История болезни терапия b12 дефицитная анемия

Кандидат медицинских
наук, доцент В.А. Ткачев

В12-ДЕФИЦИТНАЯ
АНЕМИЯ

В12-дефицитная
анемия –
это тяжелая прогрессирующая анемия,
возникающая при нарушении усвоения
витамина В12,
поступающего с пищей, вследствие
пониженной (или при отсутствии) секреции
внутреннего желудочного фактора.

Номенклатура
названия этого заболевания разная, и
оно нередко обозначается в литературе
как пернициозная анемия (perniciosa
– гибельная), злокачественная болезнь
Аддисона–Бирмера (по фамилии авторов),
а также мегалобластная анемия (по типу
кроветворения).

Болеют лица старше
40 лет. Женщины подвержены этому заболеванию
в два раза чаще, чем мужчины и, прежде
всего, в возрасте старше 50–60 лет. Известны
случаи В12-дефицитной
анемии у детей, вскармливаемых козьим
молоком или сухими молочными смесями.
Заболеваемость составляет от 20 до 60
случаев на 10 000 населения.

Историческая
справка.
Первое описание этого заболевания
сделал Кумбс в 1822 г. и назвал его тяжелым
первичным малокровием. В 1855 г. врач
Аддисон описал это страдание под
названием «идиопатическая анемия». В
1872 г. Бирмер опубликовал результаты
наблюдения за группой больных, страдавших
прогрессирующей пернициозной анемией.
Однако возможность излечения этого
заболевания появилась только в 1926 г.,
когда Майнот и Мерфи обнаружили выраженный
лечебный эффект от назначения сырой
печени.

Через три года
американский физиолог Кастл показал,
что сырое мясо, печень, дрожжи, обработанные
желудочным соком здорового человека,
обладают свойством вызывать ремиссию
у больного пернициозной анемией.
Исследования Кастла легли в основу
концепции, согласно которой в результате
взаимодействия двух факторов – внешнего,
содержащегося в сыром мясе, сырой печени,
дрожжах, и внутреннего, вырабатываемого
слизистой оболочкой желудка, создается
антианемическое соединение, которое
обеспечивает физиологическое вызревание
костномозговых клеток.

Природа внешнего
фактора была установлена – им является
цианкобаламин
(витамин В12).
Витамин В12
по потребности организма используется
не только для гемопоэза в костном мозге,
но и для нормального функционирования
нервной ткани и органов пищеварения.

Комплексное
соединение, состоящее из пептидов
(появляющихся в процессе превращения
пепсиногена в пепсин) и мукоидов
(выделяемых добавочными клетками
слизистой оболочки желудка) было названо
гастромукопротеидом
или внутренним фактором Кастла.
Роль внутреннего фактора (гастромукопротеида)
заключается в образовании с витамином
В12
комплекса, обеспечивающего транспорт
цианкобаламина по кишечнику и
препятствующего его распаду и инактивации.
Резорбция (всасывание) витамина В12
происходит в подвздошной кишке. Дальнейшее
поступление его в портальный кровоток
осуществляется при помощи белковых
переносчиков: транскобаламина-1
(-глобулина)
и транскобаламина-2 (-глобулина),
которые образуют белково-В12-витаминный
комплекс, способный депонироваться в
печени.

Этиология.
Ведущим фактором в этиологии заболевания
является эндогеннная
недостаточность витамина В12,
возникающая вследствие нарушения его
всасывания из-за прекращения секреции
внутреннего фактора (гастромукопротеида).

Нарушение всасывания
В12
может возникнуть в результате поражения
желудочно-кишечного тракта воспалительным
или злокачественным процессом, после
субтотального
или тотального удаления желудка,
после обширной
резекции части тонкого кишечника.
В редких случаях пернициозная анемия
развивается при нормальной секреции
внутреннего желудочного фактора и
обусловлена врожденным
отсутствием транскобаламина-2,
с которым витамин В12
связывается и доставляется в печень,
либо в результате отсутствия
в кишечнике белкового акцептора
(воспринимающего) витамина В12,
необходимого для поступления цианкобаламина
из кишечника в кровеносное русло. В
отдельных случаях имеет место генетический
фактор развития
В12-дефицитной
анемии вследствие врожденного нарушения
выработки желудочного фактора или
наличия антител против париетальных
клеток.

