Генетическая предрасположенность к атеросклерозу
— Здравствуйте, это Юля. Что такое атеросклероз и как он возникает? Это наследственное заболевание? Кто находится в группе риска? И какие признаки должны насторожить?
— Атеросклероз — это хроническое заболевание, возникающее в результате отложения холестерина и некоторых фракций липопротеидовво внутренней стенке сосудов. Ониобразуют атероматозные бляшки, которые закупоривают сосуды. Болезнь опасна тем, что существенно сокращает продолжительность жизни, приводя к инфарктам миокарда, инсультам и другим тяжелым последствиям. Хотя на проявления атеросклероза жалуются в основном люди после 45 лет, сам процесс начинается с самого раннего детства. Иногда дети уже рождаются с наследственными нарушениями липидного обмена, рано приводящему к развитию атеросклероза.Если в семье есть такая проблема, лучше у ребенка однократно проверить уровень холестерина в крови.Он, как и у здоровых взрослых людей не должен привышать в норме 5 ммоль/л. Если есть жалобы на стенокардию, был инфаркт миокарда или инсульт, нужно обязательно исследовать липидный профиль крови. В этом случае определяют не только общий холестерин, но и его «плохую» фракцию — холестерин ЛПНЛ, который у таких больных должен быть существенно ниже нормы (3 ммоль/л) и не превышать 1,8 ммоль/л. Также для диагностики атеросклероза используют ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов шеи. В течение жизни любое травмирующее воздействие на сосуды – повышенное давление, курение, воспалительные заболевания, сахарный диабет – увеличивают риск развития атеросклероза. Как правило, когда появляются первые признаки атеросклероза – боли в сердце и за грудиной давящего характера при физической нагрузке или волнении, боли в икроножных мышцах – то это значит, что человек уже серьезно болен.
— А как предотвратить развитие атеросклероза?
— Чтобы поддерживать нормальный уровень холестерина, нужно соблюдать некоторые правила питания: стараться есть маложирную пищу, не употреблять сала, субпродуктов (мозг, печень, почки, икра рыб), есть поменьше колбас, жирных сыров, мяса. Больше внимания уделяйте фруктам, овощам, кашам, нежирному мясу.
— Здравствуйте, это Светлана. Мой родственник живет в сельском районе, ему 63 года, у него диагноз «атеросклероз нижних конечностей», на одной ноге просвет 35%, на второй — 40%. Местные врачи говорят ему, что нужна операция. Так ли это? Пугают, что в противном случае он может остаться без ноги.
— Заочно судить о необходимости операции сложно, нужно видеть пациента. Как правило, о хирургическом вмешательстве говорят тогда, когда атеросклеротические отложения занимают от 70% просвета сосудов. Если у вашего родственника такое серьезное сужение сосудов и сильные боли, то вполне возможно, что операция необходима, хотя сегодня существуют и достаточно эффективные лекарственные методы лечения. В любом случае нужна серьезная терапия в плане снижения уровня липидов, для этого используются препараты-статины, которые останавливают рост бляшек. Если вы сомневаетесь в назначенном лечении, можете записаться ко мне на прием в поликлинику РЕАВИЗ.
— Добрый день, меня зовут Любовь Николаевна. У ребенка высокий уровень холестерина, до 10 ммоль/л. В чем причины и что делать?
— Каждый 300-й человек имеет наследственную предрасположенность к атеросклерозу, реже повышенный уровень холестерина имеет генетическую природу и является врожденным. Скорее всего, у вашего ребенка именно этот случай. Для него существует серьезная угроза раннего развития инфаркта миокарда, лет в 25. Ребенку необходимо постоянное наблюдение у кардиолога и, скорее всего, пожизненный прием специальных препаратов, понижающих уровень липидов в крови.
— Добрый день, меня зовут Ирина. У моей мамы был инсульт, это может быть связано с атеросклерозом? И может ли это заболевание передаться мне по наследству, как и гипертония?
— В 70% случаев инсульты связаны именно с атеросклерозом. Я бы рекомендовал Вам пройти обследование, поскольку атеросклероз передается по наследству, как и склонность к развитию гипертонии. Тем более, что гипертония существенно повышает риск развития атеросклероза.
— Здравствуйте, меня зовут Лилия Васильевна, у меня атеросклероз, пролечилась розувастатином, все показатели улучшились. Но я волнуюсь – нет ли у этого препарата побочного действия? Можно ли пить его постоянно?
