Как атеросклероз связан с липидами

6

Понятие
об атеросклерозе и его проявлениях. ИБС
стенокардия: ее клинические формы и
методы диагностики.

Термин «атеросклероз»
был предложен Маршаном в 1904 г.

«Атеросклероз»
происходит от греческих слов athere
– пшеничная кашица и sclerosis
– твердый,
сочетание которых подчеркивает две
стороны этого патологического процесса
– отложение жировых масс (имеющих на
поздних стадиях вид кашицы) и развитие
соединительной ткани с утолщением и
деформацией стенки артерий.

Атеросклероз
– заболевание артериальных сосудов
(включая аорту), сопровождающиеся
отложением в стенку сосудов липидов, в
том числе холестерина и развитием
соединительной ткани с утолщением и
деформацией сосудистой стенки.

Центральным звеном
в развитии ИБС является атеросклероз
– хронический патологический процесс,
обусловленный нарушением метаболизма
липидов и белков и отложением их во
внутренней оболочке (интиме) артерии.
Это системное заболевание поражающее
крупные и среднего калибра артерии
всего организма. Выраженность поражения
отдельных областей может значительно
варьировать.

Распространенность
и эпидемиология.

В нашей стране
смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний составляет у мужчин 52%, у
женщин 63% (Р.Г. Оганов, 1991 г.). В структуре
смертности от сердечно-сосудистых
заболеваний два заболевания составляют
90% всех случаев смерти – это ИБС и
мозговой инсульт. В основе этих заболеваний
лежат атеросклероз и артериальная
гипертензия.

С учетом их влияния
на мозг, сердце, почки, другие жизненно
важные органы, а также на конечности,
поражения сосудов – ведущая причина
заболеваемости и смертности в США и
большинстве западных стран; в 1986 г. эти
заболевания привели к смерти почти 1
млн. жителей США (вдвое больше, чем рак,
и в 10 раз больше, чем несчастные случаи).
Несмотря на прогресс, достигнутый в
профилактике и лечении ИБС и приведший
в 1977-1987 гг. к снижению смертности в
соответствующих возрастных группах на
23,3%, атеросклероз коронарных сосудов и
инсульт остаются «убийцами» номер один.

Подобно эпидемии
рост заболеваемости ИБС во всем мире
свидетельствовал о том, что эта патология
становится опасной для всего человечества,
в связи с чем стало необходимым детальное
изучение его причин, патогенеза и методов
лечения. Такая предпосылка явилась
основанием для начала проведения в США
в 1948 г. Фремингемского исследования. Из
этих работ мы узнали основные факторы
риска коронарной болезни, с которыми
можно и нужно бороться, и это, как
показывают современные международные
статистики, в конце концов привело к
существенному уменьшению смертности
в ряде стран от инфаркта миокарда.

В США смертность
от ИБС среди белого населения в возрасте
25-34 лет составляет около 1:10000, а в возрасте
55-64 лет близка к 1:100. Эта связь с возрастом
может определяться временем, необходимым
для развития поражений или продолжительностью
воздействия факторов риска. Среди белых
мужчин в возрасте 35-44 лет смертность от
ИБС в 6,1 раза выше, чем среди женщин. По
неизвестным причинам среди небелого
населения эти половые различия менее
очевидны.

Стенка нормальной
коронарной артерии (мышечного типа)
состоит из трех четко различимых слоев
или оболочек: внутренней (интима), средней
(медиа) и наружной (адвентиция).

Внутренняя
оболочка со
стороны просвета сосуда ограничена
одним слоем эндотелиальных клеток.
Эндотелий обладает уникальным набором
функций, предназначенных для поддержания
целостности сосудистой системы. В
последние годы признано, что атромбогенность
эндотелиальной поверхности, по крайней
мере частично, обусловлена секрецией
эндотелиальными клетками простациклина
(PG12)
– мощного ингибитора агрегации
тромбоцитов, а также секрецией антифактора

VIII,
нарушающего естественную свертываемость
крови.

