Кроветворение и его регуляция анемия

Гемопоэз

Гемопоэз — процесс образования форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лейкоцитов (лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).

У взрослых животных он совершается в красном костном мозге, где образуются эритроциты, все зернистые лейкоциты, моноциты, тромбоциты, В-лимфоциты и предшественники Т-лимфоцитов. В тимусе проходит дифференцировка Т-лимфоцитов, в селезенке и лимфатических узлах — дифференцировка В-лимфоцитов и размножение Т-лимфоцитов.

Общей родоначальной клеткой всех клеток крови является полипотентная стволовая клетка крови, которая способна к дифференцировке и может дать начало роста любым форменным элементам крови и способна к длительному самоподдержанию. Каждая стволовая кроветворная клетка при своем делении превращается в две дочерние клетки, одна из которых включается в процесс пролиферации, а вторая идет на продолжение класса полипотентных клеток. Дифференцировка стволовой кроветворной клетки происходит под влиянием гуморальных факторов. В результате развития и дифференцировки разные клетки приобретают морфологические и функциональные особенности.

Эритропоэз проходит в миелоидной ткани костного мозга. Средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 сут. В сутки образуется до 2 * 1011 клеток.

Рис. Регуляция эритропоэза

Регуляция эритропоэза осуществляется эритропоэтинами, образующимися в почках. Эритропоэз стимулируется мужскими половыми гормонами, тироксином и катехоламинами. Для образования эритроцитов нужны витамин В12 и фолиевая кислота, а также внутренний фактор кроветворения, который образуется в слизистой оболочке желудка, железо, медь, кобальт, витамины. В нормальных условиях продуцируется небольшое количество эритропоэтина, который достигает клеток красного мозга и взаимодействует с рецепторами эритропоэтина, в результате чего изменяется концентрация в клетке цАМФ, что повышает синтез гемоглобина. Стимуляция эритропоэза осуществляется также под влиянием таких неспецифических факторов, как АКТГ, глюкокортикоиды, катехоламины, андрогены, а также при активации симпатической нервной системы.

Разрушаются эритроциты путем внутриклеточного гемолиза мононуклеарами в селезенке и внутри сосудов.

Лейкопоэз происходит в красном костном мозге и лимфоидной ткани. Этот процесс стимулируется специфическими ростовыми факторами, или лейкопоэтинами, которые воздействуют на определенные предшественники. Важную роль в лейкопоэзе играют интерлейкины, которые усиливают рост базофилов и эозинофилов. Лейкопоэз также стимулируется продуктами распада лейкоцитов и тканей, микроорганизмами, токсинами.

Тромбоцитопоэз регулируется тромбоцитопоэтинами, образующимися в костном мозге, селезенке, печени, а также интерлейкинами. Благодаря тромбоцитопоэтинам регулируется оптимальное соотношение между процессами разрушения и образования кровяных пластинок.

Гемоцитопоэз и его регуляция

Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение) — совокупность процессов преобразования стволовых гемопоэтических клеток в разные типы зрелых клеток крови (эритроцитов — эритропоэз, лейкоцитов — лейкопоэз и тромбоцитов — тромбоцитопоэз), обеспечивающих их естественную убыль в организме.

Современные представления о гемопоэзе, включающие пути дифференциации полипотентных стволовых гемопоэтических клеток, важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации полипотентных стволовых клеток в зрелые клетки крови представлены на рис. 1.

Полипотентные стволовые гемопоэтические клетки находятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения. ПСГК костного мозга при обычной дифференциации дают начало всем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам, эозинофилам, нейтрофилам, моноцитам, В- и Т-лимфоцитам. Для поддержания клеточного состава крови на должном уровне в организме человека ежесуточно образуется в среднем 2,00 • 1011 эритроцитов, 0,45 • 1011 нейтрофилов, 0,01 • 1011 моноцитов, 1,75 • 1011 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя в условиях повышенной потребности (адаптация к высокогорью, острая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Высокая пролиферативная активность стволовых гемопоэтических клеток перекрывается физиологической гибелью (апоптозом) их избыточного потомства (в костном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих.