— Лилия Васильевна, розувастатин относится к группестатинов. Применениеданных препаратов существенно улучшает показатели липидного обмена. Принимать данный препарат Вам можно и нужно постоянно – он гораздо менее токсичен, чем, например, широко используемый в лечении аспирин.
— Добрый день, меня зовут Кристина. Моя сестра вегетарианка, насколько у нее велик риск развития атеросклероза? Сама подумываю о переходе на растительную пищу, и маму хочу перевести: у нее сахарный диабет, полезно ли ей будет вегетарианство?
— Хотя сам я не вегетарианец и считаю, что получение организмом белка через небольшое количество мяса полезно, вегетарианство, по-моему, – почти правильное питание. А единственный его минус как раз и состоит в том, что в пище содержится слишкоммало белков. С другой стороны, риск развития атеросклероза у вегетарианцев меньше. Если учесть, что сахарный диабет сам по себе значительно увеличивает риск развития атеросклероза,то Вашей маме будет только на пользупреобладание в меню растительной пищи.
— У нее уже был микроинсульт…
— В таком случае ей необходимо еще и медикаментозное лечение, в частности, препаратами-статинами, которыедолжны снизить уровень холестерина в крови до уровня здорового младенца.
— Здравствуйте, меня зовут Алена. У моей сестры атеросклероз, но принимать химические лекарства она не хочет, боится побочных эффектов. Может быть, можно попить какие-нибудь травки, посидеть на диете?
— К сожалению, это невозможно. Правильное питание способно снизить уровень липидов в крови на 10-15%, не более, а этого недостаточно. Лучше использовать медикаменты – современные лекарства-статиныотносительно безопасны, почти не имеют побочных эффектов и легко переносятся организмом.
— Меня зовут Алексей. Моему дяде поставили диагноз «атеросклероз сосудов головного мозга». К какому врачу нам обращаться? К неврологу? К терапевту? Можно ли вообще вылечить атеросклероз?
— Атеросклероз – проблема сосудов, поэтому наблюдения у невролога недостаточно, Вашему дяде нужна помощь кардиолога. Можете записаться на прием ко мне в поликлинику РЕАВИЗ. К сожалению, полностью вылечить атеросклероз невозможно, но остановить рост бляшек вполне реально.
НОУ ВПО Медицинский институт «РЕАВИЗ», Клиническая поликлиника,
ул. Демократическая, 37, тел. (846) 926-99-62.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.
Реклама
Клинические проявления атеросклероза, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются основной причиной смертности в России. Поэтому исследование факторов риска развития атеросклероза с целью усовершенствования программ ранней диагностики и лечения является одной из важнейших задач кардиологии. Генетически обусловленные (наследственные) дислипидемии (ДЛП) – первично возникшие нарушения липидного состава крови, в происхождении которых ведущая роль принадлежит одному или нескольким генетическим дефектам.
Учитывая важность проблемы, постоянно идет поиск новых факторов риска атеросклероза, которые дали бы возможность выявлять пациентов из группы риска задолго до формирования заболевания. В этом контексте все большее значение приобретают генетические исследования. Так, выявлены гены, связанные с развитием дислипидемии.
Ген APOB кодирует основной апопротеин ЛПОНП и ЛПНП – apoB-100, являющийся лигандом ЛПНП-рецептора. Полиморфизм R3500Q (rs5742904), вызванный заменой G на А в 10708-м положении нуклеотидной последовательности, приводит к синтезу белка, связывание которого с ЛПНП-рецептором снижено. Это заболевание носит название наследственный дефект апо В (НДВ).
Ген APOE кодирует апопротеин Е (aпo E) – один из наиболее метаболически активных апопротеинов, входящий в состав липопротеинов нескольких классов (хиломикронов, ЛПОНП, ЛПВП). Два полиморфизма Т/С с rs429358 и rs7412 формируют три аллельных варианта APOE (таблица 1): е2, е3 (аллель дикого типа), е4, обуславливающих наличие трех изоформ белка – «нормальную» Е3 и две мутантных – Е2 и Е4.
