Эритроциты при в 12 фолиевой анемии
Витамин-В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия.
Витамин-В12-дефицитная (пернициозная анемия или болезнь Аддисона-Бирмера)и фолиеводефицитная анемии относятся к мегалобластным анемиям — группе заболеваний, характеризующихся ослаблением синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих клеток (гемопоэтических клеток, клеток кожи, клеток ЖКТ, слизистых оболочек). Кроветворные клетки относятся к наиболее быстро размножающимся элементам, поэтому анемия, а также нередко нейтропения и тромбоцитопения выходят на первый план в клинике. Основной причиной мегалобластной анемии является дефицит витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.
Роль цианкобаламина и фолиевой кислоты в развитии мегалобластной анемии связана с их участием в широком спектре обменных процессов и обменных реакций в организме.
При недостаточности фолатов и (или) цианкобаламина нарушается процесс включения уридина в ДНК развивающихся гемопоэтичеких клеток и образования тимидина, что обуславливает фрагментацию ДНК (блокирование ее синтеза и нарушение клеточного деления). При этом возникает мегалобластоз, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией.
Кроме того, цианкобаламин является коферментом в реакции превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианкобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы (фуникулярный миелоз), в то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии.
Цианкобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения — печени, почках, яйцах, молоке. Для его всасывания необходимо наличие внутреннего фактора (фактора Касла) – секрета, выделяемого париетальными клетками желудка. Внутренний фактор является термолабильным, щелочеустойчивым гликопротеином. В присутствии витамина В12 (внешний фактор) две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер, который обеспечивает транспорт витамина В12 через слизистую оболочку кишечника. Запасы витамина В12 настолько велики, что требуется 3-6 лет для развития дефицита витамина при нарушении его всасывания.
Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, фруктах, печени, почках. Запасы фолатов составляют 5-10 мг, минимальная потребность — 50 мкг в день. Мегалобластная анемия может развиться через 4 месяца полного отсутствия поступления фолатов с пищей.
Провоцирующие факторы развития В12-дефицитной и фолиеводефицитной анемии.
Различные этиологические факторы могут вызывать дефицит цианкобаламина или фолиевой кислоты и развитие мегалобластной анемии.
- Дефицит цианкобаламина могут обусловить следующие причины:
- 1) нарушение питания (низкое содержание в рационе; вегетарианство; хронический алкоголизм)
- 2) недостаточное всасывание (дефицит внутреннего фактора; гастрэктомия;
инфильтративные изменения желудка; (лимфома или карцинома); болезнь Крона;
целиакия; резекция подвздошной кишки; повышенная утилизация витамина В12 бактериями при их избыточном росте; состояние после наложения желудочно-кишечного анастомоза; дивертикулы тощей кишки; кишечный стаз или обструкция, обусловленная стриктурами; глистная инвазия (лентец широкий Diphyllobotrium latum); - 3) неадекватная утилизация (врожденное отсутствие транскобаламина 2, заболевание печени, почек, злокачественные опухоли).
- Причинами дефицита фолатов могут быть:
- 1) Недостаточное поступление
— скудный рацион;
— алкоголизм;
— нервно-психическая анорексия;
— парентеральное питание;
— несбалансированное питание у пожилых. - 2) Нарушение всасывания
— мальабсорбция
— изменения слизистой оболочки кишечника
— целиакия и спру
— болезнь Крона
— регионарный илеит
— лимфома кишечника
— уменьшение реабсорбирующей поверхности после резекции тощей кишки
— прием антиконвульсантов - 3)Увеличение потребности
— беременность
— гемолитическая анемия
— эксфолиативный дерматит и псориаз - 4) Нарушение утилизации
— алкоголизм;
— антагонисты фолатов: триметоприм и метотрексат;
— врожденные нарушения метаболизма фолатов.
Клиническая картина
В12-дефицитная анемия развивается относительно медленно и может быть малосимптомной. Клинические признаки анемии неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, сердцебиение. Больные бледны, субиктеричны.