Средняя
оболочка
состоит в основном из гладкомышечных
клеток. Коллаген и эластические волокна,
окружающие гладкомышечные клетки,
по-видимому, вырабатываются самими
этими клетками.

Наружная
оболочка
состоит из рыхлой соединительной ткани,
образованной пучками коллагеновых и
эластических волокон, вперемежку с
гладкомышечными клетками и фибробластами.
Здесь же выявляются VASA
VASORUM,
проникающие внутрь средней оболочки.

Атеросклероз
является одной из форм артериосклероза,
при которой поражаются преимущественно
крупные артерии. С точки зрения
патологической анатомии атеросклероз
является преимущественно заболеванием
внутренней оболочки стенки артерии,
хотя вторичные изменения можно иногда
обнаружить и в средней оболочке.
Атеросклеротические поражения обычно
подразделяются на 3 типа: жировые полоски,
фиброзные бляшки и осложненные поражения.

1. Жировые
   полоски
   можно обнаружить у любого человека
   старше 10 лет. Желтый цвет этих пятен
   связан с отложением липидов в клетках
   интимы, а также во внеклеточном
   пространстве.

2. Фиброзные
   бляшки
   обычно рассматриваются как повреждение
   клетки, характерное для развитой формы
   атеросклероза. Состоят из гладкомышечных
   клеток, липидов, коллагена, эластических
   волокон и гликозаминогликанов.

3. Осложненные
   поражения.
   К осложненным поражениям относятся
   фиброзные бляшки, которые видоизменены
   вследствие усиления клеточного некроза,
   кальцификации и слущивания покрывающего
   бляшку эндотелия с образованием
   пристеночного тромба или разрыва стенки
   с кровоизлиянием.

На протяжении
более 100 лет предлагались разнообразные
теории развития атеросклероза.

Тромбогенная
теория Рокитанского (1850)

Согласно данной
теории, атерогенезу предшествует
образование тромбов (содержащих
тромбоциты, фибрин и лейкоциты) на
поверхности интимы, которые затем
включаются в состав стенки благодаря
разрастанию эндотелия.

Инфильтрационно-восспалительная
Вирхов (1856):

1. повреждение
   интимы (механическим путем);

2. создается
   предрасположенность стенки артерии к
   увеличению проницаемости для составных
   частей крови;

3. развивается
   вторичный воспалительный процесс.

Решающую роль
в большинстве случаев развития
атеросклероза играют нарушения липидного
обмена (дислипидемия).

Основы
холестериновой теории атеросклероза
заложил Н.Н. Аничков (1913). Он показал,
что добавление кроликам в пищу холестерина
приводит к гиперхолестеринемии, а затем
к появлению в аорте «наполненных липидами
повреждений». Таким образом, он
модифицировал инфильтрационную теорию
предложив, что гиперхолестеринемия
является инициирующим фактором
атеросклероза, т.к. обнаружил компоненты
атеросклеротической бляшки в виде
холестерина и его эфиров. Таким образом,
эта модификация теории гласит, что
липопротеиды, содержащиеся в крови в
повышенной концентрации, имеют тенденции
оседать и вызывать в результате изменения,
типичные для атеросклероза. Другие
факторы, механические и фармакологические,
считаются при этом второстепенными. На
основании этих наблюдений долгие годы
существовало мнение, что решение проблемы
атеросклероза, зависит исключительно
от выяснения и нормализации биохимических
изменений липидов плазмы.

Однако в свете
новых данных его взгляды подверглись
такой эволюции, что вряд ли эту теорию
теперь можно назвать «холестериновой».
С учетом значимости изменений содержания
в крови не только холестеринов, но и
других компонентов липидного обмена,
в том числе и переносчиков липидов –
так называемых апобелков, правильнее
называть эту теорию «липидной».