В исследованиях in vitro показано, что изоформы апо Е отличаются степенью аффинности к рецепторам апо Е. Гомозиготное (е2/е2), а во многих случаях и гетерозиготное (е2/е3 или е2/е4) носительство сопровождаются развитием семейной дис-β-липопротеинемии (III тип гиперлипопротеидемии). В популяционных исследованиях показано, что разные фенотипы апо Е ассоциированы с разным содержанием холестерина ЛПНП и апоВ в крови. У лиц с аллелем е2 концентрация холестерина и апо В на 10% ниже, чем в среднем в популяции, а у лиц с аллелем е4 – на 5% выше. По сравнению с обладателями генотипа е3/е3, у носителей аллеля е2 риск развития ИБС понижен на 20%, а у носителей аллеля е4 этот риск несколько повышен. У курящих женщин с аллелем е4 риск развития ИБС возрастает в 3,62 раза.
Ген APOC3 кодирует апопротеин апo C-III, входящий в состав ЛПОНП, ЛПВП и хиломикронов. Многочисленные данные указывают на влияние апоС-III на уровень триглицеридов в крови. Полиморфизмы Т455С (rs2854116), С-482Т (rs2854117) и С3238G (rs5128) ассоциированы с повышенным уровнем апо C-III и триглицеридов. У гомозиготных носителей аллеля 455С риск развития ИБС увеличен в 2,5 раза. Выявлена ассоциация полиморфизмов C-482T и T455C с метаболическим синдромом. У носителей аллеля 455С риск развития метаболического синдрома возрастает в 3,6 раза, а у носителей аллеля −482Т – в 4,3 раза. У гомо- и гетерозигот по аллелю 455С при развитии метаболического синдрома существенно возрастает риск ИБС.
Ген LPL кодирует фермент липопротеинлипазу (ЛПЛ), осуществляющую гидролиз триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП. Полиморфизм Asn291Ser(A>G) (rs268) вызывает изменения в структуре ЛПЛ, приводящие к понижению ферментативной активности. Аллель 291Ser ассоциирован с увеличением риска развития ИБС, в особенности у женщин. Полиморфизм Ser447Ter(С>G) (rs328) локализован на С-конце белка вне каталитического сайта. У носителей аллеля 477Ter наблюдается понижение уровня триглицеридов и общего холестерина крови и повышение концентрации холестерина ЛПВП. Носительство аллеля 477Ter ассоциировано со снижением риска развития ИБС, ишемического и атеротромботического инсульта.
Ген PCSK9 кодирует субтилизин/кексин подобную пропротеинконвертазу типа 9 – сериновую протеазу, вовлеченную в деградацию ЛПНП-рецептора в лизосомах. Снижение количества рецепторов к ЛПНП приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП. Данные двух полногеномных исследований ассоциаций указывают на связь однонуклеотидного полиморфизма T>C (rs11206510 ) с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, риском развития ИБС и риском раннего инфаркта миокарда.
Ген ABCA1 кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров. Белки этого семейства участвуют в трансмембранном переносе разнообразных молекул с использованием энергии АТФ. Полиморфизм R219K (G > A) (rs2230806) является протективным в отношении развития атеросклеротических процессов и ИБС. Выявлена связь носительства аллеля А со снижением риска развития ИБС, низким уровнем триглицеридов крови и высоким уровнем холестерина ЛПВП.
Ген PON1. Считается, что одним из основных ферментов крови, осуществляющих гидролиз окисленных липидов в составе липопротеинов, является кальций-зависимая гидролаза параоксоназа 1, которая обладает значительным антиоксидантным действием. Параоксоназа 1 (PON1) в сыворотке крови находится в связанном состоянии с ЛПВП. Было установлено, что PON1 снижает уровень окислительной модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 9in vitro, осуществляя гидролиз окисленных липидов. Кроме того, PON1 защищает и сами ЛПВП от окисления, позволяя сохранять их антиатерогенные свойства.
Кроме того, на активность PON1 могут влиять многие из признанных факторов риска атеросклероза. Например, курение способствуют снижению, а алкоголь — увеличению активности PON1. При некоторых патологических состояниях (инфаркт миокарда, сахарный диабет 2 типа, семейная гиперхолестеринемия) активность PON1 снижена.
