Холестерин как победить атеросклероз
Введение
Люди всегда хотят быть красивыми, здоровыми, полными сил. Кто не мечтает прожить долгую и счастливую жизнь, сохранить физическую активность и ясный ум до глубокой старости? Казалось бы, цивилизация достигла такого уровня развития, что болезни должны отступить: придумано столько способов лечения, найдено столько новых лекарств… Но нет, возникают все новые болезни, человека преследуют хронические заболевания и непонятные вирусы. Трудно найти полностью здорового малыша, не то что взрослого. Обязательно обнаружатся какие-нибудь проблемы. Например, не все в порядке с желудком. А если кажется, что желудок справится даже с камнями, так сердечко барахлит. Здоровое сердце? Так печень пошаливает или плохо со зрением и т. д.
Все понимают, что здоровье – это огромное богатство, но очень часто не ценят его. Однако всегда наступает расплата: человека одолевают болезни, и он начинает искать причину, почему беда не миновала его, почему именно ему выпало такое испытание… Да, большинство понимает, что неправильный образ жизни (переедание, недостаток движения, чрезмерное употребление жирного, сладкого, мучного, всяких добавок и усилителей вкуса, а также вредные привычки) разрушает изнутри. Но просто понимать мало. Нужно еще захотеть что-то изменить. И именно для тех, кто хочет это сделать, и предназначена эта книга.
Не следует отмахиваться от возникших проблем. Если у вас обнаружили повышенный холестерин – бейте тревогу. Изменитесь, пока еще возможно исправить все «малой кровью».
Обратите внимание на свое питание, сон, физическую подготовку, душевное состояние… Скорее всего, у вас есть проблемы, раз организм посылает вам знак, пытается навести вас на мысль, что пора меняться. Однако не спешите бездумно объявлять войну повышенному холестерину! Сначала разберитесь в себе, подумайте, что вы делаете не так, с чем конкретно вам нужно бороться.
Мы много слышим о правильном питании, о том, что нужно избавляться от лишних килограммов, но продолжаем есть булочки, картофель фри, жирные мясные продукты, сало, колбасы, сосиски, сардельки, гамбургеры, бутерброды, тортики, пирожные и т. д. В то же время мы забываем об овощах, рыбе, растительных маслах, орехах, фруктах, считаем полезную еду невкусной… Переедаем и, как следствие, чувствуем тяжесть в желудке. Нас одолевают депрессии, мы не хотим вставать с дивана и мечтаем о чашечке кофе с шоколадкой или о бокальчике пива с жирными шпикачками… Мы привыкли заедать стрессы, радости и горести, превращать всякую встречу с друзьями в обильное застолье. А потом удивляемся, почему вдруг заболели, почему анализ крови плохой и врачи хватаются за голову!
Конечно, вкусовые пристрастия и понятия о культуре питания закладываются в детстве, и потом нам трудно перестроиться, изменить свой рацион. Но это реально. Главное – найти проблему и дать себе правильную установку. Вы любите сладкое и не можете от него отказаться? Вспомните, когда вы к нему пристрастились и почему. Может быть, так вы пытались поднять настроение, или получали сладкое в награду, или ели из чувства протеста либо солидарности с кем-нибудь?
Пока нас серьезно ничего не беспокоит, мы не задумываемся, что сами подрываем свой иммунитет, лишаем организм возможности защищаться от инфекций, бактерий, вирусов, делаем его слабым и беспомощным.
Сильная иммунная система – это здоровье. Так что же ее укрепляет? Думаю, ни для кого не новость, что хорошее настроение и самочувствие приносят физические упражнения, прогулки на свежем воздухе, спокойный сон, поступление с пищей всех необходимых витаминов и микроэлементов. Немалую роль играет и наше внутреннее психическое состояние. Разбитый, уставший, находящийся в депрессии человек уже нездоров, даже если в физическом плане ничего еще не проявилось.
Так что приободритесь! Всегда есть шанс изменить ситуацию к лучшему.
Итак, поговорим о холестерине, разберемся, друг он нам или враг.
