Лечение анемии при лимфолейкозе
Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
Аутоиммунные осложнения возникают при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) значительно чаще, чем при других лимфопролиферативных процессах. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается в течение заболевания у 10—25 % больных хроническом лимфолейкозе, что в 8 раз превышает ее частоту при неходжкинских лимфомах.
С. Engelfriet и соавт. в большой работе об аутоиммунной гемолитической анемии показали, что хронический лимфолейкоз является самой частой причиной ее развития. При хроническом лимфолейкозе частота аутоиммунного гемолиза в 2 раза выше, чем при системной красной волчанке, занимающей второе место среди заболеваний, при которых часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется еще чаще—у 20—35 % больных.
Аутоиммунные осложнения могут развиться в любом периоде болезни. Имеются наблюдения, в которых аутоиммунная гемолитическая анемия явилась первым симптомом хронического лимфолейкоза. Так же, как инфекции, аутоиммунные процессы чаще возникают у больных с развернутой клинико-гематологической картиной ХЛЛ. Среди больных с аутоиммунными анемиями и тромбоцитопениями мы наблюдали 72 % больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями ХЛЛ.
Эти данные подтверждаются наблюдениями других исследователей. Так, Т. Hamblin и соавт. обнаружили положительную пробу Кумбса у 2,9 % больных в стадии А, у 10,5 % в стадии В и у 18,2 % при прогрессировании заболевания. В наблюдениях F. Mauro и соавт., включивших 1203 больных ХЛЛ, 90 % больных с АИГА имели признаки прогрессирования. Частота АИГА в их наблюдениях достоверно коррелировала с высотой лейкоцитоза.
Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может иметь характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры тела, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраской мочи, повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови. Однако такие кризы составляют небольшую часть от общего количества случаев аутоиммунного гемолиза. Нередко аутоиммунный гемолиз развивается постепенно, и анемия выражена не так значительно, как у больных с острым гемолитическим кризом.
В подобных случаях, как правило, в костном мозге нет значительного увеличения эритрокариоцитов и заметного ретикулоцитоза крови. Иногда ретикулоцитоз отсутствует и при бурных проявлениях гемолитической анемии, особенно если гемолизу подвергаются эритрокариоциты. Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, чаще относятся к классу IgG и только у 10—15 % больных — к классу IgM. Показано, что при обнаружении IgG прогноз значительно лучше. Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией (ПКА).
По данным Т. Hamblin и соавт., ПКА развивается в 1 %, по данным G. Chikkappa и соавт. — в 6 % случаев хронического лимфолейкоза. ПКА характеризуется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25—20 %, отсутствием ретикулоцитов в крови и практически полным отсутствием эритрокариоцитов в костном мозге. Нет достаточного количества исследований, позволяющих установить причину развития ПКА при ХЛЛ.
Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего у 2-3 % больных хроническим лимфолейкозом. Она, тем не менее, может представлять большую опасность, чем АИГА, из-за возможных и действительно часто имеющих место жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, служащих причиной смерти больных. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться как самостоятельное осложнение, но часто она сочетается с АИГА.
Еще реже встречается аутоиммунная нейтропения. Описано обнаружение антител к нейтрофилам, однако аутоиммунный характер нейтропении пока убедительно не доказан.
Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при хроническом лимфолейкозе, в частности о причинах аутоиммунной гемолитической анемии. Увеличение CD5+-лимфоцитов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях позволило высказать предположение о роли этих лимфоцитов в возникновении аутоиммунного гемолиза, тем более что они могут продуцировать аутореактивные IgM-антитела. Однако этой гипотезе противоречит поликлоновый характер антиэритроцитарных антител при ХЛЛ.
Описаны случаи аутоиммунного гемолиза после лечения флударабином, который подавляет преимущественно продукцию CD4 -лимфоцитов. В связи с этим ряд авторов высказывают предположение о нарушении соотношения популяций Т-лим-фоцитов как причине развития антиэритроцитарных антител при ХЛЛ. Однако хорошо известно, что в ряде случаев аутоиммунный гемолиз развивался у больных после лечения алкилирующими препаратами, не вызывающими избирательного подавления каких-либо фракций Т-лимфоцитов. Таким образом, в настоящее время нет убедительной концепции о причине столь частого развития аутоиммунного гемолиза эритроцитов при ХЛЛ.
Точно так же нет каких-либо данных, позволяющих предположить причины аутоиммунной тромбоцитопении.
