Гепарин в лечении бронхиальной астмы
Гепарин связывает большую часть серотонина, выделяющегося из тромбоцитов, образуя комплекс, обладающий фибринолитической активностью; опосредует выделение гистаминазы из печени; потенцирует активность некоторых антибиотиков (неомицин), уменьшает токсические реакции антибиотиков (неомицин, полимиксин В); в аэрозоле обладает выраженным муколитическим действием, превосходящим действие ацетилцистеина при муковисцидозе и в некоторых случаях хронического бронхита; ингибирует выделение медиаторов из тучных клеток; обладает антикомплементарным действием (истощает фракции комплемента С1 и С3 — С9, кофактор ингибитора С1-эстеразы); стабилизирует лизосомальные мембраны, оказывая тем самым противовоспалительное и антиаллергическое действие; обладает бронхолитическим действием, в частности, при гистаминовом бронхоспазме и бронхоспазме, возникающем у здорового человека после выкуривания сигареты; оказывает диуретическое действие, вызывая увеличение выделения с мочой натрия и хлора и уменьшение выделения гидрокарбонатов, не изменяя выделения калия и кальция; обладает антигипоксическим действием; влияет на секрецию альдостерона [Шульцев Г. П. и др., 1976; Ульянов А. М., Ляпина Л. А., 1977; Макарова В. Г., 1977; Назаров Г. Ф. и др., 1979; Rent R., Fiedel В., 1975; Rent R. et al., 1975, и др.].
Перечень влияний, оказываемых гепарином, неполный; это уникальное вещество, которое вследствие своих особых свойств играет важную роль во многих системах гомеостаза.
Гепарин с высоким эффектом применялся у больных хроническим бронхитом в виде аэрозолей и парентерально, обычно на фоне значительной дыхательной или легочно-сердечной недостаточности [Воронцова Г. В. и Верченко Л. И., 1972; Патрушев В. И. и др., 1972; Сахарчук И. И. и др., 1977; Медведев С. Н., 1981; Boyle J. P. et al., 1964, и др.].
На основании многолетнего опыта применения гепарина в клинике мы выделяем следующие показания к его назначению при хроническом бронхите.
Аллергический бронхоспазм, наблюдаемый у некоторых больных обструктивным бронхитом, являющийся следствием иммунокомплексного типа аллергических реакций. Иммунные комплексы, активируя комплемент, через образование анафилатоксинов и выделение катионных белков из нейтрофилов стимулируют дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов аллергического бронхоспазма [Lewis R. A. et al., 1975; Austen К. F., Orange R. P., 1975; Camussi G. et al., 1977]. Патологический процесс формируется по типу порочного круга. В условиях воспаления в легкие проникает комплемент.
Наиболее вероятным патогенетическим эффектом гепарина, по нашему мнению, является его антикомплементарное действие (истощение фракции комплемента С1 и синергизм с ингибитором С1-эстеразы). Таким образом, на этом уровне он вступает в конкурентные отношения с иммунными комплексами.
Эта точка зрения подтверждается также неэффективностью гепарина при немедленном типе аллергических реакций у больных атопической бронхиальной астмой, продемонстрированной в клиническом эксперименте Е. J. Bardana и др. (1969). IgE не взаимодействует с фракцией С1, не активирует комплемент по классическому пути и, таким образом, не подвержен влиянию гепарина. Наблюдение Е. J. Bardana и соавт. позволяет усомниться и в важности прямого действия гепарина на тучные клетки.
Легкие играют большую роль в обмене гепарина, и выраженность эффекта гепарина в случае легочной локализации аллергического процесса вполне понятна. Определенную роль может играть также действие гепарина на лизосомальные мембраны [Trigaux J. P. et al., 1972], нарушению проницаемости которых придается патогенетическое значение при бронхиальной астме [Жихарев С. С., 1977].
Мы отметили прямую корреляцию между эффективностью гепаринотерапии и процентом дегранулированных базофилов периферической крови (тест дегрануляции базофилов — ТДБ). Гепарин был эффективен во всех случаях, когда ТДБ превышал 20% (в группе здоровых доноров — до 10%). Таких больных хроническим обструктивным бронхитом было около 28% (при бронхиальной астме — около 44%).