Глава 1. Холестерин. Что это такое и для чего он нужен
Холестерин – это жир, вырабатывающийся печенью, почками, надпочечниками, кишечником и поступающий в организм с пищей. Холестерин необходим для синтеза кортикостероидов и половых гормонов. Хотя «холестерин» – не совсем правильное название. Это природный жирный спирт, соответственно, как и всякий спирт, холестерин правильнее было бы называть «холестерол». Однако я буду пользоваться далее более привычным наименованием.
«Холестерин» в переводе с греческого означает «твердая, жесткая желчь» (choloe – «желчь»; stereos – «твердый», «жесткий»). Почему именно желчь, при чем здесь она? Ведь известно, что холестерин вырабатывается печенью… Однако все просто: впервые холестерин был обнаружен в камнях желчи, что неудивительно: этот липид содержится в крови, так что его можно найти не только в печени, но и в мышцах, в мозге.
В организме любого животного образуется это вещество высокой биологической активности (стероид). И без него жизнь не может существовать!
Однако прежде, чем говорить о холестерине подробнее, разберемся с жирами, белками, углеводами. Известно, что пища, которую мы употребляем, состоит именно из них. Все эти вещества расщепляются, а затем усваиваются организмом, в результате чего мы получаем энергию. Следовательно, все необходимые поступающие калории переходят в энергию, а излишки откладываются про запас.
Белки не могут запасаться организмом, поэтому поступать они должны ежедневно. При этом белки неоднородны по своей пищевой ценности. Наиболее ценны содержащие белки продукты, которые расщепляются до незаменимых аминокислот: молоко, яйца, мясо, печень, то есть животные белки. Эти продукты фактически полностью усваиваются. Растительные белки усваиваются хуже, да и содержатся они в растениях в незначительном количестве. Исключение составляют лишь бобовые (соя, фасоль, горох, чечевица, бобы). Для взрослого человека, не занимающегося физическим трудом, потребность в белках составляет чуть меньше 1 г на килограмм массы тела.
Углеводы — основной источник энергии. Углеводы делятся на простые (моносахариды: глюкоза, сахароза, фруктоза, лактоза) и сложные (полисахариды: крахмал, гликоген, пектин). Моносахариды очень быстро всасываются, это отличный источник энергии, так что если вам нужно сбросить лишнее или не набирать вес, исключите их из своего рациона. Переключитесь на продукты, содержащие полисахариды: они медленнее перевариваются, да и содержат гораздо больше нужных питательных веществ.
Помните, что сложными углеводами богата растительная пища, которая к тому же является грубоволокнистой, а значит, неперевари-ваемой. В результате она хорошо очищает кишечник и способствует его работе. Это своеобразный адсорбент, выводящий излишки холестерина и другие вредные вещества.
При нормальном питании на углеводы должно приходиться 50–60 % калорийности пищи. Да, углеводы помогают нам «расти» вширь, но полностью отказываться от них ни в коем случае нельзя, поскольку их недостаток приводит к истощению запасов гликогена в печени (запасы рассасываются примерно за 12–18 ч) и отложению жира в ее клетках, что нарушает работу этого жизненно важного органа!
Жиры подразделяются на насыщенные (твердые) и ненасыщенные (жидкие). Последние, в свою очередь, делятся на мононенасыщенные и полиненасыщенные. Полиненасыщенные жирные кислоты незаменимы, однако они не вырабатываются в организме, поэтому обязательно кушайте рыбу, растительные масла, орехи. Жиры и подобные им вещества участвуют в синтезе желчных кислот, гормонов и витаминов, они являются энергетическим резервом организма. Жиры наиболее энергоемкие, поэтому употреблять их следует, но не более 80-100 г в сутки. Известно, что усвояемость жиров зависит от температуры их плавления: чем ниже температура плавления жира, тем выше его усвояемость. Жидкие жиры всасываются быстрее твердых.
Жиры вызывают чувство сытости, тормозят наступление голода. Это происходит потому, что они стимулируют выработку особого гормона, который замедляет процесс переваривания пищи.
Как видите, и жиры, и углеводы, и белки необходимы организму. Не стоит полностью отказываться от чего-либо. Чтобы быть здоровым, питаться нужно разнообразно, в том числе не отказываться от жиров, опасаясь лишнего веса, повышенного холестерина, артериального давления и других проблем.