Редким аутоиммунным осложнением при хроническом лимфолейкозе является паранеопластическая пузырчатка. Этот синдром описан в 1990 г. G. J. Anhalt и соавт.. Ими же впервые доказана его аутоиммунная природа. До сих пор в связи с редкостью этого осложнения публикуется практически каждое наблюдение. Нам пришлось наблюдать лишь одного больного с этим осложнением.
В клинической картине преобладающими являются поражения слизистых оболочек и кожи. Они могут быть очень сходными с поражениями кожи при истинной пузырчатке, но чаще напоминают изменения, наблюдаемые при многоформной эритеме, пемфигоиде, плоском лишае или болезни «трансплантат против хозяина». Иногда на коже туловища или конечностей образуются вялые пузыри небольшого размера с прозрачным содержимым. Они часто располагаются в области гениталий.
Еще более выраженными являются поражения слизистой оболочки полости рта: утолщение и эрозии слизистых оболочек щек и языка, красной каймы губ. Эти изменения часто затрудняют речь и прием пищи. Такие же эрозии можно обнаружить на слизистых оболочках глотки, пищевода, трахеи. Как правило, имеется яркий безболезненный коньюнктивит. У некоторых больных развивается поражение бронхов и бронхиол, заканчивающееся облитерирующим бронхиолитом.
Аутоиммунный характер поражения кожи и внутренних органов доказан обнаружением в тканях отложений, представляющих собой комплекс IgG и комплемента. Иммунологические исследования показали, что это антитела к белкам семейства плакина. Белки этого семейства (периплакин, енвоплакин, десмоплакин, плектин, десмоглеин) обеспечивают адгезию клеток к окружающим тканям и между собой. Образование антител к этим белкам ведет к разрушению клеточной мембраны и некрозу клеток. Поскольку такие комплексы обнаружены во многих органах и тканях: почках, мочевом пузыре, мышцах, был предложен термин «паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром» — ПАМС. Он более полно характеризует заболевание, однако яркая картина поражения кожи и слизистых оболочек послужила причиной сохранения прежнего названия.
Паранеопластическая пузырчатка описана при разных опухолях, наиболее часто при неходжкинских лимфомах, хронический лимфолейкоз и болезни Кастлемана. На хронический лимфолейкоз приходится около 30 % всех описанных случаев. Причины развития аутоиммунного конфликта неизвестны.
Лечение включает кортикостероидные гормоны (в расчете на преднизолон по 1 мг/кг в сутки), циклоспорин А, мабтеру, плазмаферез, но главным является незамедлительное лечение онкологического заболевания, которым страдает больной. Даже после успешного лечения основного заболевания симптомы паранеопластической пузырчатки исчезают очень медленно. Может наступить рецидив при ухудшении течения основного заболевания. При легочном поражении единственным эффективным методом лечения является трансплантация. Из описанных разными клиниками случаев 90 % закончились летально.
— Также рекомендуем «Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе — причины»
Оглавление темы «Клиника хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)»:
- Влияние мутации гена ТР53 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Нарушение апоптоза клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)
- Влияние экспрессии гена BCL-2 и белка p27 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние b2-микроглобулина (b2М) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние антигена CD23 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние тимидинкиназы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Сипмтомы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) — анализы
- Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
- Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе — причины
- Опухоли при хроническом лимфолейкозе — частота, причины
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — это злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующееся опухолевой трансформацией одного клона лимфоцитов с последующей экспансией им костного мозга, крови, лимфатических узлов и внутренних органов. Злокачественные клетки замещают нормальные, что приводит к дисфункции пораженных органов, расстройствам кровообращения и иммунной защиты.
Одним из первых лабораторных признаков лимфолейкоза является кратное увеличение количества лейкоцитов в периферической крови.
Содержание:
- Причины возникновения ХЛЛ
- Симптомы ХЛЛ
- Диагностика ХЛЛ
- Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза
- Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза
Причины развития хронического лимфолейкоза
К возможным этиологическим факторам развития хронического лимфолейкоза относят:
- хромосомные мутации
- наследственная предрасположенность
- вирусные инфекции
По мнению ряда ученых, длительная стимуляция иммунной системы человека (например, при частых инфекциях) может приводить к генетическим поломкам и опухолевому перерождению лимфоцитов, образованию клона лейкемических клеток и возникновению ХЛЛ.
Прямой причинной связи между воздействием канцерогенов, ионизирующего излучения и возникновением ХЛЛ не установлено.
