Гемолитической анемии и тромбоцитопении

Это самая распространенная форма лекарственных цитопений, однако летальность при ней наименьшая. Лет 20 назад считалось, что пик частоты этого осложнения приходится на лиц, моложе 20 лет. Однако позднее было установлено, что оно наблюдается в основном среди лиц старше 50 лет [Bottiger, Wester-holm, 1972а; Bottiger et al., 1979b] ; женщины поражаются чаще.

Самой частой причиной тромбоцитопении являются пероральные диуретики (включая производные тиазида, оксодолии и фуросемид) и хинин (хинидин) [Bottiger, Westerholm, 1972b], Bottiger и соавт. (1979b) показали, что с 1966 по 1975 г. число случаев тромбоцитопении, обусловленной бутадионом, снизилось, а число случаев, вызванных сульфаниламидами, — увеличилось. Эти данные противоречат результатам Timoney (1978) r который на основании сообщений, поступивших в Ирландское национальное консультативное бюро по лекарственным средствам, показал, что около половины всех случаев тромбоцитопении были связаны с приемом индометацина, бутадиона и оксифенбутазона. Эта группа препаратов стоит на первом месте «‘ по данным, направленным в Центр ВОЗ.

Клинические проявления

Тромбоцитопения может иметь селективный характер ил» быть одним из компонентов апластической анемии. В первом случае она проявляется в виде постепенно нарастающей или внезапно возникающей слабой или тяжелой кровоточивости, на которую вначале указывает появление петехий без воспалительной реакции. Вначале они возникают вокруг рта, а затем на конечностях и туловище. Позже появляются экхимозы, носовые кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и внутримозговые кровоизлияния. У больных с иммунной тромбоцитопенией наблюдаются также лихорадка, рвота и боль в животе. При обследовании обычно обнаруживаются лишь признаки кровоточивости и положительная проба Гесса. Однако эту пробу у пожилых необходимо интерпретировать с осторожностью [Bloomer et al., 1978].

Лабораторные исследования

По данным лабораторных исследований, в легких случаях число тромбоцитов падает ниже 100·109/л, а в тяжелых — ниже 20·109/л. Нейтропения обычно отсутствует, а после острой кровопотери может возникнуть лейкоцитоз. Время кровотечения удлинено, а ретракция сгустка нарушена. При исследовании костного мозга обнаруживают нормальное или увеличенное число мегакариоцитов. Может возникнуть необходимость провести тесты для обнаружения антител к тромбоцитам или повреждения тромбоцитов, например реакцию выделения тромбоцитарного фактора III и реакцию связывания комплемента.

Патогенез

Существует два основных механизма развития тромбоцитопении. Первый заключается в деструкции тромбоцитов в периферической крови, обычно в результате действия иммунологических факторов, например при приеме хинина (хинидина), и изредка — в результате прямого токсического эффекта; второй состоит в снижении продукции тромбоцитов в костном мозге (например, в результате лечения гепарином и парацетамолом).

Лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению

Пероральные диуретики. Эти лекарства часто вызывают тромбоцитопению, но в действительности частота ее возникновения по сравнению с высокой частотой назначения самих диуретиков, по-видимому, невелика и равняется, по данным Bottiger, Westerholm (1972b), 1: 15000. Слабые, бессимптомные изменения встречаются у 25% больных, принимающих хлортиазид, у пожилых частота таких изменений может быть выше i [Hussain, 1976]. Симптомы тромбоцитопении обычно развиваются постепенно. В одних случаях она, по-видимому, вызвана прямым токсическим действием лекарственных веществ, в других — иммунологическим механизмом. Частота возникновения тромбоцитопении при приеме фуросемида составляет 2: 1000 [Lowe et al., 1979]. Описан случай тромбоцитопении у пожилого мужчины, обусловленный антителами к тромбоцитам ([Duncan et al., 1981].

Хинин (хинидин). Эти препараты часто вызывают тромбоцитопению. Хинин нередко назначают пожилым больным при ночных судорогах, он является также компонентом тонизирующих напитков и ряда патентованных средств. Связанная с приемом хинина иммунная тромбоцитопения возникает внезапно, сопровождаясь тяжелыми нарушениями функций тромбоцитов и кровотечениями. Эти симптомы могут возникнуть в любой момент у больного, принимающего хинин. Сходные нарушения вызывает и хинидин, который у пожилых может быть также причиной легочного кровотечения {Libman, Goldsmith, 1972; Alperin et al. r 1980; Leblanc, 1980]. Восстановление, как правило, происходит в течение недели после отмены препарата.