Вы, наверное, неоднократно слышали о вреде холестерина. Безусловно, перенасыщение крови жирами приводит к тому, что на стенках кровеносных сосудов они начинают откладываться, постепенно образуя бляшки, которые закупоривают их. В первую очередь страдают сосуды сердца – коронарные. А это значит, что возникает угроза инфаркта, инсульта, ишемической болезни сердца, стенокардии и т. п.
Однако не все так однозначно. Не стоит забывать, что холестерин – это основной строительный материал клеток, без которого ему не обойтись: он покрывает мембраны клеток, создавая своеобразный каркас, защищая клетку от внешних воздействий.
И это еще не все!
Оказывается, холестерин:
♦ пропускает через мембрану молекулы, нужные клетке, а ненужные – задерживает;
♦ помогает надпочечникам вырабатывать такие гормоны, как кортизол, кортизон, альдостерон. Кортизол регулирует углеводный обмен, кортизон стимулирует синтез углеводов из белков, альдостерон отвечает за минеральный обмен и ионный баланс;
♦ способствует производству тестостерона (мужского полового гормона), эстрогенов и прогестерона (женских половых гормонов);
♦ является неотъемлемой частью липопротеинового соединения желчи, участвующего в транспорте жиров в кишечник, а также печеночно-кишечного кругооборота и общего обмена веществ;
♦ помогает вырабатываться витамину D;
♦ принимает активное участие в метаболизме жирорастворимых витаминов – A, D, Е, К;
♦ отделяет нервные волокна друг от друга, что способствует нормальной передаче нервных импульсов.
В настоящее время ученые пришли к выводу, что холестерин необходим для головного мозга и работы иммунной системы. В частности, холестерин включает механизм защиты от рака. Вообще, сильная иммунная система способна защитить от любой напасти, в том числе и от повышенного уровня холестерина. Так что поднимайте свой иммунитет, а не разрушайте его стрессами, депрессиями, нервными срывами, чрезмерным употреблением алкоголя, курением.
Как видите, холестерин необходим организму. Но почему же мы неоднократно слышали, что избыток холестерина подрывает наше здоровье? Давайте разберемся.
Оказывается, бывает «плохой» и «хороший» холестерин. Это одно и то же вещество, просто «упаковано» по-разному. «Упаковкой» можно назвать липопротеиды – небольшие сферические частички, которые переносят холестерин и другие липиды по крови и которые состоят из жира и белка. Нужны они как раз для того, чтобы перемещать жиры, поскольку чистые жирные вещества (холестерин, триглицериды, фосфолипиды) наша кровь доставлять в нужные органы и ткани не в состоянии.
«Плохой» холестерин, или липопротеиды низкой плотности (сокращенно они еще называются ЛПНП), переносит жир (триглицериды) из клеток печени по всему организму. Именно этот холестерин и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
«Хороший» холестерин, или липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), наоборот, переносит холестерин из клеток всего организма в печень, которая либо расщепляет его, либо вовсе выводит из организма.
Однако жиры не могут самостоятельно переноситься кровью. Чтобы молекулы жиров «свободно путешествовали», им необходимо связаться с белковой молекулой, то есть образовать липопротеид.
70-80 % суточной потребности холестерина синтезирует печень и другие ткани из насыщенных жирных кислот и уксусной кислоты, а 20–30 % человек получает с пищей. Если в пище нет холестерина, организм начинает вырабатывать его больше, чем требуется!
В виде триглицеридов (нейтрального жира) в организме существуют фактически все жиры. Триглицериды попадают в кровь либо с жирами пищи, либо образуются в организме из углеводов. Калории, которые мы употребляем, но не используем, превращаются в триглицериды и хранятся в жировых клетках на всякий случай. Когда мы срочно нуждаемся в энергии, а извне ничего не поступает, под действием гормонов эти вещества расщепляются и используются как источник дополнительного питания.
Синтез холестерина высокой плотности стимулируют насыщенные жиры, содержащиеся в животной и молочной пище.
Молекулы «хорошего» холестерина отличаются от «плохого» и размерами, и составом. Маленькие молекулы ЛПВП состоят из 55 % белка и 45 % жиров, а большие молекулы ЛПНП, наоборот, из 90 % жиров и только 10 % белков. Получается, что «плохой» холестерин образуется в условиях нехватки белков и большого излишка жиров. Так или иначе, жиры обязательно должны быть доставлены в нужный пункт назначения…
Конечно, здоровый организм с нормальным обменом веществ способен сам справиться с лишними жирами: вывести их. Поэтому некоторые могут есть много жирного, но не чувствовать никакого дискомфорта: их организм просто перерабатывает лишнее (и в этом ему помогают ЛПВП). Но далеко не всем так повезло. И тогда «плохой» холестерин откладывается на стенках сосудов.
