К механизмам развития анемии при гемобластозах относят

Гемобластозами
обозначают опухоли, возникающие из
кроветворных клеток. К гемобластозам
относят две разновидности опухолей:
лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы
представляют собой опухоли, диффузно
поражающие гемопоэтическую ткань
костного мозга. Долгое время в качестве
синонима термина «лейкоз» использовался
термин «лейкемия» — «белокровие»,
предложенный Р. Вирховым. Сейчас от него
отказались в связи с тем, что к лейкозам
относятся (помимо опухолей, поражающих
лейкопоэтический росток) также
новообразования из эритро- и
мегакариопоэтических ростков кроветворной
ткани. Кроме того, термин «лейкемия»
подразумевает и увеличение числа
лейкоцитов в крови, что при лейкозах
наблюдается не всегда.

Уровень
заболеваемости лейкозами в разных
странах колеблется от 3 до 10 человек на
100 000 населения. При этом мужчины
болеют различными формами лейкоза в
1,5 раза чаще, чем женщины. Максимальный
уровень заболеваемости хроническими
лейкозами отмечается у людей старше
40–50 лет, а острыми — в возрасте до 10–18
лет.

Гематосаркомы
также происходят из кроветворных клеток,
но находятся вне костного мозга. Кроме
того, гематосаркомы, в отличие от
лейкозов, характеризуются местным,
локальным ростом. Их клетки не
распространяются по системе кроветворения
(до этапа метастазирования). Однако
лейкозы и гематосаркомы могут «переходить»
друг в друга: метастазирование лейкозных
клеток за пределы костного мозга (в
лимфоузлы, селезенку, миндалины) приводит
к развитию гематосарком и наоборот —
попадание клеток гематосарком в костный
мозг обусловливает развитие лейкоза.

Этиология
и патогенез гемобластозов. Причинами
гемобластозов, как и других опухолей,
являются канцерогенные агенты химической,
физической и биологической природы.

Одно
из важных условий, способствующих
возникновению гемобластозов, —
«наследственно-генетический» фактор.
Об этом свидетельствуют, в частности:
1) наличие так называемых «лейкозных
семей», 2) частое развитие лейкозов у
людей с патологией хромосом (при трисомии
21-й пары, синдроме Дауна лейкоз бывает
в 18–20 раз чаще), 3) высокая частота
структурных изменений в хромосомах
лейкозных клеток. Другим условием,
способствующим реализации действия
канцерогенных факторов, служит низкая
активность антиканцерогенных механизмов
противоопухолевой резистентности
организма.

Трансформация
нормальных гемопоэтических клеток в
опухолевые является следствием изменения
в геноме, обеспечивающим «переключение»
нормальной генетической программы на
программу формирования опухолевого
атипизма. При этом под действие канцерогена
опухолевой трансформации попадает одна
гемопоэтическая клетка, затем дающая
в процессе пролиферации начало клону
«однотипных» гемобластозных клеток.
Важное условие, способствующее опухолевой
трансформации клеток гемопоэтической
ткани, — это снижение активности
антимутационных механизмов противоопухолевой
защиты (первичный или вторичный
иммунодефицит).

Характеристика
атипизма гемобластозов. В
основе формирования атипизма гемобластозов
лежит процесс опухолевой прогрессии.
Опухолевая прогрессия по своему существу
является механизмом нарастания степени
злокачественности опухолевых клеток.
Повышенная и постоянная изменчивость
свойств опухолей, обусловливая их
гетерогенность, создает условия для
все большей приспособленности их клеток
к условиям среды, включая и возможность
«ускользания» от цитостатической
терапии.