Известно,
что основные липиды плазмы крови человека
– это триглицериды, фосфолипиды и
холестерин. Практически все липиды, за
исключением липидов мозговой ткани,
синтезируются в печени и дистальной
части тонкой кишки. Они попадают в плазму
крови в форме макромолекулярных
комплексов, называемых липопротеинами,
которые содержат белковую часть –
апопротеины (апо) и липидную часть.
Различают 5 основных классов липопротеинов:

• Самые
  крупные — хиломикроны, содержащие
  преимущественно триглицериды и
  осуществляющие их перенос из кишечника
  в кровяное русло;

• липопротеины
  очень низкой плотности (ЛПОНП), по
  составу они близки к хиломикронам, но
  мельче их, содержат несколько меньше,
  чем хиломикроны, триглицеридов, но и
  больше холестерина, фосфолипидов и
  белка. Эти частицы в кровотоке распадаются
  до ЛППП, из которых в дальнейшем
  образуются ЛПНП;

• липопротеины
  низкой плотности (ЛПНП) (
  — липопротеиды) — основной класс
  липопротеинов, переносящих холестерин
  в тканях. В них незначительно содержание
  триглицеридов, они синтезируются в
  печени. Содержит апобелок В;

• липопротеины
  высокой плотности (ЛПВП) (
  — липопротеиды) образуются в печени и
  тонкой кишке и играют ведущую роль в
  удалении холестерина из тканей организма;

• липопротеины
  а-малое – ЛП (а). Они образуются
  исключительно в печени, близок к ЛПНП,
  но содержит больше белка, кроме белка
  апо- В, содержит специфический белок
  апо–а –малое ЛП (а).

В настоящее
время доказано, что различная степень
атерогенности при нарушении липидного
метаболизма зависит не только от уровня
гиперхолестеринемии, но также и от
качественного изменения циркулирующих
липидов. В основном это обусловлено
тем, с какими гликопротеинами связаны
липиды (их называют апобелками).

Выделяют
следующие их виды: апо-А, апо-В, апо-С,
апо-Д и апо-Е. В свою очередь некоторые
из них подразделяются еще как бы на
подклассы, обозначаемые цифрами,
например: апо-АI,
апо-АII,
апо-ЕI,
апо-ЕII и т.д.

Особое значение
в атеросклерозе придают увеличению так
называемых липопротеинов низкой
плотности – ЛПНП. В их состав входит
белок апо-В, имеющий две изоформы: В-48 и
В-100, наибольшее значение из которых
имеет вторая.

Молекула
белка В-100 – самая крупная из всех
апобелков. Этот белок синтезируют клетки
печени и энтероциты. По электрофоретической
подвижности их относят к -липипротеинам.
ЛПОНП относят к пре -липопротеинам.
В их состав входят также и другие
апобелки. Эти апобелки не однородны;
среди них различают подгруппы, которые
имеют различное клиническое значение.
Так апо-ЕIV
повышает,
а увеличение в плазме крови апо-ЕII
снижает уровень атерогенности.

В целом, считают,
что ЛПОНП несколько менее атерогенны,
чем ЛПНП.

В
противоположность ЛПНП и ЛПОНП
липопротеины ВП (ЛПВП), по электрофоретической
подвижности обозначаемые как
-липопротеины,
обладают антиатерогенным действием. В
плазме крови здоровых лиц 1/3 – 1/4
холестерина входит в состав этих
липопротеинов.

В
них основным апобелком является апо-А
(до 90%). В настоящее время выделяют
несколько подклассов этого белка, из
которых наибольшей антиатерогенной
активностью обладает апо-АI
(на его долю приходится около 70% ЛПВП).

В опытах на животных
показано, что ЛПВП принимают активное
участие в обратном транспорте холестерина
из эндотелиальных, гладкомышечных
клеток и из фибробластов в плазму крови.

В практической
работе в тех случаях, когда известно
содержание как общих липопртеинов так
и ЛПВП, рассчитывают так называемый
атерогенный индекс.

Общ.
липопротеины плазмы – ЛПВП ЛПНП
+ ЛПОНП

ЛПВП ЛПВП

При индексе выше
4,9 риск развития атеросклероза
увеличивается.