Гепарин вводили по 5000 ЕД 4 раза в сутки подкожно над гребешком подвздошной кости; при низком ТДБ увеличение дозы эффекта не давало. Отчетливый субъективный и клинический эффект обычно отмечался уже на 2 — 3-й день и выражался в значительном уменьшении одышки, исчезновении надсадного кашля и улучшении дренажной функции, уменьшении объективной симптоматики. Лечение продолжалось обычно 3 — 4 нед с постепенной отменой препарата. Антибактериальная терапия, как правило, не проводилась даже при отчетливо выраженном обострении. Признаки активности воспаления существенно уменьшались, нередко полностью исчезала мокрота.
Наблюдаемые нами рецидивы бронхоспазма после отмены гепарина у больных бронхиальной астмой побудили к поиску поддерживающей терапии. Эффективен был интал. Мы успешно применяли его и при хроническом обструктивном бронхите после эффективной гепаринотерапии в поддерживающих дозах по 20 мг 2 — 3 раза в день.
Гепарин в качестве муколитика применяется при муковисцидозе (в виде аэрозоля). Мы отмечали это действие и при подкожном введении у больных бронхитом и бронхиальной астмой. Эффект зависел от дозы и был отчетливым у всех больных при назначении 40 000 ЕД/ сут. Механизм муколитического действия гепарина неясен.
Выраженная дыхательная недостаточность, легочная гипертензия и особенно декомпенсированное легочное сердце. Дозы гепарина при этих состояниях составляют 20 — 30 000 ЕД/сут. Лечение проводится длительно, практически в течение всего времени пребывания больного в стационаре.
Серьезных осложнений при назначении гепарина мы не наблюдали, в нескольких случаях отмечались аллергические реакции (ринорея, усиление бронхоспазма). В случаях гормональной зависимости гепарин сочетали с глюкокортикоидами.
Физиотерапия. При хроническом бронхите назначают соллюкс (инфраруж) на грудную клетку, ультрафиолетовое облучение грудной клетки, ультразвук, индуктотермию, УВЧ, электрофорез йода по Вермелю, хвойные и соляные ванны и другие процедуры с целью активации кровообращения в зоне бронхиального дерева, облегчения дыхания, отхаркивания мокроты, а также оказания общеукрепляющего, закаливающего и общетонизирующего действия.
«Хронические неспецифические заболевания легких»,
Н.Р.Палеев, Л.Н.Царькова, А.И.Борохов
Эффективное лечение хронического бронхита требует широкого применения различных методов эндобронхиальной санации и аэрозолей лекарственных средств. Наиболее проста эндобронхиальная санация при помощи гортанного шприца или резинового катетера, вводимого через нос. Эндотрахеальные вливания гортанным шприцем проводят при помощи гортанного зеркала или без него. У лиц с повышенным рвотным рефлексом анестезируют слизистую оболочку корня языка. Процедуру выполняют в…
Показанием к назначению антибактериальных средств при хроническом бронхите можно считать активный бактериальный воспалительный процесс. Замечено, что антибактериальная терапия тем эффективнее, чем выраженнее активность воспаления. Антибиотики. Основные принципы терапии антибиотиками изложены в главе «Хроническая пневмония». При хроническом бронхите воспалительный процесс чаще протекает с малой активностью, что в значительной мере определяется эндобронхиальной его локализацией. При перибронхиальном воспалении…
В последние годы все большее применение находят препараты, которые в условиях борьбы микро- и макроорганизма направлены не на подавление возбудителя, а на стимуляцию защитных сил организма — иммунорегулирующие средства. Широкое распространение в последние годы получил левамизол (декарис), противоинфекционное действие которого было обнаружено в 1971 г. G. Renoux и М. Renoux: препарат резко усиливал защитный эффект…
Наибольшее значение имеют пуриновые производные, холинолитические средства, эфедрин и β-адреностимуляторы. Из пуриновых производных в нашей стране в качестве бронхорасширяющего средства широко используется эуфиллин. По механизму действия эуфиллин является ингибитором фосфодиэстеразы цАМФ. Согласно гипотезе, выдвинутой A. Szentivanyi (1968), β-адренорецепторы играют важную роль в регуляции мышечного бронхиального тонуса. β-Адренорецептор представлен молекулой аденилциклазы клеточных мембран, имеющей рецепторное окончание…
Эфедрин действует на α- и β-адренорецепторы, и в этом состоит его нередкое преимущество перед современными аэрозолями селективных β-адреностимуляторов. Во-первых, эфедрин уменьшает бронхоспазм, действуя на β2-адренорецепторы бронхов; во-вторых, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, действуя на α-адренорецепторы сосудов бронхов. Следует сказать также, что характерная для хронического бронхита одышка в утренние часы в значительной мере обусловлена задержкой мокроты,…
Бронхиальная астма — хроническое рецидивирующее заболевание органов дыхания, обусловленное измененной реактивностью бронхов, основным симптомом которого являются приступы удушья, дискриния. По данным ВОЗ, около 1 % населения земного шара болеют бронхиальной астмой. Заболевание может развиться в любом возрасте. Женщины болеют чаще, чем мужчины.