Но если мы полностью перестанем употреблять жирное, нам будет не хватать «хорошего» холестерина, без которого невозможен нормальный липидный обмен. Так что опасно не высокое содержание холестерина в крови в целом, а чрезмерное количество ЛПНП.
Доказано, что холестерин – это своеобразный антидепрессант. Нехватка этого органического соединения делает человека агрессивным и безрассудным, нервным и дерганым. А такие состояния только подрывают здоровье.
Так, может быть, не стоит стремиться избавиться от холестерина любыми средствами и способами? Может, достаточно следить за собой, вести здоровый образ жизни, правильно питаться – и ваше самочувствие будет отличным?
Ведь даже если вы совсем перестанете употреблять холестерин с пищей, то ваш организм все равно будет вырабатывать его. Однако чем большим поклонником жирной и калорийной пищи вы являетесь, тем меньше холестерина будет вырабатывать ваш организм. Зачем ему напрягаться, если извне поступает достаточное и даже избыточное количество нужного вещества? Однако постепенно неправильное питание, малоподвижный образ жизни нарушают обмен веществ, и «плохой» холестерин откладывается на стенках сосудов, что приводит к атеросклерозу, а впоследствии и к сердечно-сосудистым заболеваниям.
: 8 Ноя 2012 , Недаром помнит вся Россия , том 46,
№4
В России, как и в большинстве экономически развитых стран мира, каждый второй человек умирает от сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения и их осложнений, таких как острый инфаркт миокарда. Особенно тревожит тот факт, что в нашей стране смертность от этих заболеваний продолжает расти, в то время как в странах Западной Европы, США, Канаде, Японии и Австралии такую ситуацию удалось переломить.
Сегодня важнейшим фактором предупреждения развития атеросклероза является эффективная медикаментозная терапия. Одной из важнейших причин появления атеросклероза считается нарушение обмена холестерина, свыше 70 % которого образуется непосредственно в самом организме, а не поступает из пищевых продуктов. Поэтому сегодня лидерами рынка являются гиполипидемические препараты, воздействующие на этапы синтеза и метаболизм такого эндогенного холестерина.
Сегодня перед фармацевтической индустрией стоят задачи не только разработки новых лекарств, но и создания дешевых и эффективных технологий синтеза уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как статины или глитазары. В рамках этого подхода в Институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН уже разработан способ так называемого «древовидного» синтеза ключевого терапевтически активного фрагмента статинов из доступной яблочной кислоты
Атеросклероз – известное и широко распространенное хроническое заболевание кровеносной системы, которое характеризуется патологическими изменениями в стенках кровеносных сосудов. Как следствие, в ткани и органы поступает недостаточное количество кислорода, что порождает условия для развития стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта.
Причины развития атеросклероза до сих пор являются предметом дискуссий и интенсивных исследований. Специалисты обычно оперируют термином «фактор риска». Удельный вес всех этих факторов, среди которых высокое содержание холестерина в крови, гипертония, курение, ожирение, гиподинамия, наследственность и т. д., разный. При этом важно понимать, что само понятие «фактор риска» является статистическим и обнаруженные связи не всегда имеют причинно-следственный характер.
Действительно, хотя значимым фактором риска является избыточный вес, далеко не каждый человек с таким весом может заболеть атеросклерозом, равно как и недостаточная масса тела не может служить гарантией хорошего здоровья.
В этой связи нельзя не упомянуть и так называемый «французский парадокс» – относительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции по сравнению с населением соседних несредиземноморских стран, который наблюдается на фоне высококалорийного питания с обилием жиров, широкого распространения табакокурения и сравнительно малоподвижного образа жизни. На возможных причинах этого феномена остановимся ниже, сейчас же стоит отметить, что с точки зрения статистики методичное исключение факторов риска у больных атеросклерозом все же приводит к снижению смертности от этого заболевания. Этот вывод подтверждается и результатами кампаний за здоровый образ жизни, который подразумевает уменьшение табакокурения, борьбу с избыточным весом, здоровое питание и высокую физическую активность, которые успешно проводятся в экономичеcки развитых странах.