У большей части больных развивается глоссит — сопровождается жжением и болями в языке. Сосочки языка атрофируются, язык становится гладким, блестящим («лакированный язык»). Иногда поражаются слизистые оболочки щек и пищевода. Желудочная секреция резко снижения. При фиброгастроскопии выявляется атрофия слизистой оболочки желудка, которая подтверждается и гистологически. Возможно развитие диареи, вероятно, связанной с ахлоргидрией. Может быть увеличение селезенки и печени.
Наблюдаются и симптомы поражения нервной системы – белого вещества задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), церебральные нарушения и дегенерация периферических нервов. В основе неврологических проявлений лежит демиелинизация нервных волокон. Больные жалуются на покалывание в кончиках пальцев и нарушения чувствительности к холоду. При прогрессировании анемии появляется атаксия, нарушается походка, нарастает общая слабость, развивается гиперрефлексия.
- Таким образом для В12-дефицитной анемии характерна триада:
- — поражение крови;
- — поражение ЖКТ;
- — поражение нервной системы.
- Диагностика В12-дефицитной анемии:
- 1. Клинический анализ крови
— снижение количества эритроцитов
— снижение гемоглобина
— повышение цветного показателя (выше 1.05)
— макроцитоз (относится к группе макроцитарных анемий)
— базофильная зернистость эритроцитов, наличие в них телец Жолли и колец Кебота
— снижение ретикулоцитов
— лейкопения
— тромбоцитопения - 2. В окрашенных мазках — типичная картина: наряду с характерными овальными макроцитами встречаются эритроциты нормального размера, микроциты и шизоциты — пойкило- и анизоцитоз.
- 3. Уровень билирубина повышен за счет непрямой фракции.
- 4. В сыворотке крови уменьшается количество витамина В12 менее 150пг/мл, содержание железа сыворотки обычно нормальное или немного повышено.
- 5. Обязательна пункция костного мозга так как такая картина на периферии может быть при лейкозе, гемолитической анемии, апластических и гипопластических состояниях (однако, необходимо отметить, что гиперхромия характерна именно для В12-дефицитной анемии). Костный мозг клеточный, число ядросодержащих эритроидных элементов увеличено в 2-3 раза против нормы, однако эритропоэз неэффективный, о чем свидетельствует снижение числа ретикулоцитов и эритроцитов на периферии и укорочение их продолжительности жизни (в норме эритроцит живет 120-140 дней). Находят типичные мегалобласты — главный критерий постановки диагноза В12-дефицитная анемия. Это клетки с «ядерно-цитоплазматической диссоциацией» (при зрелой гемоглобинизированной цитоплазме нежное, сетчатого строения ядро с нуклеолами); также обнаруживаются клетки гранулоцитарного ряда большого размера и гигантские мегакариоциты.
Лечение
- Комплекс лечебных мероприятий при В12 — дефицитной анемии следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и наличия неврологических нарушений. При лечении следует ориентироваться на следующие положения:
- — непременным условием лечения В12 — дефицитной анемии при глистной инвазии является дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают фенасал по определенной схеме или экстракт мужского папоротника).
- — при органических заболеваниях кишечника и поносах следует применять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом).
- — нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин), а также подбором диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии.
- — сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов, белка, безусловным запрещением алкоголя — непременное условие лечения В12 и фолиеводефицитной анемии.
- — патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентерального введения витамина В12 (цианкобаламин), а также нормализации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину («внутреннему фактору») или комплексу гастромукопротеин + витамин В12 (кортикостероидная терапия).
Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вводить эритроцитарную массу по 250 — 300 мл (5 — 6 трансфузий).
Преднизолон (20 — 30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной природе заболевания.
- Принципы терапии:
- — насытить организм витамином
- — поддерживающая терапия
- — предупреждение возможного развития анемии
Чаще пользуются цианкобаламином. 1 ампула содержит 500 мкг витамина В12, вводят внутримышечно или подкожно. При тяжелом течении вводят 1000мкг в течение 10 дней, затем 500мкг 1 раз в неделю 4 недели, затем 500мкг 1 раз в месяц 6 месяцев, затем 500мкг 1 раз каждые полгода пожизненно.