К возникновению
В12-дефицитной
анемии могут привести и следующие
факторы:

• нарушение всасывания
  В12
  в тонком кишечнике в результате
  хронического
  энтерита или глютеновой энтеропатии;

• конкурентное
  поглощение витамина В12
  в тонком кишечнике широким
  лентецом
  или микроорганизмами;

• полное исключение
  пищи животного происхождения;

• длительное снижение
  внешнесекреторной активности
  поджелудочной железы,
  следствием чего является нарушение
  расщепления протеина R,
  без которого витамин В12
  не может связаться с мукополисахаридом;

• длительное
  назначение некоторых
  лекарственных препаратов:
  метотрексат, сульфасалазин, триамтерен,
  6-меркаптопурин, азатиоприн, ацикловир,
  фторурацил, цитозар, фенобарбитал и
  др.

Патогенез.
Нарушение
кроветворения при В12-дефицитной
анемии характеризуется мегалобластическим
типом для
всех трех ростков крови: эритроидного,
гранулоцитарного и мегакариоцитарного.
Отмечается неэффективность красного
кроветворения: нарушение дифференцировки
эритроидных клеток и появление аномальных
клеток типа промегалобластов, мегалобластов
(большого размера клеток с базофильной
цитоплазмой и ядром, содержащим ядрышки).

В результате
дефектного метаболизма фолиевой кислоты
(из-за дефицита В12),
которая участвует в образовании ДНК,
нарушается клеточное деление. Следствием
этого является выраженная интрамедуллярная
гибель эритроидных элементов и снижение
количества эритроцитов на периферии.

Из-за несостоятельности
клеточных элементов крови усилен
гемолиз,
который проявляется гипербилирубинемией,
уробилинурией, увеличением стеркобилина
в кале.

Патологоанатомические
изменения
характеризуются общим малокровием,
желтушностью кожи и слизистых, жировой
дистрофией миокарда, печени, почек.
Костный мозг сочный, малинового цвета
из-за гиперплазии.

Со стороны органов
пищеварения выявляются атрофические
изменения сосочков языка (их сглаженность),
воспалительные его изменения (глоссит),
афтозные высыпания, трещины (Гунтеровский
глоссит), а также атрофия слизистой
оболочки щек, неба, глотки, пищевода.
Наибольшая атрофия регистрируется в
желудке, которая характеризуется
истончением его стенок, формированием
полипов. Слизистая оболочка кишечника
также атрофирована. Селезенка, как
правило, нормальных размеров или
увеличена.

Гепатомегалия
невыраженная. Выявляется гемосидероз
в печени, селезенке, почках (ржавый
оттенок на разрезе) в результате гемолиза
эритроцитов.

В нервных волокнах
языка (нервных сплетениях Мейснера и
Ауэрбаха), а также в задних столбах
спинного мозга (очаговое набухание с
распадом миелиновых нервных волокон)
отмечаются дистрофические изменения.

Клинические
проявления
В12-дефицитной
анемии чаще развиваются постепенно:
нарастает слабость, недомогание,
головокружение, диспепсические
расстройства, шум в ушах, склонность к
ожирению. Редко заболевание начинается
остро, с подъема температуры тела до
38
С, выраженной слабости.

Анемический
синдром
характеризуется вялостью, бледностью
кожных покровов с лимонно-желтым
оттенком, иногда (у 12% больных)
субиктеричностью склер. В периферической
крови регистрируется анемия, чаще (58%)
тяжелая, с увеличением цветного показателя
до 1,4, снижением ретикулоцитов до 0,5 –
1,0% (у трети больных – ретикулоцитоз),
пойкилоцитозом и наличием телец Жолли
и колец Кэбота в эритроцитах. Часто
выявляется лейкопения, лимфоцитоз, но
тромбоцитопения.

В костном мозге
определяются признаки мегалобластического
типа кроветворения.