На снижении относительного уровня смертности от атеросклероза и его осложнений в этих странах сказывается, безусловно, и множество других факторов, таких как своевременная медицинская помощь в экстренных ситуациях, а также предупреждение осложнений с помощью хирургических методов. Но все же наиболее важным фактором является, по-видимому, эффективное медикаментозное предупреждение развития атеросклероза. Поэтому исследования, направленные на поиск новых классов противоатеросклеротических препаратов, ведутся непрерывно во всем мире.
Его ахиллесова пята
Как в любой затяжной битве, разработчики новых лекарственных средств выбирают наиболее уязвимые места противника. Есть такие «мишени» и у атеросклероза.
Поскольку одной из важнейших причин появления атеросклероза считается нарушение обмена холестерина (в частности, его повышенный уровень в крови), прежде всего представляется логичным блокировать этапы холестеринового синтеза. Дело в том, что более 70 % холестерина, содержащегося в человеческом организме, образуется непосредственно в нем самом, а не поступает из пищевых продуктов.
ХОЛЕСТЕРИН – СВОЙ И ЧУЖОЙ
Атеросклероз – хроническое заболевание, при котором в стенках кровеносных сосудов формируются так называемые атеросклеротические бляшки, сужающие их просвет. В результате к тканям и органам поступает недостаточно кислорода – возникает ишемия.
На ранних этапах заболевания бляшки содержат большое количество липидов. Стенка капсулы такой бляшки легко может быть повреждена, что весьма опасно, так как выход липидов в кровь провоцирует образование тромба. На более поздних стадиях заболевания бляшка содержит меньшее количество липидов и большее – соединительной ткани, а еще позднее происходит отложение солей кальция и обызвествление стенки сосуда. Поздние стадии атеросклероза характеризуются серьезным сужением просвета сосудов и обеспечивают условия для стабильной стенокардии напряжения.
Один из виновников образования атеросклеротических бляшек – холестерин, природный липофильный (жирорастворимый) спирт, который является важным компонентом клеточных мембран.
Вопреки широко распространенному мнению, более 70 % холестерина, содержащегося в нашем организме, поступает не из съеденной пищи, а имеет эндогенное происхождение, т. е. образуется непосредственно в самом организме. Холестерин является также предшественником желчных кислот, стероидных гормонов и липопротеидных комплексов, необходимых для нормального функционирования организма
Имеется довольно большой класс подобных гиполипидемических препаратов, в основном это статины, которые на сегодня являются лидерами противоатеросклеротического рынка. Статины ингибируют в организме одну из первых и, что важно, необратимую стадию синтеза холестерина, блокируя фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Начало классу этих фармацевтических препаратов дали соединения компактин и мевинолин, обнаруженные около 40 лет назад в плесневых грибах рода Penicillium. Грибы используют эти вещества в борьбе с бактериями в качестве эффективных антибиотиков, что и неудивительно: фермент связывается со статинами в десять тысяч раз прочнее, чем с самой молекулой-субстратом!
В комплексе со статинами часто используют также препарат эзетимиб, который предотвращает всасывание холестерина в кишечнике.
Другим, более изощренным и тонким подходом к решению проблемы развития атеросклероза является регулирование обмена веществ в организме путем влияния на работу генов, контролирующих такие важнейшие физиологические показатели, как энергетический метаболизм, сосудистый гомеостаз, воспалительные процессы, метаболизм и транспортные системы липидов и липопротеидов. Если статиновый метод лечения атеросклероза можно образно сравнить со штурмом укрепленной крепости, то воздействие на генном уровне – это создание препятствий ее строителям.
В стадии разработки находится еще одна группа препаратов, работающих как ингибиторы белка, который переносит эфиры холестерина и регулирует его баланс между разными классами липопротеинов. Эти вещества, особенно в комбинации с другими средствами, способны понижать уровень холестерина, препятствуя его возвращению в «круговорот» веществ в организме.