Рис. 1. Иерархическая модель гемоцитопоэза, включающая пути дифференциации (ПСГК) и важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации ПСГК в зрелые клетки крови: А — миелоидная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ), являющаяся предшественницей моноцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и эротроцитов; Б — лимфоидная стволовая клетка-предшественница лимфоцитов

Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2-5) • 1011 клеток крови, которые замешаются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не прерывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) образуется: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рассматриваются как одни из наиболее митотически активных.

Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым в начале XX в. Согласно данной теории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кроветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки способны к длительному самообновлению и в результате дифференциации могут дать начало любому ростку форменных элементов крови (см. рис. 1.) и одновременно сохранять их жизнеспособность и свойства.

Стволовые клетки (СК) являются уникальными клетками, способными к самообновлению и дифференцировке не только в клетки крови, но и в клетки других тканей. По происхождению и источнику образования и выделения СК разделяют на три группы: эмбриональные (СК эмбриона и тканей плода); региональные, или соматические (СК взрослого организма); индуцированные (СК, полученные в результате репрограммирования зрелых соматических клеток). По способности к дифференцировке выделяют тоти-, плюри-, мульти- и унипотентные СК. Тотипотентная СК (зигота) воспроизводит все органы эмбриона и структуры, необходимые для его развития (плаценту и пуповину). Плюрипотентная СК может быть источником клеток, производных любого из трех зародышевых листков. Мульти (поли) потентная СК способна образовывать специализированные клетки нескольких типов (например клетки крови, клетки печени). Унипотентная СК в обычных условиях дифференцируется в специализированные клетки определенного типа. Эмбриональные СК являются плюрипотентными, а региональные — полипотентными или унипотентными. Частота встречаемости ПСГК составляет в среднем 1:10 000 клеток в красном костном мозге и 1:100 000 клеток в периферической крови. Плюрипотентные СК могут быть получены в результате репрограммирования соматических клеток различного типа: фибробластов, кератиноцитов, меланоцитов, лейкоцитов, β-клеток поджелудочной железы и другие, с участием факторов транскрипции генов или микроРНК.

Все СК обладают рядом общих свойств. Во-первых, они недифференцированы и не располагают структурными компонентами для выполнения специализированных функций. Во- вторых, они способны к пролиферации с образованием большого числа (десятков и сотен тысяч) клеток. В-третьих, они способны к дифференцировке, т.е. процессу специализации и образованию зрелых клеток (например, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В-четвертых, они способны к асимметричному делению, когда из каждой СК образуются две дочерние, одна из которых идентична родительской и остается стволовой (свойство самообновления СК), а другая дифференцируется в специализированные клетки. Наконец, в-пятых, СК могут мигрировать в очаги повреждения и дифференцироваться в зрелые формы поврежденных клеток, способствуя регенерации тканей.

Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный — у эмбриона и плода и постнатальный — с момента рождения и до конца жизни. Эмбриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного возраста оно перемещается в печень, а с 12 — 18-недельного возраста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе. С момента рождения главным органом гемоцитопоэза постепенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, ребрах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном костном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них миелоидной стволовой клетки, называемой также колониеобразующей единицей гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов, мегакариоцитов (КОЕ-ГЭММ); лимфоидную стволовую клетку. Мислоидная полиолигопотентная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ) может дифференцироваться: в монопотентные коммитированные клетки — предшественницы эритроцитов, называемые также бурстобразующей единицей (БОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ- Мгкц); в полиолигопотентные коммитированные клетки гранулоцитов-моноцитов (КОЕ-ГМ), дифференцирующиеся в монопотентные предшественницы гранулоцитов (базофилы, нейтрофилы, эозинофилы) (КОЕ-Г), и предшественницы моноцитов (КОЕ-М). Лимфоидная стволовая клетка является предшественницей Т- и В- лимфоцитов.