К
числу основных проявлений опухолевой
прогрессии гемобластозов относят
следующие: 1) трансформацию гемобластозов
из моноклоновых в поликлоновые; 2) переход
лейкозов от алейкемической формы к
лейкемической; 3) метастазирование
гематосарком в костный мозг —
«лейкемизация» их; 4) метастазирование
лейкозных клеток во внекостно-мозговую
гемопоэтическую ткань, а также — вне
органов гепоэза; 5) угнетение нормальных
ростков кроветворной ткани с развитием
анемии, тромбоцитопении; 6) снижение
числа относительно дифференцированных
опухолевых клеток и увеличение бластных
их форм;
7) утрату ферментной специфичности
лейкозных клеток; 8) нарастание признаков
клеточного атипизма; 9) формирование
устойчивости к воздействию противоопухолевых
агентов. Процесс опухолевой прогрессии
является основой формирования атипизма
роста, обмена, функции и структуры
гемобластозов.

Атипизм
роста.
В костном мозге при лейкозах обнаруживают
клетки, относящиеся к двум качественно
разным типам гемопоэза: нормальному и
лейкозному. Кроме того, выявляются
признаки патологического «омоложения»
состава гемопоэтических клеток. Это
отражает процесс диффузного увеличения
числа делящихся лейкозных костно-мозговых
клеток, в основном I–III классов,
сопровождающегося нарастанием количества
атипичных бластных и молодых клеток
гемопоэтической ткани.

В
периферической крови происходит
следующий комплекс изменений:

1)
нередко наблюдается лейкемическая
картина крови, характеризующаяся
увеличением количества лейкоцитов
разной степени зрелости: бластных форм
и их предшественников, молодых клеток.
Этому способствует увеличение
проницаемости (в условиях опухолевого
процесса) гистогематического барьера,
который в норме препятствует элиминации
незрелых и бластных клеток из костного
мозга в кровь.

В
зависимости от общего количества
лейкоцитов и наличия бластных клеток
в единице объема крови выделяют четыре
формы лейкоза: лейкемическую, когда
число лейкоцитов больше 50–80109/л
и обнаруживается большое количество
бластных форм лейкозных клеток;
сублейкемическую, когда число лейкоцитов
больше 9109/л,
но меньше 80109/л,
при наличии большого количества бластных
клеток; лейкопеническую, когда число
лейкоцитов ниже нормы и обнаруживаются
единичные бластные лейкозные клетки;
алейкемическую, при которой количество
лейкоцитов в периферической крови
нормально, а также отсутствуют бластные
клетки. В данном случае увеличение
количества атипичных лейкоцитов, их
бластных и молодых форм выявляется в
ткани костного мозга.

2)
для острого миелобластного лейкоза
(очень частая форма) характерно наличие
признака «Hiatus leukaemicus» — лейкемического
«провала». Он характеризуется наличием
в крови, с одной стороны, бластных и
молодых лейкозных клеток (чаще
нейтрофильного ряда), с другой — зрелых
сегментоядерных нейтрофилов и с третьей
— отсутствием одной или нескольких
переходных форм, например, миелоцитов,
промиелоцитов. Причина — торможение
или блок процесса созревания лейкозных
клеток. Это характерное проявление
атипизма дифференцировки опухолевых
клеток вообще;

3)
при хроническом миелолейкозе отсутствует
признак лейкемического «провала», но,
как правило, наблюдается так называемая
«эозинофильно-базофильная ассоциация»,
которая характеризуется одновременным
существенным увеличением количества
базофилов и эозинофилов в периферической
крови. Это следствие того, что образуется
большое количество атипичных бластных
клеток и их предшественников миелоцитарного
«ростка» гемопоэза. Из них созревает
соответственно и большее количество
зрелых форм лейкозных гранулоцитов (в
том числе эозинофилов и базофилов,
которые в норме обнаруживаются в
небольшом количестве);

4)
спутником большинства лейкозов является
анемия. Степень ее интенсивно нарастает
при острых формах лейкозов. При хронических
лейкозах анемия прогрессирует медленно.