При развитии приступа бронхиальной астмы больной принимает вынужденное сидячее положение с наклоном туловища вперед. Дыхание частое и поверхностное, на расстоянии слышны свистящие шумы. Удушье сопровождается приступами надсадного кашля с отделением вязкой мокроты. Продолжительность приступов удушья может быть от нескольких минут до нескольких часов. Иногда несмотря на проводимое лечение приступы затягиваются на сутки и более, переходя в астматический статус — тяжелое осложнение бронхиальной астмы, при котором возможен летальный исход.
Выделяют два метода лечения бронхиальной астмы: 1) купирование приступов удушья или астматического статуса; 2) воздействие комплекса мероприятий на этиологические и патогенетические механизмы развития заболевания с учетом индивидуальных особенностей его течения.
Для купирования приступа бронхиальной астмы чаще используют бронхоспазмолитические средства (симпатомиметики и теофиллин), глюкокортикоидные препараты и кормолин-натрий (интал). Реже используют холинолитические средства. Особое место отводится применению гемосорбции. Аллергологи рекомендуют проводить специфическую гипосенсибилизацию. Показано назначение про-тивокашлевых и отхаркивающих средств. В некоторых случаях положительный эффект оказывает немедикаментозное лечение: дыхательная гимнастика, иглорефлексотерапия, психотерапия, климатолечение.
Механизм действия симпатомиметических средств заключается в том, что они, стимулируя активность цАМФ, приводят к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.
Согласно гипотезе, выдвинутой A. Szentivany (1968), p-адренорецепторы играют важную роль в регуляции мышечного бронхиального тонуса. p-Адренорецептор представлен молекулой аденилциклазы клеточных мембран, имеющей рецепторное окончание на поверхности мембраны. В результате стимулирующих влияний аденилциклаза катализирует внутриклеточный процесс образования фосфодиэстеразы цАМФ из АТФ; цАМФ, вступая далее в сложные взаимодействия, вызывает расслабление мышечного волокна. Пуриновые препараты (эуфиллин), ингибируя фосфодиэстеразу цАМФ, оказывают бронхолитический эффект. Под влиянием симпатомиметиков происходит бронходилатация в результате повышения функциональной активности p-адренергических рецепторов.
Симпатомиметики в зависимости от их действия на адренергические рецепторы делят на четыре группы.
Первая группа представлена адреналином и эфедрином. Преимущество этих препаратов состоит в том, что они не только предотвращают спазм гладкой мускулатуры бронхов, но и уменьшают гиперсекрецию и отек слизистой оболочки бронхов. Вторая группа включает стимуляторы а-адренергических рецепторов. К ним относят мезатон, норадреналин, симпатол. Третья группа — это неселективные p-стимуляторы, которые являются производными изо-протилнорадреналина. Лучший эффект достигается при ингаляционном способе введения. Действие наступает быстро и продолжается в течение 3—4 ч. Обладая кардиотоническим эффектом, неселективные p-стимуляторы в больших дозах могут оказывать токсическое действие на миокард.
Четвертая группа — селективные Р2-стимуляторы. Они хорошо переносятся при ингаляционном способе введения. Бронхорасширяющий эффект наступает через 2—3 мин и продолжается более 4 ч. На сердце мало влияют. Высокоэффективен тербуталин (бриканил), беротек (фенотерол), сальбутамол (винтолин) в ингаляциях.
Наиболее оправданным и патогенетически обоснованным является использование р2-стимуляторов (тербуталин, сальбутамол или беротек) в сочетании с небольшими дозами эфедрина (5—10 мг однократно в день). Эфедрин назначают с целью уменьшения гиперсекреции и отечности слизистой оболочки бронхов.
В настоящее время появились аэрозольные упаковки, в состав которых входит комплекс холинолитических и адренергических средств: отечественный препарат эфатин (эфедрин и атропин), зарубежный беродуал (атравент и беротек). Дозы обоих препаратов уменьшены, так как обеспечивается потенцирующий эффект.