На данный момент хорошо изучены полиморфизмы кодирующей области гена PON1 L55M (rs854560) и Q192R (rs662). Установлено, что изоформа белка Q192 обладает значительно сниженной параоксоназной активностью и осуществляет гидролиз нефизиологического субстрата параоксона менее эффективно, чем изоформа 192R. Было выявлено, что благодаря своей липолактоназной активности PON1 может осуществлять гидролиз окисленных фосфолипидов плазматической мембраны макрофагов с образованием липолактонов, являющихся модуляторами местного воспалительного процесса и стимуляторами обратного транспорта холестерина. Также было выявлено, что уровень лактоназной активности PON1 тоже различается между двумя белковыми изоформами Q192 и 192R. У больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, полиморфизм Q192R гена PON1 был ассоциирован с арилэстеразной активностью PON1. Гомозиготные носители аллеля 192R обладали достоверно более низкими уровнями активности PON1, чем гомозиготные носители аллеля Q192. Носительство аллеля 192R может определять повышенный риск ИМ у людей с высокими уровнями атерогенных липопротеинов крови, низкими уровнями ХС ЛПВП или высоким уровнем ПОЛ в крови.
Клиническая значимость.Определение генетической предрасположенности к атеросклерозу и генетических маркеров риска нарушения липидного обмена позволяет лучше понять основной патологический механизм развития этого заболевания и в соответствии с этим выбрать оптимальную терапию заболевания, а также использовать полученные данные для профилактики развития нарушений липидного обменва и опасных последствий у здоровых людей.
Скрининг позволяет рано выявить пациентов с СГХС, что, в свою очередь, помогает проводить профилактические мероприятия, включая изменение образа жизни, прием лекарственных средств, снижающих уровень холестерина в крови, и коррекцию других факторов риска ССЗ.
Исследование активности PON1 у больных ИБС, наряду с факторами риска атеросклероза, влияющими на нее, таких как окислительный стресс, атерогенный липидный профиль сыворотки крови и генетический полиморфизм, важно для дифференцированного подхода к диагностике и лечению ИБС.
ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
- наличие у пациента нарушений липидного обмена, атеросклероза и его осложнений (ишемической болезни сердца и др.);
- отягощенный семейный анамнез по атеросклерозу и сердечно – сосудистым заболеваниям;
- повышение уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП, снижение ЛПВП;
- наличие сопутствующих факторов риска развития атеросклероза (мужской пол, избыточный вес, употребление в рационе большого количества животных жиров и холестерина, курение).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:
Пример результата исследования.
Внимание!
- При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181040).
- Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
- Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.
Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.
Наследственная гемиплегическая мигрень и легочная гипертензия. Наследственный атеросклерозНаследственная гемиплегическая мигрень. В большинстве случаев мигрень представляет собой наследственное заболевание. Тяжелые формы, связанные с рецидивирующей гемиплегией, наследуются как аутосомно-доминантные признаки и обусловлены мутациями гена, кодирующего натриевый канал. Однако в некоторых семьях, члены которых страдают мигренью гемиплегической этиологии, и в других семьях с простой мигренью заболевание не ассоциировано с этим локусом. В этом же участке хромосомы 19 присутствует локус, вызывающий аутосомпо-доминантную церебральную артериопагию с субкортикальными инфарктами. Связаны ли эти два заболевания с разными аллелями одного и того же гена, остается неясным. Наследственная легочная гипертензия. Первичная легочная гипертензия иногда обусловлена наследственностью. Наследуемость согласуется с наличием аутосомно-доминантной предрасположенности, зависящей от иола и смещенной в сторону женщин. Во многих семьях заболевание связано с мутациями гена BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor, type II) — рецептора типа II белка морфогенеза костей в локусе 2q33. Мутации гена ALK1 (activinlike kinase receptor 1) — рецептора активин-подобной киназы 1 типа — могут вызывать как наследственные геморрагические телеангиэктазии, так и первичную легочную гипертензию. Легочная гипертензия может возникать у больных нейрофиброматозом, обусловленным легочным фиброзом, или как первичная васкулопатия. Наследственный атеросклерозНа пути изучения вопросов генетики атеросклероза возникает ряд препятствий. Во первых, свойство фенотипа заболевания, которое состоит в том, что патологические изменения артерий протекают бессимптомно в течение многих лет вплоть до появления клинических признаков. Множество факторов объясняют зависимость атеросклероза от возраста, причем часть из них до сих пор остается неясной. Безусловно, существенную роль играют вариабельность экспрессии генов, вносящих разный вклад в патогенез заболевания, и их взаимодействие с окружающей средой. В настоящее время родители стараются не заводить многодетные семьи, детей предпочитают рожать уже в зрелом возрасте, в результате во многих семьях число потенциальных пациентов оказывается относительно небольшим. Крайне ошибочным подходом является использование анамнестической информации, особенно свидетельств о смерти. Причиной смерти многих внезапно умерших людей, которым не проводили вскрытие, называют сердечный приступ, хотя на самом деле это может быть расслоение или разрыв аневризмы брюшного отдела аорты либо первичная аритмия.