При фоливодефицитной анемии назначают фолиевую кислоту по 1 таблетке (1мг) 4 раза в день.
Критерии оценки эффективности терапии:
- — резкий ретикулоцитоз через 5-6 инъекций, если его нет, то имеется ошибка диагностики;
- — полное восстановление показателей крови происходит через 1.5 — 2 месяца, а ликвидация неврологических нарушений в течение полугода.
- Пример общего анализа крови при В12-фолиеводефицитной анемии:
- Эритроциты – 2,1х1012 /л
- Гемоглобин – 90г/л
- Лейкоциты – 3,0 х 109/л (б 1%, э 2%, п/я 1%, с/я 60%, л 30%, м 6%)
- Тромбоциты — 140 х 109 /л
- СОЭ 10 мм/час
- Ретикулоциты – 0,1%.
- MCV 102 фл
- MCH 40 пг.
Эти анемии обусловлены недостаточным поступлением в организм или
невозможностью утилизации витамина В12и фолиевой кислоты, обладающих
гемостимулирующими свойствами. Витамин В12и фолиевая кислота
участвуют в процессе образования эритроцитов. Если их мало или нет, то
созревание эритроцитов не происходит, вследствие чего возникает анемия. В12-фолиеводефицитные
анемии входят в группу мегалобластных анемий. Известны они давно, но причину их
уточнили в 40-е годы нашего столетия. По клиническим проявлениям и лабораторным
характеристикам они очень похожи, их трудно отдифференцировать. Есть случаи,
когда анемия возникает при отсутствии витамина В12и фолиевой кислоты.
Витамин В12(цианкобаламин) впервые
был синтезирован в 1948 году, и впервые была установлена причина анемии. Раньше
считалось, что она развивается в результате внутреннего фактора. Касла —
гастромукопротеин (белка), который вырабатывается фундаментальными клетками
слизистой оболочки желудка. В последующем решили, что внешним антианемическим
фактором Касла является витамин В12. Витаминодефицитные анемии могут
быть экзогенного или эндогенного происхождения. Витамин В12и фолиевая
кислота широко распространены в природе, поступают в организм с пищей: мясо,
яйца, молоко, сыры, печень животных и почки, шпинат, дрожжи.
Содержание витамина В12в организме взрослого — 2—5 мг, фолиевой
кислоты — значительно меньше. Основным депо витамина В12и фолиевой
кислоты является печень. Суточные потери их ничтожны. Если В12не
поступает в организм, то только через 5—6 лет может возникнуть анемия.
Витамин В12принимает участие в синтезе ДНК и РНК и, в частности,
клеток эритроцита. Поэтому при его дефиците нарушается структура эритроцитов.
Замедляется процесс созревания и дифференцировки клеток в костном мозге. Процесс
гемоглобинообразования не нарушается (в этом процессе В12и фолиевая
кислота участия не принимают).
Витамин В12, поступая в желудочно-кишечный тракт, расщепляется на
территории желудка и становится свободным, соединяется со своим внутренним
фактором. Попадая в кишечник на территорию ворсинок, комплекс распадается и уже
чистый В12всасывается через стенки кишечника и попадает в кровоток.
Фактор нужен для транспортировки и всасывания. В крови В12связывается
с транспортными белками транскобаламинами, которых различают несколько видов (1,
2, 3, 4). Основную транспортную функцию выполняют транскобаламины 1 и 2, которые
транспортируют витамин В12в депо — печень, запасы их колоссальные.
При необходимости В12траккобаламинами транспортируется в костный
мозг, где участвует в построении эритроцитов.
Витамин В12-дефицитная анемия, или болезнь Аддисона-Бирмера,
встречается во многих странах. Чаще болеют женщины старше 40 лет. Болезнь
развивается медленно, приобретая в последующем хроническое рецидивирующее
течение.
Причины развития В12-и фолиеводефицитных
анемий.
I. Нарушение всасывания витамина В12(фолиевой кислоты).
2. Опухолевое поражение желудка (полипоз, рак).
