Курс трентала при атеросклерозе
Введение
Хорошо известно, что заболевания сердечно–сосудистой системы, обусловленные атеросклерозом, чрезвычайно широко распространены и являются наиболее частой причиной смерти (речь идет, как правило, об ишемической болезни сердца и поражении сосудов головного мозга) [1]. При этом совершенно недостаточное внимание уделяется поражению периферических артерий, несмотря на частоту их возникновения. В возрасте 60 лет и старше их число достигает почти 10%. Значительно чаще (в 3–4 раза) встречаются субклинические формы облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК) [2].
Хорошо известно, что заболевания сердечно–сосудистой системы, обусловленные атеросклерозом, чрезвычайно широко распространены и являются наиболее частой причиной смерти (речь идет, как правило, об ишемической болезни сердца и поражении сосудов головного мозга) [1]. При этом совершенно недостаточное внимание уделяется поражению периферических артерий, несмотря на частоту их возникновения. В возрасте 60 лет и старше их число достигает почти 10%. Значительно чаще (в 3–4 раза) встречаются субклинические формы облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК) [2].
Особенностью данного заболевания является тенденция к неуклонному прогрессированию и высокая степень инвалидизации. При естественном течении атеросклеротического процесса более трети больных умирают в ближайшие 5–8 лет от начала болезни, а в 25–50% случаев за тот же период времени выполняется ампутация пораженной конечности. Даже в специализированных стационарах число ампутаций достигает 10–20%, а летальность 15% (за тот же период времени около половины этих больных переносят тяжелые ишемические синдромы – инфаркт миокарда, инсульт, острые тромбозы артерий нижних конечностей) [3,4]. Следует отметить, что число острых сосудистых эпизодов примерно одинаково как при верифицированном диагнозе, так и при субклинических формах.
Уровень материальных затрат, направленных на осуществление лечебного процесса у ангиологических больных, как для государства, так и для каждого отдельного пациента весьма значителен и не всегда оправдан, что требует пересмотра стратегии и тактики их лечения, а также выработки оптимального диагностического алгоритма.
Результаты ранее проведенных
нами исследований
Результаты проведенных нами исследований касающихся вопросов консервативной терапии больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики, показали следующее [5].
К факторам, затрудняющим эффективное лечение больных ОААНК, можно отнести:
– запоздалое обращение к врачу и поздняя постановка диагноза (обычно первый визит к врачу происходит уже при выраженных стадиях артериальной недостаточности). В результате, как показали наши исследования, в амбулаторном контингенте больных ОААНК преобладают (около 60%) пациенты с достаточно тяжелой (2б) стадией артериальной недостаточности (дистанция безболевой ходьбы при этом не превышает 200 м, «боли покоя» отсутствуют, снижается эффективность лечения и возрастает его стоимость;
– отсутствие популярной литературы по данной проблеме как в средствах массовой информации, так и в лечебных учреждениях, что должно было бы способствовать раннему обращению к врачу. Особенно это касается пациентов, имеющих факторы риска – прежде всего курение и недостаточные физические нагрузки (таким образом можно выявить больных с субклиническими стадиями заболевания);
– неиспользование всех лечебных возможностей, включая современные фармакопрепараты и нефармакологические методы лечения;
– недостаточная преемственность лечебного процесса на разных его этапах (амбулаторном или стационарном). Это, в частности, относится к консервативной терапии, проводимой после операций на артериях, а также касается больных, получавших интенсивную терапию в стационаре. Опыт амбулаторного лечения больных с поражением артерий нижних конечностей позволил нам сформулировать следующее.
Общие принципы консервативной терапии больных ОААНК [6]:
– после установки диагноза лечение должно быть пожизненным и непрерывным. Сказанное также относится к больным с субклинической формой поражения сосудистого русла (их выявление стало в настоящее время возможным благодаря появлению в клинической практике ультразвукового дуплексного ангиосканирования);
– основной составляющей общей программы лечения больных ОААНК является амбулаторная консервативная терапия;
– больной должен быть в достаточной степени информирован о сути своего заболевания и принципах самоконтроля. Активная позиция пациента во многом определяет успех лечения.