Синдром желудочной
диспепсии
(37,% наблюдений) проявляется отрыжкой,
тошнотой, потерей вкусовых ощущений,
снижением аппетита вплоть до отвращения
к пище, тяжестью в эпигастрии, иногда
дисфагией, чувством жжения языка,
слизистой оболочки рта. На ЭГДС выявляются
атрофические изменения в слизистой
оболочки пищевода и желудка.

Синдром кишечной
диспепсии характеризуется
неустойчивым стулом, похуданием.

Глоссит
проявляется наличием «ошпаренного»
(красного) или «лакированного» с трещинами
языка. Боли в языке отмечаются у 30%
больных с В12-дефицитной
анемией.

Синдром желтухи
бывает у 50% больных и проявляется
субиктеричностью склер и гипербилирубинемией.

Синдром
фуникулярного миелоза (сенсорная
атаксия – нарушение координации
движений) отмечается у больных с
В12-дефицитной
анемией в 11% случаев и развивается в
результате нарушения проприорецептивной
чувствительности из-за атрофических
процессов в задних рогах спинного мозга.
Могут быть и другие симптомы поражения
нервной системы: парестезии, расстройства
функции тазовых органов, снижение
рефлексов.

Синдром межреберной
невралгии
встречается существенно чаще (до 30%
случаев), чем признаки фуникулярного
миелоза, проявляется невралгическими
болями по ходу межреберий и также
обусловлен функциональной недостаточностью
нервной ткани проводников.

У части больных
отмечается поражение черепномозговых
нервов (зрительного, слухового,
обонятельного), наличие симптомов
спинального паралича (спастический
парапарез с повышенными рефлексами и
клонусами) Может обнаруживаться
центральная скотома (дефект поля зрения)
с потерей зрения.

Изменения со
стороны центральной
нервной системы
могут проявляться синдромом
психомоторного возбуждения
(маниакальное состояние с эйфорией или
синдромом депрессии
с нарушением памяти и критики —
мегалобластное слабоумие).

Кардиальный
синдром (в
15–20% наблюдений) характеризуется
одышкой, сердцебиением, болями в области
сердца, миокардиодистрофией. При
аускультации сердца выслушивается
функциональный анемический шум. На ЭКГ
определяется снижение ST,
расширение желудочкового комплекса.

Отечный синдром
встречается при В12-дефицитной
анемии в 80% случаев и проявляется
периферическими отеками, могущими
достигать степени анасарки, как результат
недостаточности кровообращения.

Увеличение печени
(синдром
гепатомегалии)
встречается у 22% больных, увеличение
селезенки (синдром
спленомегалии)
в 10% случаях.

При нелеченной
В12-дефицитной
анемии может развиться синдром
пернициозной комы,
проявляющийся ишемией головного мозга,
потерей сознания, арефлексией, падением
температуры тела, снижением АД, рвотой,
непроизвольным мочеиспусканием.

С целью диагностики
заболеванияпроводится
тщательное гематологическое исследование,
включающее изучение картины
периферической крови,
стернального
пунктата и
сывороточных факторов, участвующих в
гемопоэзе. Точный
диагноз очень важен, т.к. эти больные в
ряде случаев нуждаются в пожизненном
лечении.

Гиперсегментация
нейтрофилов
(более пяти ядерных долей) периферической
крови является первой гематологической
патологией при мегалобластном статусе.
У здорового человека могут циркулировать
в крови до 2% гиперсегментированных
нейтрофилов. У больных мегалобластной
анемией количество гиперсегментированных
нейтрофилов превышает 5%.

Для костномозгового
кроветворения характерен мегалобластический
тип, для
которого типично раздражение красного
ростка и появление мегалобластов.
Костный мозг гиперклеточный за счет
увеличения количества ядросодержащих
клеток красного ряда. В результате
нарушения клеточного деления эритроидные
клетки становятся очень крупными
(мегалобласты).
Они характеризуются большой величиной,
нежной структурой и необычным расположением
хроматина в ядре, асинхронной
дифференцировкой ядра и цитоплазмы.

В сыворотке крови
у больных с В12-дефицитной
анемией повышена
концентрация билирубина, железа,
ферритина
(железосодержащий белок печени).
Активность
сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
значительно повышена
и увеличивается по мере прогрессирования
заболевания. Уровень сывороточного
цианкобаламина
обычно низкий, но может быть нормальным.