Механизм развития хронического лимфолейкоза заключается в преобразовании лимфоцитов в опухолевые клетки и их размножении, что приводит к угнетению нормального кроветворения, развитию анемии и тромбоцитопении.
Симптомы хронического лимфолейкоза
В начальной стадии ХЛЛ пациенты не предъявляют жалоб, их общее состояние удовлетворительное. У некоторых могут проявляться такие неспецифические симптомы как: сильная потливость, быстрая утомляемость, слабость, частые простуды. На данном этапе ХЛЛ выявляется, как правило, случайно на профилактическом осмотре или при обращении к доктору по поводу другого заболевания. Заболевание проявляется абсолютным лимфоцитозом в общем анализе крови и увеличением периферических групп лимфатических узлов (шейных, подмышечные, паховые). Увеличенные лимфоузлы при ХЛЛ пальпаторно мягко — эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями, кожа над ними не изменена.
При медленном течении начальная стадия может длиться несколько лет, при прогрессирующем течении наблюдается быстрое ухудшение общего состояния, значительное увеличение лимфоузлов и селезенки.
Для развернутой стадии ХЛЛ характерна выраженность симптомов. К основным клиническим проявлениям относят:
- синдром интоксикации: выраженная слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, резкое снижение массы тела, значительная потливость в ночное время, необъяснимое повышение температуры тела;
- прогрессирующая лимфоаденопатия: увеличиваются практически все группы лимфатических узлов. На ощупь они мягко-эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями, могут сливаться в конгломераты;
- инфильтрация опухолевыми клетками всех органов и систем со снижением их функции.
При этом наблюдаются:
- увеличение селезенки;
- увеличение печени, с чем связаны синдромы портальной гипертензии (расширение вен пищевода, скопление свободной жидкости в брюшной полости, печеночная недостаточность) и холестатической желтухи (боль в правом подреберье, тошнота, окрашивание кожи и склер в желтый цвет, кожный зуд, обесцвечивание кала, потемнение мочи);
- язвы ЖКТ, синдром мальабсорбции (нарушение всасывания в кишечнике, сопровождающееся болями в животе, диареей), диспепсические нарушения (тошнота, вздутие, чувство тяжести), как следствие инфильтрации ЖКТ;
- частые пневмонии и другие инфекции дыхательных путей, дыхательная недостаточность, вследствие накопления опухолевых клеток в легких.
В общем анализе крови — лейкоцитоз (50-200*109/л), лимфоцитоз (до 100*109/л или 80-90 % в лейкоцитарной формуле), анемия и тромбоцитопения, увеличение СОЭ, клеток Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты).
Терминальная стадия ХЛЛ характеризуется:
- резким значительным ухудшением общего состояния;
- длительной высокой температурой тела;
- истощением;
- тяжелыми генерализованными инфекциями (стафилококковой, стрептококковой, герпетической, туберкулезом и др.);
- тяжелой почечной недостаточностью (характеризуется олигоанурией, повышением в крови мочевины и креатинина);
- выраженной анемией;
- выраженная тромбоцитопения;
- геморрагический синдром;
- в связи с инфильтрацией мозговых оболочек опухолевыми клетками возможно развитие нейролейкемии, проявляющейся сильной головной болью, рвотой, парезами и параличами, развитием менингеальных симптомов;
- инфильтрация спинномозговых корешков сопровождается интенсивными стреляющими «корешковыми» болями;
- возможно развитие тяжелой кардиомиопатии, проявляющейся прогрессирующей сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца.
Диагностика хронического лимфолейкоза
Диагностика хронического лимфоцитарного лейкоза включает в себя сбор анамнеза и уточнение жалоб у пациента, общий осмотр, который заключается в прощупывании периферических лимфатических узлов, печени и селезенки.
Лабораторные методы исследования ХЛЛ
- Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (оценка количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ, определение наличия в мазке крови клеток Боткина — Гумпрехта). Основной диагностический критерий абсолютный лимфоцитоз (более 5*109/л).
- Общий анализ мочи.
- Биохимический анализ крови (оценка уровня общего белка и белковых фракций, билирубина, креатинина, мочевины, ЛДГ, железа, щелочной фосфатазы, глюкозы).
- Исследование коагулограммы.
- Иммунологический анализ крови — оценка количества и функций иммунных клеток крови, присутствие в ней антител (определение количества В — и Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов).