Основными задачами лечения больных ОААНК являются:
1. выявление факторов риска, их патофизиологическая оценка и коррекция (если это возможно);
2. разработка лечебной программы, задачей которой является предотвращение, по возможности, трансформации факторов риска в звенья патогенеза заболевания.
Конкретные направления консервативной терапии больных ОААНК сводятся к следующему:
– достаточная физическая активность, прежде всего в виде тренировочной ходьбы. Это способствует ускоренному развитию коллатералей, что подтверждается увеличением лодыжечно–плечевого индекса и улучшением микроциркуляции [7], а также благоприятными изменениями в липидном спектре крови – повышением уровня липопротеидов высокой плотности и снижением липопротеидов низкой плотности;
– профилактика тромботических осложнений путем длительного приема тромбоцитарных дезагрегантов (ингибиторы циклооксигеназы и тиенопиридины – Плавикс). Принимают эти препараты длительное время. Они могут сочетаться между собой и со всеми другими препаратами, используемыми в ангиологической практике [8];
– программа мероприятий по улучшению липидного обмена включающая, наряду с физическими нагрузками, отказ от курения, рациональную диету, прием антиоксидантов и препаратов, снижающих уровень холестерина в крови, в частности статинов [9];
– прием фармпрепаратов многопрофильного действия, наиболее востребованным среди которых в настоящее время является пентоксифиллин (Трентал);
– прием препаратов метаболического действия, из которых наиболее часто применяют экстракт листьев дерева гинкго билоба;
– препараты используемые при интенсивной терапии: вазапростан, солкосерил, сулодексид, нефармакологические средства (физиотерапия, плазмаферез, квантовая гемотерапия, санаторно–курортное лечение [10];
Длительное (пожизненное) лечение любого, особенно хронического заболевания предполагает четкое соблюдение режима приема препаратов, выполнение нефармакологических лечебных мероприятий, самодисциплину, регулярное посещение врача, то есть то, что определяется термином «комплайентность». Ее недостаточность приводит к тому, что не все пациенты четко выполняют полученные рекомендации. Это приводит к снижению эффективности лечения (используется также термин «приверженность к терапии», который означает характеристику поведения пациента, связанную с его лечением) [11]. Для повышения комплайентности больного мы считаем обязательным понимание им сути заболевания и принципов лечения. Это предполагает не только беседу с больным, но и применение специальной схемы регистрации назначений, вариант которой изложен ниже. В результате подавляющее число пациентов достаточно четко выполняют лечебные рекомендации (мы считаем, что это наиболее доступный и удобный вариант ознакомления пациента с назначенной ему лечебной программой).
Пример применяемой нами схемы назначений для больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей представлен в таблице 1. Рекомендованное на данной схеме лечение рассчитано, главным образом, на больных с 2а– и 2б–стадиями артериальной недостаточности.
Пентоксифиллин (Трентал)
в клинической практике
Из имеющегося в настоящее время ассортимента «сосудистых» препаратов особого внимания заслуживает пентоксифиллин (Трентал), синтезированный в Германии компанией Hoechst. С 1972 г. по настоящее время он широко используется в клинической практике: в России с 1977 г. (то есть 33 года), в США – с 1984 г. Внедрение в клиническую практику носило революционный характер и привело к качественному изменению приоритетов в консервативном лечении больных хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, в частности к отказу от применения спазмолитиков – основных в те годы препаратов, используемых для лечения данных больных [12]. Это диктовалось представлением, что в основе патогенеза больных с периферическими ангиопатиями лежит ангиоспазм. Применение пентоксифиллина (производного метилксантила) ознаменовало переход к другой идеологии, сутью которой являлось представление о важнейшей роли микроциркуляторных расстройств, а также факторов, с этим связанных. Это полностью согласуется с механизмами действия пентоксифиллина. Основными из них являются следующие:
– снижение вязкости крови и плазмы, улучшение реологических свойств крови, повышение ее текучести;
– улучшение пластичности эритрацитов и лейкацитов за счет повышения в них АТФ. Ингибирование фосфодиэстеразы и накопление цАМФ в тканях;
– подавляет активацию лейкоцитов, что приводит к повышению их деформируемости, хемотаксису, снижению адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли–a (ФНО–α), подавлению активности Т– и В–лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров [13];
– возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов);
– происходит дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полиморфонуклеарах [14].
Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина, снижение фибриногена, уровня α2–антиплазмина, снижение уровня αα1–антитрипсина и снижение αα2–макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин.
Усиление адгезии полиморфоядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО–α. Имеются данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином.
Пентоксифиллин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. Его эффективность доказана большим числом клинических наблюдений [15–20]. До недавнего времени пентоксифиллин был единственным препаратом, одобренным FDA для лечения заболеваний артерий нижних конечностей.
По нашим данным [21], применение пентоксифиллина у больных с перемежающейся хромотой в течение 3 мес. в дозе 1200 мг/сут. показало развитие клинического эффекта у 67,5% больных, что проявилось увеличением дистанции безболевой ходьбы. При этом положительная динамика имела место на протяжении всего периода наблюдения (3 мес.).
Анализ клинических наблюдений по оценке эффективности пентоксифиллина у больных ОААНК показал, что:
– его оптимальная дозировка 1200 мг/сут.;
– оптимальная длительность курса от 3 до 6 мес.;
– отсутствует «синдром отмены»;
– оправданно сочетание пентоксифиллина с тренировочной ходьбой (улучшается микроциркуляция, меньше травмируется эндотелий);
– оправданно применение пентоксифиллина в сочетании с тромбоцитарными дезагрегантами.
Пентоксифиллин все шире применяется не только для лечения перемежающейся хромоты, но и в неврологической практике. Можно сказать, что показанием к его применению являются практически все заболевания, в генезе которых имеет место нарушение микроциркуляции (трофические язвы, феномен Рейно, диабетическая ангиопатия, васкулиты, профилактика реокклюзий после хирургических вмешательств на артериях, лимфостаз, ЛОР–болезни, сосудистые глазные заболевания, хроническая почечная недостаточность и др.) [22–26]. Расширение показаний к его применению продолжается и в настоящее время. Таким образом, есть все основания считать, что прогноз дальнейшего применения пентоксифиллина в клинической практике может быть только благоприятным (даже при появлении в клинической практике новых «сосудистых» препаратов).
Заключение
Пентоксифиллин (Трентал) остается наиболее востребованным препаратом, как в практике лечения больных хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, так и при многих других заболеваниях требующих коррекции микроциркуляторных расстройств.
Литература
1. Бузиашвили Ю.И., Амбатьелло С.Г. и соавт. Диагностика ИБС у больных с поражением магистральных и периферических артерий. Клиническая ангиология. Руководство для врачей под редакцией академика РАМН Покровского А.В., «Медицина», Москва, 2004, том 1. 315–323.
2. McGrae M, McDermott, Fried L.et al. Asymptomatic Peripheral Arterial Disease Is Independently Associted With Imhaired Lower Extremity Funcioning. Circulation, 2000, 101 (9) 1101–1007;
3. Norman P.E., Eikelboom J.W., Hankey G.J. Peripheral arterial disease prognostic significance and prevention of atherothrombotic complications MJA. Vol., 181, Number 3, August 2004, 181, 150–154.
4. Лыткин М.И., Перегудов И.Г. Отдаленные результаты реконструктивных операций на брюшной аорте и подвздошных артериях. Кардиология, 1981, №2, стр. 55–58.
