Концентрации no при бронхиальной астме

В патогенезе бронхиальной астмы (БА) важную роль играет оксидативный стресс (ОС). Показано, что гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) вызывает бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи, повреждение различных клеток и др. Однако, до настоящего времени не выявлены механизмы образования тех или иных АФК при БА, не ясно какие именно АФК реализуют обострение БА, не изучена взаимосвязь между образованием АФК и активными формами азота (АФА).

Среди диагностических тестов в настоящее время большое внимание уделяется необременительным для пациентов, неинвазивным методикам. Одним из таких тестов, является определение оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе на хемилюминесцентном газовом анализаторе в режиме on line. Доказано, что увеличение NO при БА является диагностическим маркером этого заболевания. Однако, в связи с высокой лабильностью измеряемого NO, обусловленной его реакционной способностью, данный метод не находит широкого практического применения. С другой стороны, известно, что в организме продуцируемый NO претерпевает целый каскад превращений, приводящий к образованию стабильных соединений, таких как нитраты, нитриты, S-нитрозотиолы, нитротирозины. Наибольшим процентом выхода из указанных продуктов обладают нитрат- и нитрит-анионы. Изменение концентрации этих стабильных метаболитов оксида азота в респираторном тракте может быть оценено в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ). КВВ представляет собой жидкость, образующуюся в результате охлаждения и последующей конденсации выдыхаемого воздуха. Т.е. КВВ представляет собой сумму аэрозольной фракции выдыхаемого воздуха, несущей в своем составе диспергационные частицы, сорванные с поверхности дыхательных путей, и конденсированного пара воды, и отражает процессы, протекающие в респираторном тракте, воспалительные изменения и эффект лечения. В составе КВВ на сегодняшний день выявлено более 100 соединений, которые в той или иной степени являются маркерами различных патологических процессов. Наиболее информативным для оценки воспалительных изменений в респираторном тракте признано определение маркеров оксидативного стресса в КВВ.

Таким образом, в проводимом совместно с ЛОЦ «Нормальное дыхание» и Университетской детской клинической больницей Первого МГМУ им.И.М.Сеченова клиническом исследовании необходимо определение стабильных метаболитов оксида азота, таких как нитрат — и нитрит-анионы, 3-нитротирозин КВВ. Нитрат- и нитрит-анионы являются наиболее стабильными из указанных метаболитов и представлены в КВВ в значимых концентрациях. Многочисленные исследования, проведенные нами, показали, уровень стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в КВВ является интегральным показателем синтеза оксида азота в респираторном тракте и соответственно степени воспаления. Обоснована информативность определения именно суммарной концентрации нитратов и нитритов в КВВ при ряде болезней органов дыхания.

Функционирование различных систем организма обеспечивается внутренним гомеостазом, оказывающим влияние на скорости течения свободно-радикальных процессов (рН среды, электролитный баланс, баланс микроэлементов переменной валентности, глюкозы и т.д.). Таким образом, комплексная оценка этих показателей в КВВ позволит более адекватно оценивать изучаемые данные и избегать артефактов.

В связи с ключевым значением оксидантов в патогенезе бронхиальной астмы, исследование механизмов антиоксидантной защиты (АОЗ) легких являются первостепенными по важности. В настоящем исследовании проводится определение активности трех основных ферментов АОЗ – каталазы, СОД, глутатионпероксидазы в сыворотке крови.

Оборудование для измерения уровня окиси азота в выдыхаемом воздухе (NO)

Измерение концентрации фракционного оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (FeNO) — это количественный, неинвазивный, простой и безопасный метод измерения поражения дыхательных путей. FeNO тест является инструментом оценки заболеваний дыхательных путей, в том числе астмы.

Какую информацию дает измерение FeNO

В последние годы ведущие ученые и врачи-практики пришли к мнению, что измерение и воспаления, и степени сужения бронхов является оптимальным способом диагностики, лечения и контроля симптомов астмы.

В 90-е годы ХХ века было обнаружено, что пациенты с астмой имеют высокий уровень FeNO на выдохе, который снижается в ответ на лечение кортикостероидами. Поэтому определение FeNO была предложено как потенциальный неинвазивный метод диагностики астмы и мониторинга реакции на противовоспалительную терапию.

К преимуществам определения FeNO относятся:

•  неинвазивный характер теста;
•  простота повторных измерений;
•  относительно простое использование у пациентов с сильной обструкцией дыхательных путей, для которых трудно выполнять другие методы исследования. 