Назначить пожизненно
Точно установлено, что медикаментозное снижение в крови уровня жиров, особенно холестерина, приводит к снижению риска развития атеросклероза и его осложнений. Однако использование таких противоферментных препаратов, как статины, – палка о двух концах. Благодаря системе обратных связей организм, реагируя на падение уровня холестерина, начинает усиленно нарабатывать «выключаемые» ферменты. В результате интенсивность синтеза холестерина может восстановиться.
Решение этой проблемы, казалось бы, очевидно – нужно увеличить терапевтическую дозу лекарства. Однако статины, как и многие другие препараты, обладают определенной токсичностью и могут оказывать нежелательные побочные эффекты. Например, некоторые из них в высоких дозах могут вызывать поражение мышечной ткани (рабдомиолиз).
Кроме того, существует такое понятие, как эффект отмены. При прекращении приема статинов усиленная наработка ферментов может привести к резкому скачку концентрации холестерина в крови, поэтому их принимают в прямом смысле пожизненно.
С другой стороны, статины обладают не только нежелательными побочными, но и одновременно дополнительными лечебными эффектами. Так, выраженное противовоспалительное действие статинов в свое время вызвало даже появление статей с броским заголовком: «Статины – новый аспирин?». Кроме того, были обнаружены также противоопухолевый и антиостеопорозный эффекты статинов.
Победа – за природой
Исследователи продолжают поиски более эффективных и безопасных природных веществ со статиноподобной структурой, а также пытаются синтезировать новые соединения с нужными свойствами.
Однако на этом пути они встречаются с немалыми трудностями. Во-первых, оказалось, что синтез лактонового фрагмента, который определяет терапевтическое действие соединения, – технически непростая задача. Во-вторых, хотя было получено довольно много чисто синтетических препаратов для лечения гиперлипидемии (флувастатин, аторвастатин, церивастатин), они не превосходят по терапевтическим свойствам широко известные компактин и мевинолин, которые сегодня получают биотехнологическим способом.
Поэтому до сих пор мевинолин под названием ловастатин продолжает применяться в медицинской практике, а лидером фармакологического рынка является препарат инеджи – комбинация ближайшего аналога мевинолина симвастатина с эзетимибом. Рекорды же по эффективности побило природное соединение FR901512, недавно выделенное из тех же плесневых грибов (Inoue and Nakada, 2007).
Тем не менее процесс поиска и создания новых синтетических статиновых препаратов не останавливается. Сейчас разрабатываются препараты, принципиально отличающиеся от природных: в липофильной части молекул этих соединений содержатся полярные фрагменты, которые при взаимодействии с ферментом меняют его конформацию (форму). Этот новый тип взаимодействия в конечном итоге позволяет достигать большего эффекта ингибирования синтеза холестерина.
Повлиять на конформацию фермента и обеспечить лучшее закрепление статина в его активном центре можно с помощью и других методов. Подобный эффект достигается, например, при использовании комплекса симвастатина и аторвастатина с глицирризиновой кислотой, которую получают из корней солодки голой (Толстиков и др., 2006; 2008).
По двойной мишени
К вышеупомянутому новому классу антисклеротических препаратов, действующих на генном уровне, относятся вещества, активирующие так называемые PPAR – особые клеточные белки-рецепторы. PPAR относятся к транскрипционным факторам: они «включают» работу определенных генов, стимулируя наработку соответствующих белков, участвующих в регуляции важнейших физиологических процессов, в том числе метаболизма липопротеинов.
Существуют три формы этих белков-рецепторов – α, β и γ, причем каждая из них активируется своим специфическим соединением (агонистом) – например, жирными кислотами либо простагландинами, участвующими в противовоспалительном ответе. Каждая форма регулирует различные, хотя и частично пересекающиеся каскады биохимических процессов. Например, «активаторы» PPARα влияют на обмен липопротеинов и применяются для лечения нарушения обмена липидов; активаторы PPARγ, участвующие в обмене глюкозы, – для лечения диабета 2 типа.
Давно известно, что больные атеросклерозом часто заболевают диабетом и имеют проблемы с обменом липидов и углеводов в целом. Поэтому в последнее время огромный интерес вызывает создание препаратов на основе двойных (α и γ)(глитазаров – тезаглитазара, рагаглитазара) и даже тройных агонистов этих рецепторов.