Причины
развития анемии:
а) подавление пролиферации клеток
нелейкозного-эритропоэтического
«ростка» гемопоэза лейкозными клетками
(в частности их метаболитами), а также
интенсивным потреблением лейкозными
клетками субстратов обмена веществ; б)
торможение деления нормальных стволовых
клеток, в том числе дифференцирующихся
в эритроциты;

5)
развитие лейкозов часто сопровождается
выраженной тромбоцитопенией. Причины
те же, что и при анемии;

6)
тромбоцитопения и эритропения
обусловливают снижение свертываемости
крови. Мы знаем, что тромбоциты и
эритроциты содержат большинство факторов
свертывания;

7)
геморрагический синдром. Проявляется
частыми кровотечениями, в том числе в
полости тела и полые органы (желудок,
кишечник, мочевой пузырь). Причина —
снижение свертываемости крови, а также
«разрыхление» стенок сосудов в связи
с образованием в них метастазов
(гематосарком). Это биохимический
атипизм, он проявляется в следующем: а)
прекращается синтез в лейкозных клетках
отдельных ферментов или, напротив,
образуются новые, ранее отсутствовавшие
в этих клетках энзимы. Например, нарастание
степени «малигнизации» миелолейкоза
сопровождается утратой опухолевыми
клетками маркерных ферментов: кислой
фосфатазы, миелопероксидазы; б) развиваются
пара- и диспротеинемии. Парапротеинемия
характеризуется появлением в крови
иммуноглобулинов, синтезируемых
атипичными В-лимфоцитами, которые
отличаются от нормальных по биохимическому
составу. Примером могут быть аномальные
моноклоновые иммуноглобулины: свободные
легкие цепи (белок Бенс–Джонса);
«полумолекулы» иммуноглобулинов,
состоящие из отдельных белковых цепей
без дисульфидных связей.

В
основе дис- и парапротеинемий лежит
изменение генетической информации в
атипичных лимфоцитах (экспрессия ранее
«молчавших» или подавление «активированных»
генов).

Структурный
атипизм.
Проявляется, с одной стороны, тканевым
атипизмом — это изменение соотношения
числа клеток (лейкозных) с другими
клетками гемопоэтической ткани, а с
другой — клеточным атипизмом (нарушением
структуры отдельных клеток). Последний
характеризуется увеличением объема
клеток, изменением формы (уродливые
клетки), нарастанием объема ядра,
изменением числа, формы и объема
субклеточных структур.

Главная
причина формирования тканевого и
клеточного атипизма лейкозов — изменения
в геноме, что сопровождается нарушением
синтеза нуклеиновых кислот, белков и
липидов, необходимых для пластических
процессов.

Функциональный
атипизм. Характеризуется
расстройством функций лейкозных клеток:

1)
нарушением функционирования опухолевых
клеток, относящихся к иммунокомпетентной
системе (Т,-В-лимфоциты). Проявляется
снижением фагоцитарной активности
лейкоцитов, нарушением механизмов
реализации клеточного и гуморального
иммунитета. Все это обусловливает
развитие иммунодефицита и, следовательно,
снижение противоинфекционной устойчивости
организма (часто развивается сепсис,
фурункулез, пневмонии);

2)
снижением специфических функций
атипичных эритроцитов и тромбоцитов,
соответственно при эритромиелозе,
мегакариобластном и мегакариоцитарном
лейкозах. Как следствие — развитие
анемии, нарушение гемостаза с формированием
тромбогеморрагического синдрома.

Совокупность
указанных изменений при опухолевом
атипизме лейкозных клеток приводит к
ряду других проявлений, в частности, к
развитию лихорадочных состояний,
наблюдаются они у 60 % пациентов с
лейкозами. Это следствие повышенного
лизиса атипичных лейкоцитов,
сопровождающегося высвобождением из
них интерлейкина-1. Повышение температуры
тела нередко возникает из-за развивающейся
инфекции.

Кроме
того, лейкозы характеризуются нарушением
течения адаптивных процессов и реакций.
Например, воспаление у пациентов с
лейкозами протекает с преобладанием
альтеративных, экссудативных и
язвенно-некротических реакций (следствие
депрессии иммунных механизмов,
гипопротеинемии).