Обструкцию дыхательных путей традиционно можно измерить с помощью спирометрии. В сочетании с ней определение FeNO предоставляет врачу дополнительную объективную информацию о состоянии дыхательных путей и помогает в использовании традиционных клинических инструментов (сбор анамнеза, физикальный осмотр и тесты на функции легких).

Ведь при диагностике хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая астму, обычные тесты, в частности, провокационный и тест на обратимость FEV1, только косвенно ассоциируются с нарушением дыхательных путей. Поэтому параллельное измерение FeNO позволяет установить эозинофильный характер воспаления в бронхах и с большей вероятностью ожидать хорошего ответа на стероиды.

Итак, измеряя уровень FeNO, врач может установить степень эозинофильного воспаления дыхательных путей. С помощью FeNO теста также определяются: 

• потенциальная потребность пациента в кортикостероидах;
•  степень реакции больного на них;
•  соответствие дозировки лекарств потребностям больного.

Что такое NO

Оксид азота (NO) – биологический медиатор у человека и животных. Он присутствует в выдыхаемом воздухе у всех людей. 

NO играет ключевую роль практически во всех аспектах биологии легких, в том числе при развитии их заболеваний, включая астму. Поэтому пациенты с астмой и имеют высокий уровень NO в выдохе. 

Этот газ обладает бактерицидными и цитотоксическими эффектами и может защищать хозяина. С другой стороны, NO может выступать как провоспалительный медиатор, делающий человека склонным к развитию гиперреактивности дыхательных путей (AHR). Однако в физиологических условиях NO действует как слабый посредник расслабления гладкой мускулатуры и защищает от AHR. 

В выдыхаемый воздух NO попадает из эпителия дыхательных путей, где он образуется. Таким образом, выдыхаемый NO может рассматриваться как косвенный маркер регулирования воспаления дыхательных путей.

Когда проводится тест FeNO 

Общие причины для проведения FeNO теста могут быть такими:

• Помочь в оценке этиологии респираторных симптомов.
• Определить фенотип эозинофильной астмы.
• Оценить потенциальную реакцию на противовоспалительные средства или их отсутствие, в том числе на ингаляционные кортикостероиды.

В частности, у детей, для которых трудно провести спирометрию, высокие показатели FeNO позволяют более уверенно назначить стероиды. Ведь один из методов подтверждения диагноза бронхиальной астмы – хороший ответ на базовую противовоспалительную терапию ингаляционными стероидами в течение 1–3 месяцев.

• Установить базовый уровень FeNO во время периода ремиссии для дальнейшего мониторинга хронической устойчивой астмы.
• Определить необходимость изменения дозы противовоспалительных препаратов: уменьшение или увеличение дозировки или прекращение их приема. 
• Помочь в оценке корректного подбора противовоспалительных препаратов.
• Оценить, как поражение дыхательных путей сказывается на контроле астмы, особенно в присутствии других осложнений, например, синусита, тревожности, поражения желудка и пищевода, ожирения или длительного действия аллергена.
• Использование FeNO рекомендуется при диагностике воспаления эозинофильных дыхательных путей, для определения характера ответа на стероиды у людей с хроническими респираторными симптомами, вероятно вызванными воспалением дыхательных путей.

Кроме того, предлагается использовать FeNO для диагностики астмы в ситуациях, когда необходимы объективные доказательства.

Как быстро и точно измерить уровень выдыхаемого оксида азота 

Быстро и точно измерить FeNO можно с помощью NIOX®. Это широко применяемая неинвазивная медицинская технология, которая позволяет клиницистам объективно оценить воспаление дыхательных путей путем быстрого измерения фракционного оксида азота в выдохе.

Для получения точного результата примерно за 1 минуту нужно лишь одно успешное измерения.

Интеграция NIOX VERO с другими инструментами мониторинга может обеспечить более широкое понимание оценки и способов лечения астмы.

На сегодня проведено более 18 миллионов тестов с помощью устройства NIOX2, которое предоставило врачам возможность точного диагностирования и лучшего персонального контроля всех больных астмой, ассоциированной с воспалением дыхательных путей.

Исследования показали, что регулярное определение FeNO у больных астмой с помощью NIOX помогает измерять аллергическое/эозинофильное воспаление дыхательных путей, оптимизировать дозу кортикостероидов и уменьшить приступы астмы до 50 %.