В исследованиях с наличием контрольной группы без атеросклероза выявление тех, кто действительно не имеет признаков заболевания, довольно проблематично, т.к. даже нормальные сосуды, по данным коронароангиографии, могут иметь выражепые атеросклеротические поражения. Иными словами, изучение собственно атеросклероза у человека весьма затруднительно. Именно поэтому широкое распространение получили экспериментальные животные, на артериях которых можно изучать различные стадии патологического процесса. Ряд проблем возникает из-за наличия клинических вариантов атеросклероза. Для всех клинических проявлений атеросклероза — ИБС (стенокардия или ИМ), периферического атеросклероза (перемежающаяся хромота) и ЦВБ (транзиторные ишемические атаки или МИ) — характерны общие черты, определяющие их зависимость от возраста, иногда наличие иного, не атеросклеротического, генеза и частое отсутствие корреляции у одного и того же человека или у членов одной семьи. Более того, такой диагноз, как сердечный приступ или инсульт, зафиксированный в медицинской карте пациента или свидетельстве о смерти, обычно является результатом какого-либо острого события, не связанного с таким осложнением хронического заболевания атеросклероза, как разрыв бляшки и тромбоз. Для изучения атеросклероза более 50 лет используют полный спектр генетических методов: исследования на близнецах и приемных детях, сегрегационный анализ родословных, анализ сцепления генов, ассоциаций, включающий изучение генов-кандидатов и маркеров всего генома в семьях или неродственных группах больных по сравнению с контролем, и совсем новый — оценка профиля экспрессии генов в патологических образцах. Здесь приведен краткий обзор по данной теме, более полно эти вопросы рассмотрены в работе. Крупномасштабные популяционпые исследования по ИБС, например Фремингемское, позволили идентифицировать основные эпидемиологические ФР. Для большинства из них установлены четкие генетические детерминанты. Фактически открытие молекулярных дефектов ЛНП-рецептора, вызывающих семейную ГХС, свидетельствует в пользу модели редукционизма, объясняющей причины атеросклероза. Обнаружение генов, ответственных за нарушение регуляции обмена липидов, АД и метаболизм глюкозы, позволяет в значительной мере объяснить риск этого семейного заболевания. Известно множество мутаций, которые касаются генов, определяющих предрасположенность к атеросклерозу, однако большинство из этих мутаций довольно редки и в целом объясняют лишь малую долю участия генетических факторов. Некоторые из этих генов и их участие в развитии атеросклероза описаны в главах, посвященных ЛГ и липидам. Таким образом, атеросклероз и его клинические симптомы следует рассматривать как «комплексные заболевания», имея в виду, что множество генов, вклад каждого из которых невелик, при взаимодействии с факторами окружающей среды способствуют предрасположенности к развитию патологического процесса и болезни. Известен один эпидемилогически доказанный фактор развития развития ИБС, который «работает» даже после того, как учтены все другие ФР. Это наследственная предрасположенность к раннему развитию стенокардии и ИМ, которая не зависит от других, строго генетически детерминированных ФР, включая ГХС, ЛГ и СЛ- Критерий определения «ранний», или «преждевременный», по данным разных исследований значительно варьирует, но обычно означает появление первого эпизода у мужчин в возрасте < 50 лет и у женщин в возрасте < 55 лет. Чтобы установить, какие гены определяют этот независимый риск, в последнее десятилетие был и выполнены многие исследования по изучению сцепления генов и анализу ассоциаций. В ряде случаев изучали гены-кандидаты; при этом выбор гена основывался на его реальном или потенциальном вкладе в патогенез атеросклероза (например, медиаторы воспаления) или в формирование клинического фенотипа (например, медиаторы тромбообразования). В большинстве опубликованных работ недостаточно данных, чтобы продемонстрировать наличие устойчивых связей. Данные других исследований не удалось повторить на различных этнических группах. — Также рекомендуем «Наследственный варикоз и атрезия вен. Наследственная лимфедема» Оглавление темы «Генетические болезни сердечно-сосудистой системы»: |