Дифференциальная
диагностика
проводится с
фолиево-дефицитной анемией.
Дефицит фолиевой кислоты наблюдается
обычно в более молодом возрасте, не
сопровождается атрофическими изменениями
слизистой оболочки желудка и неврологической
симптоматикой.

Для исключения
фолиево-дефицитной анемии проводится
тест Шиллинга: вводят витамин В12
парентерально, который определяется в
моче в минимальных количествах при
В12-дефицитной
анемии и в больших количествах — при
фолиево-дефицитной. Важно учитывать,
что назначение больным с В12-дефицитной
анемией фолиевой кислоты быстро
способствует развитию фуникулярного
миелоза.

Следует помнить,
что симптоматическую мегалобластную
анемию вызывают опухоли
желудка, тонкой и слепой кишки, а также
глистная инвазия
(глистная В12-дефицитная
анемия), что необходимо исключить при
верификации диагноза.

Дифференцировать
следует и с эритромиелозами
(начальные формы проявления лейкоза),
которые сопровождаются анемией,
протекающей с повышенным содержанием
в крови витамина В12
и резистентной к лечению цианкобаламином.

При проведении
дифференциальной диагностики
В12-дефицитной
анемии необходимо установить ее причины.

ЛечениеВ12-дефицитной
анемии включает парентеральное
введение витамина В12
или гидрооксикобаламина (метаболит
цианкобаламина) в дозах, обеспечивающих
удовлетворение дневной потребности и
удвоение запасов депо. Витамин В12
вводят по 1000 мкг внутримышечно ежедневно
в течение двух недель, затем один раз в
неделю до нормализации уровня гемоглобина,
после чего переходят на введение 1 раз
в месяц в течение всей жизни.

Оксикобаламин
по фармакологическим свойствам близок
к цианкобаламину, но сравнительно с
последним быстрее превращается в
организме в активную коферментную форму
и дольше сохраняется в крови. Вводится
оксикобаламин в дозе 500–1000 мкг через
день или ежедневно. При наличии
неврологической симптоматики необходимо
введение препарата в дозе 1000 мкг каждые
две недели в течение шести месяцев.

При фуникулярном
миелозе назначаются массивные дозы
цианкобаламина по 1000 мкг ежедневно в
течение 7–10 дней, далее два раза в неделю
до исчезновения неврологических
признаков.

Начало терапии
кобаламином быстро улучшает самочувствие
больных. Костномозговой эритропоэз
превращается из мегалобластного в
нормобластный уже через 12 часов после
введения витамина В12.
Поэтому назначение витамина В12
при
коматозном состоянии относится к
неотложным мероприятиям. Ретикулоцитоз
появляется на 3–5 день, пик его
(ретикулоцитарный криз) наиболее выражен
на 4–10 день. Концентрация гемоглобина
нормализуется через 1–2 месяца.
Гиперсегментация нейтрофилов сохраняется
до 10–14 дней.

Трансфузии
эритроцитарной массы
показаны для срочной ликвидации симптомов
гипоксии.

После терапии
кобаламином может развиться тяжелая
гипокалиемия.
Поэтому в процессе лечения витамином
В12
необходимо тщательно контролировать
содержание калия в крови и при необходимости
проводить заместительную терапию.

Лечение кобаламином
следует назначать всем больным после
тотальной
гастрэктомии.
Для предупреждения обострения витамин
В12
вводится один раз в две недели по 100 –
200 мкг.

Диспансеризация.
Больные В12-дефицитной
анемией подлежат диспансерному
наблюдению, в ходе которого проводится
мониторинг состояния периферической
крови 1-2 раза в год, а также лечение
заболеваний и состояний, приведших к
развитию данного вида анемии.

Существуют разные
схемы поддерживающей терапии кобаламинами.
При назначении цианкобаламина
рекомендуются пожизненно ежегодные
профилактические трехнедельные курсы
по 400-500 мкг через день либо ежемесячное
введение 500-1000 мкг препарата.
Гидроксикобаламин
рекомендуется
ежегодными профилактическими курсами
по одной инъекции в неделю (1 мг) в течение
2-х месяцев.