Астма – это хроническое воспалительное заболевание, которое сохраняется в течение всей жизни с разной степенью тяжести проявления.1-3 В среднем астма встречается у 1-18% населения мира.4

Изучение механизмов развития бронхиальной астмы позволило выяснить, что развитие неконтролируемых персистирующих симптомов обусловлено особым типом воспаления, которое называют воспалением 2-го типа или Т2-воспалением (от англ. Type 2).7 В 50-70% случаев астма вызвана воспалением 2 типа5, в остальных случаях проявления обусловлены другими патогенетическими механизмами.6

Большинство людей с бронхиальной астмой, вызванной воспалением 2 типа, могут быть классифицированы на такие фенотипы, как «аллергическая астма» (сопровождается высоким уровнем белка IgE в крови), «эозинофильная астма» (характеризуется высокой активностью эозинофилов) и «астма с сочетанием аллергического и эозинофильного фенотипов» (смешанная).9,10

Термин «воспаление 2-го типа» или Т2-воспаление происходит от названия двух клеток иммунной системы, которые участвуют в реализации обозначенного воспалительного ответа – T-хелперов 2-го типа (Th2) и врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2).7 К некоторым биологическим признакам воспаления 2-го типа относятся: повышение содержания в крови белка, который называется иммуноглобулин Е (IgE), высокая активность иммунных клеток, именуемых эозинофилами, и/или высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе [показатель называется «фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO)»].

Воспаление 2-го типа – это чрезмерный ответ иммунной системы на действие сигнальных белков: интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13, – которые могут усиливать и вызывать как клинические проявления астмы, так и непредсказуемые и иногда угрожающие жизни обострения.8 Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 синтезируются и выделяются различными клетками иммунной системы, включая обозначенные выше Th2 и ILC2, и играют ключевую роль в воспалении 2-го типа, они влияют на переключение В-лимфоцитов на синтез иммуноглобулина Е и привлечение эозинофилов в ткани легких и бронхов. Кроме того, ИЛ-13, стимулирует избыточное образование слизи в бронхах, сокращение гладких мышц и увеличение их толщины. Указанные эффекты лежат в основе таких клинических проявлений бронхиальной астмы, как приступы удушья, чувство заложенности в грудной клетке, свистящее дыхание и кашель с вязкой мокротой.7

Генетическая предрасположенность к развитию аллергических реакций и воспаления 2-го типа объясняет возможность развития сопутствующих заболеваний разной степени тяжести. Например, у человека с тяжелым течением атопического дерматита также может быть астма7, а у человека со среднетяжелым течением астмы также может развиться хронический риносинусит с назальными полипами. Кроме того, аллергический ринит и назальные полипы могут отягощать течение бронхиальной астмы за счёт нарушения основных функций носа.12

Важно отметить, что вероятность развития сопутствующих заболеваний и общего влияния астмы на организм с возрастом значительно увеличивается (это происходит у более 50%16 людей с астмой).13

Появление биологической терапии на основе моноклональных антител (МАТ) – это новая эпоха в лечении заболеваний, вызванных воспалением 2-го типа. Моноклональные антитела направленно воздействуют на ключевые механизмы воспаления и снижают активность провоспалительных цитокинов, благодаря чему может быть достигнуто улучшение и стойкий контроль клинических проявлений. Биологическая терапия направлена на снижение риска обострений астмы, улучшение функций легких и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.14,15

Источники:

1 Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Update 2014 and Online Appendix. Available at https://www.ginasthma.org. (accessed 23 March 2019). (Неофициальный перевод. Глобальная инициатива по астме: Глобальная Стратегия Лечения и Профилактики Бронхиальной астмы. Обновление 2014б онлайн приложение. Доступ: https://www.ginasthma.org (дата обращения: 23 марта 2019)

2 Braman SS. The global burden of asthma. Chest. 2006;130(1 Suppl):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S. (Неофициальный перевод. Браман С.С., «Всемирное бремя бронхиальной астмы,» Журнал Чест. 2006;130(1 выпуск):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S)

3 Bjermer L. Time for a paradigm shift in asthma treatment: From relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1269–1275. (Неофициальный перевод. Бъермер Л. «Время изменения подхода к лечению астмы: От снятия спазма бронхов к контролю системного воспаления,» журнал Аллергии и клинической иммунологии. 2007;120(6):1269–1275.)

4 Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Global initiative for asthma (GINA) Program The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report. Allergy. 2004;59:469–478. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00526.x. (Неофициальный перевод. Масоли М., Фабиан Д., Хольт С., Бисли Р «Глобальная инициатива по астме: Программа Всемирного бремени бронхиальной астмы: резюме отчета» Журнал Аллергологии. 2004;59:469–478. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00526.x.)

