксигеназную активность, однако в связи с наличием выраженного антиоксидантного, антианафилактического и антигистаминного действия [Berti и др., 1991 г.; Magni, 1991] нимесулид является мощным противоспалительным средством.

Целью двойного слепого перекрестного исследования, в котором приняли участие 20 взрослых, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, было сравнение эффектов нимесулида и плацебо. Все пациенты хорошо перенесли однократную дозу нимесулида 100 мг (отсутствие изменений вентиляции, причиной которых мог стать нимесулид (рис. 1) [Bianco и др., 1991 г.].

В ходе проведения более позднего исследования 3 пациента с непереносимостью АСК получили препарат в дозе 400 мг (в 4 раза больше рекомендуемой), после чего у них развилась бронхообструкция легкой степени тяжести (легко купирована ингаляционными бронходилататорами). Результаты различных провокационных проб у одного из этих пациентов представлены на рисунке 2. Стоит отметить, что после приема терапевтических доз парацетамола и дипирона у этой женщины, страдающей эндогенной бронхиальной астмой, наблюдалась более выраженная реакция, чем после приема нимесулида.

Таким образом, даже если переносимость нимесулида у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой не является 100%–й, нимесулид – это наиболее безопасный препарат среди самых эффективных НПВП.

Действительно, в рекомендуемых дозах нимесулид практически не вызывает нежелательных явлений со стороны дыхательной системы у таких пациентов и может рассматриваться, как новый подход к лечению бронхиальной астмы.

Реферат подготовлен к.м.н. Н.А. Лютовым по материалам статьи S. Bianco, M. Robuschi, G. Petrigni et al. «Efficacy and Tolerability of Nimesulide in Asthm