5. Кошкин В.М., Кузнецов М.Р., Калашов П.Б. Лечение больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики.Усовершенствованные медицинские технологии, М., 2005, 26 страниц.
6. Кошкин В.М. Консервативное лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей в условиях амбулаторной практики. В сб. «80 лекций по хирургии». Под редакцией В.С.Савельева В.С. 2008, стр. 172–179. Изд. «Литтерра».
7. Кошкин В.М., Синякин К.И., Наставшева О.Д. Эффективность тренировочной ходьбы у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2008, №1 [ 25], стр.58–63.
8. Савельев В.С, Кошкин В.М., Каралкин А.В. Патогенез и консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Москва, «МИА», 2010, 214 страниц.
9. Амбулаторная ангиология. Под редакцией А.И.Кириенко, В.М.Кошкина, В.Ю.Богачева. Москва, 2007, «Литтерра», 327 страниц.
10. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М., «Медицина», 1997, 160 страниц.
11. Белоусова Е.Д. Проблема комплаентности у пациентов, страдающих эпилепсией. РМЖ, 2009, том 17, № 5, стр.380–383.
12. Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей. Хирургия, 1979, 9, стр. 71–75.
13. Knox P. Leukocyte activation and rheological changes: Effect of pentoxifylline. In: Mandell GL. NovickWG Jr eds. Pentoxifilline and leukocyte function . Sommerville, NJ: Hoechst – Russel Pharmaceuticals, 1993; 96–104.
14. Zabel P., Schade U. Schlaak Ingibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993;187:447–463.
15. Ward A., Clissold SP. Pentoxifylline A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy. Drugs, 1987; 34:50–97.
16. Cesarone M.R. et al. Treatment of severe intermittent claudication with pentoxifylline a 40–week controlled randomized trial. Angiology, 2002 Jan–Feb; 53: Suppl 1S 1–5.
17. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий. Рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. М., 2007. Созданы на основе Трансатлантических согласительных документов по ведению больных с заболеваниями периферических артерий TASC 1 (2000) и TASC 2 (2007) под редакцией А.В. Покровского. https://www.angiolsurgery.org
18. Porter J, Cutler B., Lee B. et al. Pentoxifilline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double – blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am. Heart J., 1982, 104, 66–72.
19. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta–analysis of randomized controlled trial. CMAJ 1996; 155: 1053–59.
20. De Sanctis M.T. Treatment of long–distanse intermittent claudication with pentoxifylline: a 12–month randomized trial. Angiology 2002, Jan–Feb; 53 Suppl. 1:S 13–71.
21. Кошкин В.М. Пентоксифиллин в практике лечения больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2005, том 5,№6, стр.141–147.
22. Покровский А.В., Чупин А.В., Калинин А.А., Маркосян А.А Вазонит ретард в лечении перемежающейся хромоты на фоне облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей. В сб.:»Традиционные и новые направления в сосудистой хирургии и ангиологии». Челябинск, 2002, стр. 5–8.
23. Appollonio A., Castignani P., Margrni L. et al. Ticlopidine–pentoxifylline combination in the treatment of atherosclerosis and the prevention of cerebrovascular accidents. J. Int. Med. Res., 1989; 17: 28–35.
24.Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы. Трудный пациент, 2005, № 7–8, стр. 3–11.
25. Schubotz R. Double blind trial of pentoxifylline in diabetic with peripheral vascular disorders. Pharmatherapeutica 1976;1:172–9.
26. Моисеев С.В. Лечение некоронарного атеросклероза: роль пентоксифиллина. Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (4), стр. 56–60.
Пентоксифиллин в настоящее время является наиболее популярным препаратом при лечении больных с различными сосудистыми заболеваниями и вторичными сосудистыми синдромами, развивающимися при многих других, несосудистых болезнях. Именно этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что он столь долго используется в клинической практике и рамки его применения продолжают расширяться.