Большинство симпатомиметиков снимают спазм крупных и средних бронхов, а диаметр мелких бронхов, как правило, мало изменяется. Комплексное назначение холинолитиков (атропина) потенцирует действие р-стимуляторов и снижает спазм мелких бронхов.
Наиболее выраженный бронходилатирующий эффект возникает при назначении эуфиллина в ингаляциях и внутривенно. Эфедрин наиболее целесообразно назначать в ингаляциях в сочетании с р-стимуляторами.
Для купирования приступа бронхиальной астмы применяют ингаляции различных бронхорасширяющих веществ и патентованных препаратов в аэрозольной упаковке. Удобны для пользования карманные ингаляторы.
Для купирования легкого или среднетяжелого приступа удушья приблизительно одинаковое действие оказывает прием одной таблетки эфедрина, теофедрина, теофиллина, эуфиллина, антасмана или 20—30 капель солутана. Следует помнить, что эффект после приема препарата, наступает через 30—40 мин. Поэтому не следует торопиться с повторным приемом таблеток.
Препараты изопропилнорадреналина, такие как новодрин, эуспиран, изадрин, изупрел и близкие к ним алупент, астмопент лучше назначать в ингаляциях, чем в таблетках внутрь.
Селективные р2-стимуляторы (тербуталин, беротек и сальбутамол) являются наиболее эффективными, так как они быстро снимают спазм гладкой мускулатуры бронхов и вызывают минимальные побочные реакции. Достаточно принимать 2—3 ингаляции в день. Увеличение числа ингаляций может усугубить приступ бронхиальной астмы. Эффект от применения аэрозолей наступает через 2— 3 мин, достигая максимума через 15—30 мин.
При назначении бронхолитических средств, выпускаемых в аэрозольной упаковке, необходимо соблюдать следующие правила: 1) перед употреблением баллончик надо встряхнуть; 2) при нажатии на головку баллончика одновременно следует сделать резкий глубокий вдох и задержать дыхание на 2—3 с для большего осаждения аэрозоля на поверхности слизистой оболочки бронхов; 3) запрещается применять аэрозоль более 5—6 раз в сутки, так как передозировка может усилить приступы удушья и привести к тяжелому астматическому статусу.
При отсутствии эффекта от проводимой терапии, а также в случаях тяжелых приступов удушья, особенно с проявлением сердечной недостаточности, необходимо перейти на инъекционный способ введения лекарственных средств. С этой целью внутримышечно вводят 1 мл 5 % раствора эфедрина или 2 мл 24 % раствора эуфиллина. Можно подкожно ввести 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида.
Наиболее эффективным средством для купирования среднетяжелых и тяжелых приступов удушья является эуфиллин, который вводится внутривенно в количестве 10 мл 2,4 % раствора в 10 мл 20 % раствора глюкозы. Эуфиллин способен резко снижать артериальное давление, поэтому его следует вводить медленно во избежание развития коллапса. При необходимости эуфиллин можно вводить до 3 раз в сутки. Эуфиллин противопоказан при наличии тахикардии.
Открытие антиаллергических свойств гепарина стимулировало попытки использовать его для лечения больных бронхиальной астмой. J. P. Boyle и соавторы (1964), применявшие гепарин парентерально у больных с тяжелым обострением заболевания, получили хорошие результаты. В. А. Ильченко, Н. Р. Палеев и соавторы (1982) отметили положительный эффект при подкожном введении гепарина по 5000 ЕД 4 раза в сутки у больных с инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы. Курс лечения составил 14—36 дней. Я. В. Воркель (1974) сообщил о хорошем результате лечения гепарина в аэрозолях у больных с инфекционно-аллергической формой астмы легкой степени.
Опыт нашей клиники подтвердил эффективность применения гепарина у больных бронхиальной астмой. Терапию гепарином проводили в сочетании с эуфиллином, отхаркивающими средствами. Гепарин вводили в УЗИ в дозе 5000 ЕД 2—3 раза в сутки. Отмену препарата производили постепенно, снижая дозу на 200 ЕД. Общая продолжительность лечения составила от 12 до 30 дней, в среднем 18 дней. Улучшение состояния больных наблюдалось в первые дни лечения. При отсутствии эффекта в первые 5—7 дней гепарин отменяли и назначали интал.