С клинической
точки зрения, оценивая патогенетическую
роль нарушенного липидного обмена в
развитии атеросклероза, можно выделить
ряд ведущих звеньев этого процесса. Это
повышение содержания в крови больных
холестерина, триглицеридов, ЛПНП и
ЛПОНП, апоВ, изоформы апоЕ4, ЛП(а), снижение
уровня ЛПВП и апоА. В то же время надо
подчеркнуть, что нормальное или сниженное
содержание холестерина в крови не
является абсолютным показателем
отсутствия активного атеросклеротического
процесса в сосудах.

Таблица
1. Фенотипы липопротеидов и классификация
гиперлипопротеидемий

(Fredrickson
D.S. и др.
1967)

Примечание:

ЛПНП
— -
липопротеиды

ЛПОНП
– пре -липопротеиды

ЛППП
— 
— липопротеиды

Таблица 2

Классификация первичных дислипопротеидемий

по Фредриксону

Кардиология
в таблицах и схемах. М., 1996 г. с. 50-52

I
тип. Повышенная
фракция хиломикронов встречается очень
редко (1:1 000 000). Основное лечебное
мероприятие – ограничение потребления
жиров. Медикаментозное лечение обычно
неэффективно.

II
a тип. Повышены
ЛПНП (холестерин) (-липопротеиды).
Риск атеросклероза высокий. Встречается
очень часто. Распространенность (1:500).
Диета и медикаменты эффективны, кроме
гомозиготных форм.

II
б тип. Повышена
фракция ЛПНП (-липопротеиды);
ЛПОНП (пре--липопротеиды).
Риск атеросклероза высокий, встречается
очень часто. Диета и медикаменты
эффективны.

III
тип. Риск
атеросклероза высокий. Распространенность
(1:1000 – 5000). Отношение ТГ / общий холестерин
= 1. Диета + медикаменты.

IV
тип. Риск
атеросклероза умеренный. Сочетается
+АГ + ожирение, нарушена толерантность
к глюкозе, гиперурикемия. Панкреатит.
Диета + медикаменты.

V
тип. Риск
атеросклероза умеренный ЛПОНП,
хиломикроны. Встречается очень редко.
Диета обычно недостаточна.

Второй
механизм, участвующий в атерогенезе,
наиболее активно изучаемый в последнее
время, связан с изменением состояния
определенных клеточных рецепторов.
Известно, что транспорт липопротеинов
в клетке, выведение их из кровотока
осуществляются преимущественно через
расположенные на поверхности клетки
рецепторы. Наиболее изучены рецепторы
к ЛПНП, находящиеся на поверхности
гепатоцитов. В норме эти рецепторы
играют основную роль в катаболизме
ЛПНП. Их дефицит приводит к накоплению
в плазме липопротеинов этого класса.
Такая картина, в частности, наблюдается
при наследственных формах гиперхолестеринемии,
связанных с мутацией генов, кодирующих
рецептор ЛПНП. Значимость открытия
этого механизма подчеркивается
присуждением Нобелевской премии его
авторам: Н. Брауну и Дж. Гольдштейну за
работы в данной области. При наличии
одного мутантного гена возникает так
называемая гетерозиготная форма, при
наличии двух мутантных генов –
гомозиготная форма заболевания. В
последнем случае, при так называемой
семейной гиперхолестеринемии, любые
известные лекарственные средства не
дают эффекта и спасение больных, у
которых уровень холестерина в крови
достигает 800 мг/дл и более, заключается
в проведении плазм- и иммунофереза ЛПНП.
Рецепторы для ЛПНП, в том числе и для их
модифицированных форм, имеют и моноциты,
что указывает на их роль в липидном
обмене и, возможно, в формировании
атеросклероза.