3. Заболевание кишечника (терминальный илеит, дивертикулез, кишечные свищи,
опухоли).
4. Операция на желудке и кишечнике (субтотальная резекция желудка, гастрэктомия,
резекции кишечника).
II. Повышенный расход витамина В12(фолиевой кислоты) и нарушение
утилизации в костном мозге.
1. Кишечные паразиты (дифиллоботриоз).
2. Дисбактериоз кишечника.
3. Беременность, роды.
4. Заболевания печени (хронический гепатит, циррозы).
5. Гемобластозы (острый лейкоз, эритромиелоз, остеомиелофиброз).
6. Прием некоторых медикаментов (противосудорожные, сульфаниламиды, антагонисты
фолиевой кислоты).
III. Алиментарная недостаточность В12(фолиевой кислоты).
1. У детей вследствие вскармливания козьим молоком и молочным порошком.
2. У взрослых среди некоторых социально-этнических групп.
Фолиевая кислота (фтероилглютаминовая кислота) содержится в организме
человека в небольшом количестве и поступает с продуктами питания: шпинат, мясо,
молоко, яйца. Если при приготовлении продуктов путем термической обработки
витамин В12теряет 10—15 % активности, то фолиевой кислоты — 50 %.
Всасывается фолиевая кислота на территории тонкого кишечника. Но в отличие от
витамина В12, попадая в кровоток, может находиться в свободном и
связанном состоянии (с белками крови). В свободном состоянии ее можно обнаружить
в кале, моче, поте. Запасы фолиевой кислоты небольшие, дефицит наступает через
3—6 недель, депо фолиевой кислоты — печень. По мере необходимости из печени
она поступает в костный мозг.
Клинические проявления В12-дефицитной
анемии. Заболевание протекает циклически: периоды ремиссий чередуются с
рецидивами. Характеризуется комплексом симптомов поражения кровеностной системы,
пищеварительного тракта и нервной системы. Медленное развитие анемии создает
условия для адаптации к ней. Несмотря на значительное малокровие, у больных
длительное время сохраняется трудоспособность, вплоть до появления выраженных
симптомов клинико-гематологической декомпенсации.
Общая группа симптомов: слабость, быстрая физическая утомляемость,
головокружение, шум в ушах, сердцебиение, одышка.
Отмечается резкая бледность кожи с лимонно-желтым оттенком, склеры
субиктеричны. Кожа сухая, ногти ломкие. У многих больных возникает лихорадка до
38оС. Симптом Гюнтера — основной симптом анемии, при котором
отмечается появление кровяной точки на кончике языка, чувство боли в языке,
жжение, зуд. Если на язык попадает горячая пища, возникает неприятное ощущение.
Язык становится лакированным (гладким, блестящим), такая поверхность может быть
на слизистой рта и пищевода.
Обязательно поражается слизистая желудка, отмечается атрофический гастрит со
стойкой ахимией. Состояние не улучшается после приема гистамина
(гистаминоустойчивая ахимия). Характерны боль в эпигастрии, тошнота, рвота,
которые распространяются на слизистую кишечника (энтерит), боль в животе, понос
(непостоянный) без видимых причин.
Отмечаются изменения со стороны центральной нервной системы: поражаются
боковые и задние столбы спинного мозга. Боковые столбики отвечают за
вегетативные центры (работу внутренних органов), от задних столбов идет
чувствительная импульсация к центру. У таких больных нарушается работа сердца
(тахикардия, аритмия), мочевого пузыря, кишечника, возникают парезы и параличи.
Развивается мегалобластная анемия. Меняется тип
кроветворения (у здорового человека — нормобластический тип кроветворения). При
мегалобластическом типе кроветворения изменяется структура клеток красной и
белой крови. Картина периферической крови характеризуется гиперхронной
макроцитарной анемией с дегенеративными изменениями в эритроцитах. В клетках
костного мозга нарушается процесс созревания ядра и цитоплазмы. Цитоплазма
обгоняет процесс созревания ядра. Поэтому ядро молодое, а цитоплазма старая. В
разгар заболевания может быть резкое снижение количества эритроцитов в единице
объема крови до 1 г/л. Процесс образования гемоглобина не нарушен, содержание
гемоглобина в пределах нормы, цветной показатель — 1,3—1,5.