В красном костном мозге из перечисленных колониеобразующих клеток через ряд промежуточных стадий образуются регикулоциты (предшественники эритроцитов), мегакариоциты (от которых «отшнуровываются» тромбоцит!,i), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты и В-лимфоциты. В тимусе, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и их фрагментов.

В красном костном мозге человека гемоцитопоэз может происходить только в условиях нормального гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы, входящие в состав стромы и паренхимы костного мозга. ГИМ формируют Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, адипоциты, эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла, компоненты экстрацеллюлярного матрикса и нервные волокна. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как с помощью продуцируемых ими цитокинов, факторов роста, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Структуры ГИМ фиксируют стволовые клетки и другие клетки-предшественницы в определенных участках кроветворной ткани, передают им регуляторные сигналы, участвуют в их метаболическом обеспечении.

Гемоцитопоэз контролируется сложными механизмами, которые могут поддерживать его относительно постоянным, ускорять или тормозить, угнетая пролиферацию и дифферен- цировку клеток вплоть до инициирования апоптоза коммитированных клеток-предшественниц и даже отдельных ПСГК.

Регуляция гемопоэза — это изменение интенсивности гемопоэза в соответствии с меняющимися потребностями организма, осуществляемое посредством его ускорения или торможения.

Для полноценного гемоцитопоэза необходимо:

• поступление сигнальной информации (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава крови и ее функций;
• обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, минеральных макро- и микроэлементов, воды. Регуляция гемопоэза основана на том, что все типы взрослых клеток крови образуются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, направление дифференцировки которых в различные типы клеток крови определяется действием на их рецепторы локальных и системных сигнальных молекул.

Роль внешней сигнальной информации для пролиферации и апоптоза СГК выполняют цитокины, гормоны, нейромедиаторы и факторы микроокружения. Среди них выделяют раннедействующие и позднедействующие, мультилинейные и монолинейные факторы. Одни из них стимулируют гемопоэз, другие — тормозят. Роль внутренних регуляторов плюрипотентности или дифференцировки СК играют транскрипционные факторы, действующие в ядрах клеток.

Специфичность влияния на стволовые кроветворные клетки обычно достигается действием на них не одного, а сразу нескольких факторов. Эффекты действия факторов достигаются посредством стимуляции ими специфических рецепторов кроветворных клеток, набор которых изменяется на каждом этапе дифференцировки этих клеток.

Раннедействующими ростовыми факторами, способствующими выживанию, росту, созреванию и превращению стволовых и других кроветворных клеток-предшественниц нескольких линий клеток крови, являются фактор стволовых клеток (ФСК), ИЛ-3, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-11, ЛИФ.

Развитие и дифференцировку клеток крови преимущественно одной линии предопределяют позднедействующие ростовые факторы — Г-КСФ, М-КСФ, ЭПО, ТПО, ИЛ-5.

Факторами, ингибирующими пролиферацию гемопоэтических клеток, являются трансформирующий ростовой фактор (TRFβ), макрофагальный воспалительный белок (МIР-1β), фактор некроза опухолей (ФНОа), интерфероны (ИФН(3, ИФНу), лактоферрин.

Действие цитокинов, факторов роста, гормонов (эритропоэтина, гормона роста и др.) на клетки гемоноэтических органов чаще реализуется всего через стимуляцию 1-TMS- и реже 7-ТМS-рецепторов плазматических мембран и реже — через стимуляцию внутриклеточных рецепторов (глюкокортикоиды, Т3иТ4).

Для нормального функционирования кроветворная ткань нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.

Витамины

Витамин B12 и фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для защиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечнике витамину В12 нужен гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками желудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внутреннего фактора Кастла (например, после хирургического удаления желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их продукции, а также тромбоцитопения. Витамин В6 нужен для синтеза тема. Витамин С способствует метаболизму (родиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Е и РР защищают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В2 нужен для стимуляции окислительно-восстановительных процессов в клетках костного мозга.

Микроэлементы

Железо, медь, кобальт нужны для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их дифференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает антиоксидантное действие витаминов Е и РР, а цинк необходим для нормального функционирования фермента карбоангидразы.