Оригинальный пентоксифиллин (Трентал) был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике (в США – с 1984 года, в России – с 1977 года). Пентоксифиллин – производное метилксантина, которое улучшает реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и в эндотелии. Было показано, что он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на то, что наряду с повышением эластичности эритроцитов важную роль для снижения вязкости крови и повышения ее текучих свойств имеют лейкоциты. Их активация приводит к снижению деформируемости, хемотаксису, снижаю адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли (ФНО–a), чувствительности лейкоцитов к интерлейкину, подавлению активности Т– и В–лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров. В результате повреждения клеток эндотелия происходит стимуляция адгезивных свойств лейкоцитов и возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов) [1,2].
Пентоксифиллин вызывает дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полиморфонуклеарах. Считается, что этот эффект обусловлен подавлением активности фосфодиэстеразы.
Усиление адгезии полиморфоядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО–α. Есть данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином. ФНО–α участвует также в процессах развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови путем стимуляции эндотелиальной продукции прокоагуляционного тканевого фактора и снижения уровня эндотелиального тромбомодулина, что приводит к снижению активации протеина С.
Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина III, снижение фибриногена, уровня α2–антиплазмина, снижение уровня α1–антитрипсина и снижение α2–макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин [1,2].
Комплексные фармакологические эффекты пентоксифиллина способствуют также заживлению ран. На этот процесс влияют изменения в соединительной ткани, сопровождающиеся повышением активности коллагеназ, фибробластов, снижение продукции коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов. На эффективность лечения пентоксифиллином негативно влияет курение, что связано с угнетением его метаболизма, проявляющееся снижением плазменной концентрации препарата на 20%.
При проведении клинических испытаний пентоксифиллина его эффективность оценивали главным образом по динамике безболевой ходьбы или максимально переносимой ходьбы, а также по данным исследования микроциркуляции и по разным показателям, отражающим функциональное состояние клеток крови.
Внедрение пентоксифиллина в клиническую практику привело к качественному изменению приоритетов в консервативной терапии заболеваний периферических сосудов, в частности, к отказу от использования миотропных спазмолитиков (папаверин, дротаверин) и переходу на реологически активные препараты, основной задачей которых является улучшение микроциркуляции [3–5]. Иначе говоря, по своему вкладу в повышение эффективности лечения больных, страдающих периферическими ангиопатиями, пентоксифиллин оказал огромное влияние и его широкое применение в клинической практике более чем оправдано даже в настоящее время, а клинический опыт позволил выбрать оптимальную дозировку данного препарата – 800–1200 мг в сутки.
В таблице 1 представлены результаты лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) в нескольких клинических исследованиях с оценкой полученного эффекта по динамике дистанции безболевой ходьбы, в основном с помощью тредмил–теста. Большинство больных имели стадию артериальной недостаточности 2б.
При анализе представленных в таблице 1 данных прежде всего обращает на себя внимание достаточно четкая зависимость между наблюдаемым эффектом и продолжительностью лечения. Особенно это заметно при длительности лечения 12 и более недель (24 – 40 – 48 – 52 недели).
Используя пентоксифиллин у 40 больных в стадии перемежающейся хромоты в течение 3 месяцев в дозе 1200 мг в сутки мы получили, положительный эффект, проявившийся уже через несколько дней, у 67,5% больных [3,4]. Прежде всего это проявлялось увеличением дистанции безболевой ходьбы, причем через 1 месяц она возросла в среднем в 1,7 раза (по сравнению с исходом), через 2 месяца – в 2,5 раза и через 3 месяца – в 2,9 раза. Иначе говоря, имела место постоянная положительная динамика, нарастающая на протяжении всего курса лечения.
Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний [3,10,13–16]. Пентоксифиллин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте. До недавнего времени это был единственный препарат, одобренный FDA для лечения этого заболевания.