Одним из характерных критериев в период разгара болезни является снижение или
исчезновение ретикулоцитов в периферической крови вследствие нарушения процесса
созревания.
При подозрении на В12-фолиеводефицитные анемии необходимо
обязательное исследование ретикулоцитов.
В период обострения появляются дегенеративные формы эритроцитов —
пойкилоциты, шизоциты, эритроциты с базофильной зернистостью. Пойкилоцитоз —
изменение формы эритроцитов, макроциты и мегалоциты. Шизоциты — разрушенные,
разорванные эритроциты.
Наряду с изменениями красной крови, для рецидива анемии характерны лейкопения
до 1,5 г/л с наличием гигантских полисегментированных нейтрофилов.
Регистрируется нейтрофилез со сдвигом влево вплоть до миелоцитов. У
незначительного числа больных отмечается лейкоцитоз, уменьшается количество
эозинофилов, моноцитов. Тромбоцитопения достигает 50 г/л, в период разгара может
быть более выраженной, но никогда нет кровотечения, обусловленного
тромбоцитопенией. СОЭ почти всегда ускорена.
В костном мозге наблюдается изменение соотношения клеток белого и красного
ряда за счет увеличения клеток красного ряда. Регистрируется большое количество
бозофильных мегалобластов.
В сыворотке крови отмечается непрямая билирубинемия — 18—36 мкмоль/л,
увеличение стеркобелина в кале, наличие уробилина в моче.
Патогенетическим методом лечения является парентеральное применение витамина
В12, оказывающего эффект почти во всех случаях заболевания. Его
вводят внутримышечно в зависимости от тяжести заболевания ежедневно или через
день по 100—500 мкг.
По мере увеличения количества эритроцитов, гемоглобина, появления
ретикулоцитов дозу витамина уменьшают. Длительность курса лечения — 3—4
недели. Больным с выраженной анемией и угрожающими симптомами прекоматозного
состояния показано внутривенное введение витамина В12в дозе 500—1000
мкг. При наличии симптомов фуникулярного миелоза витамин В12вводят в
больших дозах — по 500—1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем дозу
уменьшают, одновременно назначая витамин В1по 100 мкг в день.
Фолиевая кислота при дефиците витамина В12не показана.
Критериями гематологической ремиссии являются: увеличение количества
ретикулоцитов, трансформация мегалобластического кроветворения в
нормобластическое. Увеличение ретикулоцитов на 5—6 день лечения
(ретикулоцитарный криз) является одним из ранних критериев эффективности терапии
витамином В12. После наступления ремиссии проводится поддерживающая
терапия витамином В12в дозе 100—200 мкг 2—3 раза в месяц из расчета
суточной потребности в витамине В12составляющей 3—5 мкг.
Фолиевую кислоту применяют внутрь или внутримышечно в дозах 50—60 мг, обычно
в сочетании с витамином В12. Следует иметь в виду, что применение
фолиевой кислоты приводит к повышенному потреблению витамина В12и
может иногда усиливать симптомы фуникулярного миелоза.
Гемотранефузии следует производить лишь при значительном падении гемоглобина,
наличии симптомов прекоматозного или коматозного состояния. Предпочтительнее
переливать эритроцитарную массу по 250—300 мл курсом 5—6 трансфузий.
Впервые принципиальная возможность излечения больных была проведена с
использованием сырой печеи. Эффективность сырой печени была обусловлена
содержащимся в ней витамином В12, прочно связанным с
гастромукопротеином.
Диета у этих больных должна быть полноценной, богатой по содержанию витамином
В12(печень, мясо, почки, яйца, сыр, молоко).
В качестве вспомогательных средств и для проведения поддерживающей терапии
рекомендуют богатые аскорбиновой кислотой ягоды черной смородины, рябины
обыкновенной, шиповника, земляники. Из ягод и листьев этих растений готовят
витаминный чай.