Владимир Николаевич
Смирнов академик КНЦ РАМИ

Предлагает
теорию атеросклероза – воспалительную.
Суть ее в следующем. С воспалением
человек сталкивается, начиная с рождения,
и оно его не оставляет до смерти. Это
непрерывно текущие микровоспалительные
процессы, вызванные самыми разнообразными
агентами: вирусами, бактериями. Но когда
на фоне этого воспалительного процесса,
который и создает разнообразие морфологии,
эндотелия, появляется хронически
действующий фактор риска (повышенный
уровень ЛПНП), микровоспалительные
изменения перестают быть обратимыми,
они становятся необратимыми и начинает
формироваться локальный фиброз.

В
развитии коронарного атеросклероза к
настоящему времени основными являются
три концепции:

• инфильтративная
  (нарушение липидного обмена)

• реакция
  сосудистой стенки на повреждение
  (сосудисто-тромбоцитарная).

Наследственный
– изменение состояния (количества)
клеточных рецепторов. Основным механизмом
начального этапа образования атероматозной
бляшки при сосудисто-тромбоцитарном
механизме считается:

• десквамация
  эндотелия;

• фиксация
  кластеров моноцитов на эндотелии;

• адгезия
  тромбоцитов и выработка этими клетками
  ряда факторов стимуляции клеточного
  роста, что может приводить к клеточной
  миграции в субэндотелиальные слои
  артерии;

• макрофаги
  моноцитарного происхождения захватывают
  липиды с помощью скевенджер – рецепторов
  и рецепторов к окисленным (модифицированным)
  ЛПНП, превращаясь в пенистые клетки
  (R.Ross
  1976).;

• формирующаяся
  из пенистых клеток атероматозная бляшка
  представляет собой квинтэссенцию
  коронарного атеросклероза, с её
  метаморфозами связаны все основные
  формы ишемической (коронарной) болезни.

Инициирующее
повреждение сосудистого эндотелия
может происходить в связи с высоким
гемодинамическим ударом (при гипертензии)

• с
  возрастом увеличивается возможность
  износа, разрушения, ускорения апоптоза
  (запрограммированная смерть клетки);

• токсические
  факторы (в первую очередь окись углерода,
  выделяющаяся при курении);

• вирусное
  и микоплазменное повреждение эндотелия,
  иммунными комплексами;

• показано,
  что повреждающим фактором может быть
  и сам липопротеид низкой плотности
  (ЛПНП).

Для превращения
липидных полос в атероматозные бляшки
необходимы два других патологических
процесса – фиброз и тромбоз. Предполагается,
что фиброзу предшествует стимуляция
прикрепления моноцитов и размножение
гладкомышечных клеток интимы тромбоцитарным
фактором роста (ТФР). На стимуляцию
гладкомышечные клетки отвечают
гиперплазией и увеличением продукции
соединительной ткани. Эндотелий
перегруженный пенистыми клетками под
влиянием гиперхолестеринемии, усиленной
вазомоторности, высокого давления
крови, может сокращаться с образованием
зон прерывистости эндотелиального
слоя, при этом макрофаги вступают в
контакт с кровью. В местах надрыва интимы
происходит прилипание тромбоцитов с
образованием белого (а затем и красного
тромба), липидная полоска начинает
фрагментироваться и трансформируется
в пролиферирующую бляшку.

Такая последовательность
фаз атерогенеза была описана в работах
Р.Росс (1987), базировавшихся на данных о
развитии атероматозных бляшек в
эксперименте с холестериновой моделью
кроликов Ватанабе.

Факторы риска
коронарного атеросклероза.

В настоящее время
идентифицировано более 20 факторов риска
коронарной болезни.

Эпидемиологи
делят все известные факторы риска по
принципу возможности их коррекции в
популяции при активном вмешательстве
на модифицируемые и немодифицируемые.

Модифицируемые
(внешние факторы):

1. Дислипопротеидемии

2. Артериальная
   гипертензия

3. Базальная
   гиперинсулинемия, СД

4. Курение

5. Прием
   алкоголя

6. Низкая
   физическая активность

Немодифицируемые
(внутренние факторы):

1. Возраст

2. Пол

3. Этническая
   принадлежность

4. Генетические
   факторы.