Практическим выводом, следующим из приведенных данных, является рекомендация проведения лечения пентоксифиллином длительными курсами – не меньше 3 месяцев. Благодаря хорошей переносимости препарата и отсутствию «синдрома отмены» (характерного для спазмолитиков) продолжительность его применения может достигать года и больше. Медленное развитие терапевтического эффекта пентоксифиллина связывают с высвобождением серотонина, который постоянно разрушается из тромбоцитов.
В таблице 1 приведены данные, демонстрирующие высокую эффективность применения пентоксифиллина в высоких дозах (2400 мг)* в течение короткого времени (10 дней) при 3 стадии хронической артериальной недостаточности.
В современных рекомендациях (TASC II) наряду с препаратами для симптоматического лечения включены также препараты для вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий. По данным многочисленных исследований, у пациентов с ОААНК применение антиагрегантов (АСК, тиклопидин, клопидогрел) позволяет достоверно снизить относительный риск развития ишемических событий на 23%. Согласно данным исследования CAPRIE, клопидогрел на 24% эффективней АСК снижал относительный риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосудистой смерти у пациентов с симптомами ОААНК [6].
Клинически оправдано сочетать пентоксифиллин с клопидогрелем (Плавикс) у пациентов с ОААНК, т.к с одной стороны пентоксифиллин увеличивает дистанцию безболевой ходьбы, с другой стороны клопидогрел снижает риск развития сердечно–сосудистых событий. Также оправдано и сочетание пентоксифиллина с дозированными физическими нагрузками, при которых может повреждаться эндотелий. Повторяющееся системное повреждение сосудистого эндотелия усиливает атерогенез и может объяснить высокую смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у больных с перемежающейся хромотой. Влияние этих повреждающих эффектов можно уменьшить с помощью фармпрепаратов, в частности того же пентоксифиллина. Что касается его постепенной отмены по завершении курса лечения, то проведенные исследования показали, что более чем у половины больных при этом не отмечено какого–либо существенного ухудшения их состояния.
В настоящее время наряду с пентоксифиллином для лечения больных ОААНК FDA рекомендован цилостазол (в РФ не зарегистрирован) [7,8]. Его сравнение с пентоксифиллином показало, что последний в большей степени увеличивает дистанцию безболевой ходьбы. При этом качество жизни больных практическим не изменялось. Цилостазол чаще вызывал побочные эффекты (головная боль, сердцебиения, желудочно–кишечные расстройства). С учетом накопленного опыта больным рекомендовано сначала принимать пентоксифиллин, а затем при его хорошей переносимости – цилостазол.
Применение пентоксифиллина
при лечении трофических язв
По данным De Sanctis [9], при лечении 85 пациентов пентоксифиллином в дозе 400 мг 3 раза в сутки заживление язв удалось получить в 88% случаев при использовании пентоксифиллина и в 44% в группе плацебо. Среднее сокращение площади было 93% в группе пентоксифиллина и 56% в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 80 больных с венозными язвами, проведенном Colgan и соавт. [10], заживление (через 6 месяцев лечения) зарегистрировано у 64% больных, тогда как в группе плацебо доля излеченных язв составила 34%.
Механизмы действия пентоксифиллина хорошо согласуются с патофизиологическими процессами, развивающимися у больных с трофическими язвами нижних конечностей. Лечение этих больных малоэффективно и требует длительного времени. Мы провели 6–месячный курс лечения Тренталом 400 мг (вместе с местной обработкой язв) 109 больных с трофическими язвами различного генеза [11]. Положительный результат был получен у 84,2% больных, из них полное заживление у 74,3%. Среднее время заживления язв – около 3 месяцев (88,3±7,8 дня), примерно одинаковое при артериальном и венозном их генезе. Несмотря на длительное применение, препарат хорошо переносился больными и сохранял свое лечебное действие на протяжении всего курса лечения.
Скорость заживления язв возрастает при одновременной эластической компрессии.