Противоревматические средства. Ранее часто сообщалось о> случаях тромбоцитопении, вызванной приемом бутадиона, окси-фенбутазона и индометацина, но теперь число таких случаев-уменьшается, по-видимому, вследствие того, что перечисленные средства назначают реже. Препараты золота, особенно в больших дозах, бывают причиной тромбоцитопении у больных любого возраста [Кау, 1970]. Она может развиться на ранней или поздней фазе лечения, но иногда пурпура возникает через 2 — 10 мес после последней инъекции препарата. Если для ускоренного выведения золота не назначают БАЛ, восстановление происходит медленно. Механизм развития тромбоцитопении в этих случаях неясен; иногда у пациентов, получавших низкие дозы препарата золота, природа поражения может быть иммунологической. О кумулятивном токсическом эффекте можно думать в случае развития тромбоцитопении у больных, которым вводили высокие дозы препарата.

Тромбоцитопению у лиц среднего и пожилого возраста могут вызывать пеницилламин, аллопуринол, беноксапрофен, парацетамол [Berry et al., 1976; Schoenfeld et al., 1980; Rosenbloom, Gilbert, 1981; Mclnnes et al., 1981; Leen et al., 1982].

Антибактериальные препараты. Частой причиной тромбоцит топении являются сульфаниламиды. Это относится и к комбинированному препарату — бисептолу. Salter (1973) сообщил, что при применении этого препарата вторым по частоте гематологическим осложнением после агранулоцитоза является тромбоцитопения и что последняя возникает главным образом у лиц старше 60 лет. Позднее в своем обзоре Dickson (1978) привел сведения о большем числе случаев тромбоцитопении, для которых было характерно бимодальное распределение частоты в зависимости от возраста со вторым пиком между 60 и 69 годами. Изредка у лиц пожилого возраста тромбоцитопению вызывают левомицетин, ампициллин, гентамицин и рифампицин [Blajch-man et al., 1970; Chen et al., 1980; Rabinowitz et al., 1982].

Другие препараты. Хорошо известно, что гепарин может вызывать тромбоцитопению. Существуют два механизма ее развития. Во-первых, возможна замедленная реакция, связанная с высокой резистентностью к гепарину, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и рецидивирующими или возникающими de novo тромбозами. Такая реакция возникает после внутривенного или подкожного введения гепарина — в виде перемежающихся инъекций или длительного вливания в минимальной или полной дозе. Она развивается при введении препаратов как бычьего, так и свиного гепарина [Ansell, Dekin, 1980]. В основе ее может лежать иммунологический механизм, поскольку Chong и соавт. (1982) обнаружили антитела к гепарину класса IgG. Второй тип тромбоцитопении характеризуется слабыми проявлениями, ранним началом и часто бессимптомным течением. Нередко развивается у лиц пожилого возраста [Bell et al, 1976; Malcolm et al., 1978; Nelson et al., 1982; Chong et al., 1982].

Сообщалось о случаях тромбоцитопении у лиц среднего и пожилого возраста после приема дигоксина [Pirovino et al., 1981], хлорпропамида, имизина, амитриптилина, доксепина [Nixon, 1972], карбамазепама и циметидина [Yates, Kerr, 1980; Isaacs, 1980; Glotzbach, 1982].

Прогноз

Обычно кровоточивость прекращается вскоре после отмены препарата, хотя для нормализации уровня тромбоцитов может потребоваться 1—2 нед. Смертность сильно варьируется, в некоторых работах показано, что она может достигать 10-20%, но это, видимо, связано с особенностями отбора анализируемых случаев. Действительный уровень смертности, вероятно, гораздо ниже [Bottiger et al., 1979].

Лечение

Лечение состоит в отмене подозреваемого препарата. Ускорить наступление ремиссии в тяжелых случаях могут стероиды. Однако с уверенностью судить об их эффективности сложно, поскольку быстрое улучшение может наступить и в результате отмены препарата. При тромбоцитопении, обусловленной препаратами золота, показан БАЛ, поскольку это вещество ускоряет экскрецию золота, которая иначе может затянуться на длительное время. Необходимости в переливании тромбоцитов обычно не возникает. Следует воздерживаться от назначения ацетилсалициловой кислоты и подобных соединений в связи с их действием на тромбоциты. Больного следует предупредить о необходимости избегать приема того лекарства, которое вызвало тромбоцитопению.