5 Woodruff P., Modrek B., Choy D. et al., “T-helper Type 2-driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma,” Am J Respir Crit Care Med, vol. 180, no. 5, pp. 388-395, 2009. (Неофициальный перевод. Вудруф Р., Модрек Б, Чой Д. и др. «Т-хелпер Воспаления 2 типа определяет большую часть субфенотипов астмы,» Американский журнал респираторной и клинической терапии vol. 180, no. 5, pp. 388-395, 2009.)

6 Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372: 1107–111 (Неофициальный перевод. Андерсон Дж.П. «Подтипы астмы: новые открытия в основных патогенный механизмах сложных гетерогенных заболеваний,» Лансет 2008;372: 1107–111)

7 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 2016;15(1):35-50. (Неофициальный перевод. Ганди Н.А., Беннетт Б.Л., Грахам Н.М и др. «Направленная борьба с драйверами воспаления 2 типа в ходе болезни,» Обзор природы новейших лекарственных средств 2016;15(1):35-50.)

8 Hankin C., Bronstone A., Wang Z. et al., “Estimated prevalence and economic burden of severe, uncontrolled asthma in the United States,” J Allergy Clin Immunol, vol. 131, p. AB126– AB100, 2013 (Неофициальный перевод. Ханкин Ц., Вронстоун А., Ванг З. и др. «Оценка распространенности и экономического бремени бронхиальной астмы с тяжелым неконтролируемым течением в США,» журнал Аллергии и клинической иммунологии vol. 131, p. AB126– AB100, 2013)

9 Masako Matsusaka et. al. Subphenotypes of type 2 severe asthma in adults. 2017 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology https://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.015 (Неофициальный перевод. Масако Матсусака и др. «Подфенотипы воспаления 2 типа при тяжелом течении бронхиальной астмы у взрослых,» 2017 Американская Академия Аллергии, Астмы и Иммунологии https://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.015)

10 Corren J. Asthma Phenotypes and Endotypes: An Evolving Paradigm for Classification. Discovery Medicine 2013;15(83):243-9 (Неофициальный перевод. Коррен Дж. «Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: развитие подходов в классифицировании,» Открытия Медицины 2013;15(83):243-9)

11 The European Severe Asthma Survey, 2005. URL: https://www.efanet.org/wp-content/documents/SASSurveyFactSheet.pdf (accessed 23 March 2019). (Неофициальный перевод. Европейское исследование тяжелого течения бронхиальной астмы,» 2005 URL: https://www.efanet.org/wp-content/documents/SASSurveyFactSheet.pdf (дата доступа: 23 марта 2019)

12 Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol L, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps: ERS/EAACI guidelines for acute and chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps based on systematic review. Rhinology. 2012;50(suppl 23):115. (Неофициальный перевод. Фоккенс В.Дж., Лунд В.Дж., Муллол Л. и др. «Европейский программный документ о риносинусите и полипах носа: ERS/EAACI рекомендации по острому и хроническому риносинуситу с и без полипов носа, основанные по системном исследовании,» Ринология 2012;50(выпуск 23):115.)

13 Braman SS. Asthma in the elderly. Clin Geriatr Med. 2003;19:57–75. doi: 10.1016/S0749-0690(02)00052-6. (Неофициальный перевод. Браман С.С. «Астма у пожилых людей,» Клиническая медицина престарелых 003;19:57–75. doi: 10.1016/S0749-0690(02)00052-6.)

14 Simpson E et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1090. (Неофициальный перевод. Симпсон Е. и др. «Вторая фаза 3 этапа исследования Дупилумаб в сравнении с Плацебо при атипическом дерматите,» Журнал Медицины Новая Англия2017 Март 16;376(11):1090)

15 Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Review of Clinical Immunology 2017; 13:5, 425-437 (Неофициальный перевод. Ганди Н.А., Пироцци Дж., Грахам Н.М.Х. «Общность действия ИЛ-4 и ИЛ-13 при атопическом дерматите,» Экспертное мнение в области Клинической иммунологии. 2017; 13:5, 425-437)

16 Fletcher M et al. Continuing discrepancy between patient perception of asthma control and real-world symptoms: a quantitative online survey of 1,083 adults with asthma from the UK Prim Care Respir J 2013; 22(4): 431-438 https://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2013.00091 (Неофициальный перевод. Флетчер М. и др. «Сохраняющиеся несоответствие между представлением пациентов о контроле бронхиальной астмы и реальной картиной симптомов: количественное онлайн опрос 1,083 пациентов с бронхиальной астмой в Великобритании,» Журнал Первичная медико-санитарная помощь 2013; 22(4): 431-438 https://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2013.00091)