Пентоксифиллин и сахарный диабет
Пентоксифиллин официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, нефропатии, трофических нарушений, ретинопатии, однако изучение препарата у больных СД продолжается. Клинические исследования показали способность пентоксифиллина снижать гипергликемию. Обнаружена также способность пентоксифиллина угнетать образование конечных продуктов гликирования, кумуляция которых в организме способствует развитию хронических осложнений СД, в частности, атеросклероза, нефропатии, ретинопатии и нейропатии [12].
Заключение
Пентоксифиллин (в России наиболее часто применяется под торговым названием Трентал, компании Санофи–Авентис), широко назначаемый в хирургической практике, давно утвердил себя в качестве наиболее распространенного «сосудистого» препарата (по данным исследования КОМКОН Фарма, PR–index, ноябрь 2008). Именно он способствовал радикальной перестройке наших взглядов на суть консервативной терапии, в частности, проводимой в условиях амбулаторной практики. Несмотря на то, что пентоксифиллин первоначально был предложен для лечения периферических ангиопатий, расширение показаний к его применению в других областях медицины продолжается и в настоящее время.
При назначении пентоксифиллина необходимо соблюдать следующие рекомендации: для достижения максимальной эффективности и учитывая хорошую переносимость, препарат применяется в течение 6 месяцев и более как в станционаре, так и в амбулаторных условиях.
Таким образом, пентоксифиллин должен входить в состав комплексной терапии больных, страдающих различными нарушениями кровообращения.
* Согласно инструкции по применению препарата Трентал в
РФ максимальная суточная доза составляет 1200 мг.
Литература
1. Ehrly A.M. Improvements in the flow properties of new therapeutical approach in occlusive arterial disease. Angiology, 1976, 227, 188–192.
2. Muller R., Lehrach F., Haemorheological role of platelet aggregation and hypercoagulability in microcirculation theoretical approach with pentoxifylline. Pharmatherapeutica, 1980, 2, 372–9.
3. Кошкин В.М., Петухов В.А. и соавт., Трентал–400 в ангиологической практике. Материалы международной конференции «Реабилитация и принципы консервативной терапии больных с заболеваниями сосудов нижних конечностей», М.–Кисловодск, 1997, 02 (приложение) с. 57–58.
4. Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей. Хирургия,1979, 9, с. 71–75.
5. Hood S.C., Vocher D.,Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline meta–analysis of randomized controlled trials. Can. Med. Assoc. J. 1996, 155, 1053–9.
6. TASC II, Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg., 2007, Suppl.1; Vol 33.
7. Tjon J.А, Riemann L.E. Treatment of Intermittent Claudication with Pentoxifylline and Cilostazol. Am. J. Health– Syst Pharm, 58(6), 485–496, 2001.
8. Dawson D.L., Cutler B.S. et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am. J. Med., 109;523–530, 2000.
9. De Sanctis M.T. Treatment 0f long–distance intermittent claudication with pentoxifyline a 12–month randomized trial. Angiology, 2002 Jan–Feb 53, Suppl. 1 5 13–7.
10. Colgan M.P., Dormandy J.A., Jones P.W. et al. Oxpentifilline treatment of venous ulcers of the leg. BMJ, 1990 300, 972–975.
11. Кошкин В.М., Кириченко А.А., Белоусов Ю.Б. Лечение трофических язв нижних конечностей тренталом – 400. Пособие для врачей, М., 1997, 8 с.
12. Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы. Трудный пациент, 2005, том 3, № 7–8, с. 3–11.
13. Incandela et al. Short-range intermittent claudication and rest pain: microcirculatory effects of pentoxifylline in a randomized, controlled trial, Angiology, 2002a, 53 (supl 1), pp. S27-30.
14. Cesarone MR et al Treatment of severe intermittent claudication with pentoxifylline : a 40-weeks, controlled, randomised trial. Angiology, 2002, 53 (Supl 1), pp. S7–12.
15. Porter J.M. et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am. Heart. J. 1982; 104: pp. 66–72.
16. Dettori A.G. et al. Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study; the APIC study group. Angiology 1989; 40: pp. 237–248.