- Иммунофенотипирование лимфоцитов — исследование лимфоцитов с помощью специальных маркеров, которое позволяет определить их принадлежность к определенному виду.
- Цитологическое исследование костного мозга с миелограммой.
- Цитогенетическое исследование.
- ПЦР-диагностика вирусных инфекций.
Инструментальные методы исследования ХЛЛ
- Рентгенография органов грудной клетки.
- Ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости, почек.
- Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза.
- ЭКГ и эхокардиография.
- Эндоскопические исследования (фиброгастродуоденоскопия и колоноскопия).
Также проводятся трепанобиопсия костного мозга и биопсия лимфатических узлов с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.
Стадии хронического лимфолейкоза
Существует две системы стадирования ХЛЛ, в основы которых положен единый принцип: учет массы опухоли (лимфоцитоз), размеры лимфатических узлов, степень увеличения печени и селезенки, наличие или отсутствие анемии и тромбоцитопении. Совокупность данных фактор влияет на продолжительность жизни и предопределяет прогноз.
Стадии ХЛЛ по европейской классификации Binet
| Стадия | Характеристики | Прогноз | ||
| Анемия HGB | Тромбоциты PLT | Увеличение лимфоузлов | ||
| A | >100 г/л | >100×109 /л | в 1-2 областях | хороший |
| B | >100 г/л | >100×109 /л | в 3 и более областях | промежуточный 7+ лет |
| C | >100 г/л | >100×109 /л | любое количество зон | плохой |
Стадии ХЛЛ по американской классификации RAI
| Стадия | Характеристики | Прогноз | |||
| Лимфоцитоз | Анемия | Тромбоциты PLT | Лимфоузлы увеличены | ||
| 0 | >15×109 /л в костном мозге: >40% | нет | норма ≥150 x109 /л | нет | хороший |
| I | есть | нет | норма/около нормы | да | относительно хороший |
| II | есть | нет | норма/около нормы | да/нет + сплено/гематомегалия | промежуточный 6+ лет |
| III | есть | да | норма/около нормы | да/нет | плохой |
| IV | есть | да/нет | <110 x109 /л | да/нет | плохой |
Лечение хронического лимфолейкоза
Течение ХЛЛ неоднородно, поэтому подход к лечению в каждом случае индивидуален и учитывает особенности состояния пациента. Может наблюдаться волнообразный характер течения ХЛЛ с периодами накопления и спонтанной регрессии опухолевого объема. Лечение ХЛЛ подразделяется на специфическую терапию, направленную на подавление клеток опухоли, и симптоматическую терапию.
Специфическая терапия
- Химиотерапия — лечение лекарственными препаратами, подавляющими рост клеток опухоли. Является основным методом лечения.
- Кортикостероидные препараты. Применяются при выраженной анемии и тромбоцитопении.
- Таргерная терапия — терапия направленного действия с использованием моноклональных антител. Позволяет уничтожать непосредственно опухолевые клетки, не повреждая здоровые ткани организма.
- Лучевая терапия. Используется для облегчения состояния у пациентов со значительным увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени. Облучению подвергаются вовлеченные зоны.
- Спленэктомия. Показана в случаях тяжелых анемии и тромбоцитопении, не поддающихся медикаментозному лечению; частых инфарктах селезенки, значительного увеличения селезенки, которое не поддается лучевой и цитостатической терапии и вызывает сдавление органов брюшной полости.
Показаниями к назначению специфической терапии являются:
- один или более симптомов интоксикации: снижение массы тела более 10% в течение 6 месяцев; необъяснимые подъемы
- температуры тела более 38 более двух недель; ночная потливость в течение 1 месяца; выраженная слабость;
- нарастающая анемия иили тромбоцитопения;
- значительное увеличение размеров селезенки (более 6 см ниже реберной дуги);
- нарастающая лимфаденопатия;
- время удвоения лимфоцитов в течение менее 6 месяцев.
Симптоматическая и поддерживающая терапия
- Переливание эритроцитарной массы или применение эритропоэтина при анемии.
- Переливание тромбоцитарной массы при тромбоцитопении.
- Применение антибактериальных, противовирусных и противогрибковых препаратов при присоединении инфекций и др.
Хронический лимфоцитарный лейкоз в настоящее время является неизлечимым заболеванием. Однако своевременное и адекватно назначенное лечение позволяет добиться длительных ремиссий, значительно увеличить продолжительность жизни и улучшить её качество.