Для лечения бронхиальной астмы из гормональных препаратов в ингаляциях применяют гидрокортизона гемисукцинат — 0,5—1 мл (12,5—25 мг), преднизолона хлорид— 0,5—1 мл 3 % раствора (15—30 мг), а также бекло-метазон (бекотид), который в отличие от гидрокортизона и преднизолона обладает выраженным местным действием.
К побочному действию беклометазона (бекотида) относятся: сухость слизистой оболочки полости рта, молочница, изменение вкуса, раздражение трахеи.
Кромолин-натрий (интал) не обладает антигистаминным, бронходилатирующим, стероидным действием. Он стимулирует мембраны тучных клеток, предотвращая их дегрануляцию и задерживая высвобождение из них медиаторных веществ, способствующих развитию бронхо-спазма, аллергии и воспаления. Препарат выпускают в виде порошка в капсулах (20 мг). Для ингаляций порошок распыляют при помощи специального карманного турбоингалятора («Спинхалер») 4 раза в день. Продолжительность действия около 5 ч. Препарат эффективен у больных атопической формой бронхиальной астмы. В период отмены стероидных гормонов можно применить интал. Иногда ингаляции интала вызывают непродолжительный кашель, кратковременный бронхоспазм, аллергическую сыпь, эозинофильную пневмонию.
В некоторых случаях приступы удушья могут развиться у больных после отмены длительно применявшихся кортикостероидов (преднизолона, кенокорта, полькорталона). Аналогичный эффект отмены может наступить и при использовании интала. В этих случаях необходимо восстановить прием указанных препаратов. В связи с тем, что лечебный эффект кортикостероидов наступает не ранее чем через 12—24 ч, необходимо в этот промежуток времени применять бронхоспазмолитические и отхаркивающие средства.
При бронхиальной астме возможна гиперкриния, которая является причиной нарушения бронхиальной проходимости. Для разжижения бронхиального секрета широко используют в ингаляциях настои, отвары, экстракты лекарственных растений. С этой целью назначают в ингаляциях экстракт или настой листьев подорожника, ипекакуаны, грудной эликсир, ацетилцистеин (мукосольвин), бромгексин (бисольвон), 1 % раствор калия йодида. Мукосольвин и бромгексин в ингаляциях следует назначать с осторожностью, так как эти препараты, оказывая муколитический эффект, способны поддерживать, а иногда усугубить бронхоспазм. Для улучшения выделения мокроты часто эффективно теплое и обильное питье или назначение либексина, который не угнетает дыхательный центр. В период астматического состояния следует воздержаться от назначения противокашлевых средств.
Ингаляционная терапия больных бронхиальной астмой наиболее часто применяется при сочетании ее с бактериальными поражениями дыхательных путей. Для ликвидации острого или обострении хронического сопутствующего воспалительного процесса при бронхиальной астме Л. В. Вишнякова и соавторы (1983) рекомендуют применять антибиотики, сульфаниламидные препараты, фитонциды, отхаркивающие и муколитические средства. Антибиотики подбирают с учетом чувствительности и при отсутствии аллергических реакций. Из антисептиков в ингаляциях назначают растворы фурацилина (1 : 5000), этакридина лактата (0,1 % раствор)—по 3 мл на ингаляцию в течение 5—8 дней.
При грибковом поражении назначают 1 % раствор калия йодида, водорастворимую соль леворина или нистатина. При геморрагическом бронхите используют ингаляции кальция глюконата, тромбина.
А. Б. Бахадыров (1981) рекомендует во всех случаях при инфекционно-аллергической бронхиальной астме в стадии обострения воспалительного процесса в бронхах или легких основное лечение дополнять антибиотиками.
Назначать антибиотики лицам, страдающим бронхиальной астмой или так называемым астматическим бронхитом (предастмой), необходимо крайне осторожно, так как практически все антибиотики обладают аллергенными свойствами. Их применение показано только в тех случаях, когда бронхиальной астме сопутствует гнойно-воспалительный процесс (гнойный бронхит).
Таким образом, при лечении больного бронхиальной астмой необходимо учитывать особенности клинической формы, стадию болезни, период ремиссии или обострения.
Препаратом выбора является дозированный аэрозоль «Эфатин», а при возможности лучше применять беротек, сальбутамол. Бронхоспазмолитические средства показаны в утренние часы (1—2 ингаляционные дозы сальбутамола или аналогичного (32-стимулятора), так как в это время чаще нарушено дыхание и затруднено отхождение мокроты. Желательно назначать одновременно отхаркивающие средства. Необходимым условием является активная дыхательная гимнастика.