Исследования показали, что даже небольшие изменения в химической структуре соединений-агонистов PPAR драматически влияют на их способность селективно связываться с мишенью, а значит, и фармакологические свойства таких веществ могут сильнейшим образом различаться – ведь таким способом мы вмешиваемся в очень тонкие процессы регуляции метаболизма.
В целом этот класс антиатеросклеротических веществ выглядит очень перспективным, поскольку они работают в существенно меньших дозах, чем статины: ведь для посыла сигнала через относительно малочисленные рецепторы требуется существенно меньше молекул, чем для ингибирования большого числа молекул фермента. Отсюда и значительно меньшая токсическая нагрузка на организм: в десятки-сотни раз меньше, чем для статинов, и в тысячи раз – чем для обычных гипогликемических препаратов.
Древовидный синтез
Сегодня перед фармацевтической индустрией стоят задачи не только разработки новых лекарств, но и создания дешевых и эффективных технологий синтеза уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как статины или глитазары.
Классической химической технологией является последовательный синтез соединения. Например, статины синтезируют, начиная с липофильной части, последовательно наращивая молекулы исходного субстрата. Затем на липофильном остове формируется лактоновый фрагмент и лишь на последних этапах синтеза – конечное соединение нужной пространственной конфигурации.
Такая длинная цепочка синтеза весьма затратна, к тому же на каждой стадии высока цена ошибки. Поэтому сегодня предпочтение следует отдать конвергентной (древовидной) схеме синтеза, когда конечную молекулу собирают из отдельно синтезированных фрагментов. Это позволяет существенно уменьшить число стадий синтеза и, соответственно, увеличить выход конечной продукции, учитывая, что на каждой стадии синтеза выход промежуточного продукта всегда меньше 100 %, а зависимость выхода конечного продукта от числа стадий носит степенной характер.
Очевидно, в случае статинов, синтез которых зачастую насчитывает более двадцати стадий, даже частичное введение конвергентного подхода может кратно увеличить выход. Наступление на эту проблему идет широким фронтом, при этом используются как чисто химические подходы, так и биотехнологические, а также всевозможные их комбинации.
В рамках такого подхода в Институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН уже разработан способ синтеза ключевого лактонового фрагмента статинов из доступной яблочной кислоты (Трошков, Фоменко, Салахутдинов, 2008). Особо отметим, что при этом удалось полностью решить задачу получения вещества определенной пространственной структуры – это необходимо, чтобы конечной продукт имел необходимую терапевтическую активность.
Сегодня все новые и новые соединения проверяются на способность к снижению уровня холестерина, причем не только синтетические, но и всевозможные природные.
В результате были открыты гиполипидемические свойства берберина (алкалоида, добываемого преимущественно из корней барбариса), а также многочисленных природных фенольных соединений, включая флавоноиды, которые являются незаменимыми компонентами пищи человека и других млекопитающих.
Многие источники этих биологически активных соединений входят в наш обычный пищевой рацион, например, зеленый чай, многие ягоды и грибы, вино и т. д. Именно потреблению красного вина, в котором содержится фенольное стильбеновое соединение ресвератрол, приписывался вышеупомянутый «французский парадокс». Однако детальные исследования на лабораторных животных показали, что терапевтически значимая ежедневная доза ресвератрола содержится не в стакане или даже литре, а в десятках литров вина (Baur and Sinclair, 2006)!
Поэтому поиски причин такого многообещающего феномена продолжаются, равно как и поиски новых гиполипидемических препаратов, без которых трудно представить себе жизнь современного человечества.
Литература
Лифшиц Г. И. Тихий убийца атеросклероз. От теории – к практике // НАУКА из первых рук, 2007. № 3 (15). С. 52—61.
Толстиков Г. А. и др. Патенты РФ № 2308947 от 26.02.2006 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Симваглизин“» и № 2396079 от 03.12.2008 «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом „Аторваглизин“».
Трошков В. В., Фоменко В. В., Салахутдинов Н. Ф. Патент РФ № 2384577 от 12.05.2008 «Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола» .
Gregory S. et al. PPARs and Lipid Ligands in Inflammation and Metabolism // Chem. Rev. 2011. 111. P. 6321—6340.
: 8 Ноя 2012 , Недаром помнит вся Россия , том 46,
№4
