Формотерол при бронхиальной астме

Формотерол представлен в России двумя ингаляционными препаратами – Форадил и Оксис. Форадил выпускается в капсулах по 12 мкг для ингаляций с помощью порошкового ингалятора (ПИ) Аэролайзер.
В данной статье будут рассмотрены данные по формотеролу, полученные исключительно в контролируемых клинических исследованиях.
Бронхорасширяющий
эффект формотерола
Бронхорасширяющий эффект (оценивался после провокации метахолином) у формотерола (12 мкг) развивается почти так же быстро, как и у сальбутамола (200 мкг). Специфическая проводимость дыхательных путей выросла в 2 раза через 5 и 4 мин. после ингаляции, а максимальный эффект в отношении этого показателя наблюдался через 120 и 80 мин. [1].
Быстрота наступления эффекта после ингаляции формотерола, сальбутамола и сальметерола оценивалась у больных БА, которым проводился тест с метахолином. Объем форсированного выдоха за 1–ю секунду (ОФВ1) поднимался до уровня 85% от исходного соответственно через 7,2, 6,5 и 14,1 мин. (при ингаляции плацебо – 35 мин.). Различия между формотеролом и сальметеролом были достоверны [2].
При сравнении бронхорасширяющего эффекта формотерола (ПИ Турбухалер, по 12 мкг 2 раза в сутки) и сальметерола (ПИ Дискус, по 50 мкг 2 раза в сутки) у больных со среднетяжелой БА (n=99) показано, что он через 1 ч после ингаляции не различался между группами [3]. Не было различий и по продолжительности эффекта при лечении в течение 1 нед. (через 11 ч после приема последней дозы). Однако сопротивление дыхательных путей через 2 мин. после ингаляции формотерола снизилось в среднем на 29%, а через 2 мин. после ингаляции сальметерола у 49% пациентов произошло усиление бронхоконстрикции (увеличение сопротивления в среднем на 16%). Такую парадоксальную реакцию на сальметерол у половины пациентов можно связать с относительно большим содержанием лактозы (носителя в ПИ Дискус).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ДСПКИ) у больных БА продемонстрирован одинаковый эффект формотерола при доставке через ПИ Турбухалер и ПИ Аэролайзер [4].
Таким образом, бронхорасширяющий эффект формотерола развивается так же быстро, как у сальбутамола, а по продолжительности и силе не уступает таковому у сальметерола.
При регулярном применении b2–агонистов ДД наблюдается снижение чувствительности к короткодействующим b2–агонистам. Так, после регулярного приема формотерола в течение 2 нед. у больных БА прирост ОФВ1 под действием сальбутамола был на 29% меньше, чем исходно [5]. Снижение чувствительности у больных БА к короткодействующим b2–агонистам более выражено при регулярном использовании сальметерола, чем формотерола (данные перекрестного ДСПКИ) [6].
Тем не менее при мета-анализе исследований по применению Форадила (ПИ Аэролайзер) у детей в возрасте 5–12 лет обнаружено, что чувствительность к препарату не снижалась с течением времени (срок наблюдения до 15 мес.) [7].
Протективное действие формотерола
Форадил используется не только для регулярной терапии, но и ситуационно для предупреждения бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха.
Протективное действие формотерола и сальметерола в увеличивающихся дозах при провокации метахолином изучалось в двойном слепом перекрестном исследовании [8]. Защитное действие формотерола сильнее возрастало с увеличением дозы (увеличение пороговой дозы метахолина в 4,6 раза после ингаляции максимальной дозы), чем сальметерола (прирост в 2,6 раза). Таким образом, в клиническом испытании формотерол подтвердил свои свойства полного агониста b2–рецепторов – в отличие от сальметерола, являющегося их частичным агонистом.
В ДСПКИ [9] изучалось действие формотерола (Форадил Аэролайзер 24 мкг) на позднюю фазу аллерген–индуцированной астматической реакции у больных БА (n=24). По сравнению с плацебо Форадил оказывал достоверный бронхопротективный эффект. При этом авторам удалось вычленить из этого эффекта компонент, обусловленный прямой бронходилатацией (действием на миоциты бронхов), и компонент, связанный с другими механизмами. Бронхорасширяющее действие Форадила было достоверным в первые 5 часов после провокации, а ослабление поздней фазы реакции на аллерген сохранялось в период от 3 до 32 ч после провокации. Таким образом, бронхопротективный эффект формотерола при контакте с аллергеном обусловлен не только его бронхорасширяющей активностью, но и другими механизмами.
Защитное действие формотерола (Форадил Аэролайзер 12 и 24 мкг) в отношении предупреждения постнагрузочного бронхоспазма изучали в сравнении с плацебо и сальбутамолом. Тест с физической нагрузкой проводили через 15 мин., 4, 8 и 12 ч после ингаляции препаратов. Обе дозы Форадила обладали достоверным защитным действием по сравнению с плацебо во все временные интервалы, а сальбутамол оказывал достоверный защитный эффект только через 15 мин. и 4 ч после ингаляции (причем клинически значимым он был лишь через 15 мин.). Различий по эффективности между двумя дозами Форадила отмечено не было [10].
Противовоспалительные
свойства формотерола
В ряде исследований in vitro обнаружены противовоспалительные свойства формотерола, которые были подтверждены и данными клинических испытаний.
В исследовании у здоровых добровольцев показана способность формотерола уменьшать по сравнению с плацебо экссудацию плазмы в дыхательные пути, что может способствовать его противоастматической активности [11].
Более выраженное протективное действие формотерола при провокации аденозинмонофосфатом (его бронхоконстрикторное действие опосредовано выбросом медиаторов из тучных клеток), нежели прямым бронхоконстриктором – метахолином, может свидетельствовать о способности формотерола стабилизировать тучные клетки у больных БА [12,13].
Влияние формотерола на маркеры аллергического воспаления в дыхательных путях продемонстрировано у больных БА в нескольких ДСПКИ. После 4–8 нед лечения отмечено снижение содержания эозинофилов в материале биопсии стенки бронха [14,15], а также уменьшение в крови числа эозинофилов, концентрации эозинофильного катионного протеина и интерлейкина–4 [16].
Длительное применение
формотерола при БА
Эффективность и безопасность Форадила (12 или 24 мкг 2 раза в сутки) в сравнении с сальбутамолом (180 мкг 4 раза в сутки) и плацебо изучали при легкой/среднетяжелой БА у пациентов в возрасте 12–75 лет (n=554). Это многоцентровое ДСПКИ длилось 12 нед. Обе дозы Форадила достоверно превосходили плацебо и сальбутамол по бронхорасширяющему эффекту во всех контрольных точках, а также по влиянию на другие показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и клинические параметры. Лечение Форадилом и сальбутамолом было хорошо переносимым [17].
У пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ежедневный прием Форадила дважды в день в течение 6 мес. обеспечивал лучший контроль БА (по бронхиальной гиперреактивности, ОФВ1, симптомам и потребности в b2–агонистах), чем ежедневный прием сальбутамола (4 раза в день) или его использование по потребности. После незначительного уменьшения бронходилатационного и бронхопротективного эффекта во всех группах вскоре после начала лечения дальнейшего снижения эффективности не наблюдалось. Не отмечено и феномена «рикошета» после отмены b2–агонистов [18].
Эффективность терапии Форадилом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальбутамолом по потребности на протяжении 3 мес у больных среднетяжелой БА (n=259), получающих ИГКС, сравнивали в открытом рандомизированном исследовании реальной практики [19]. Лечение Форадилом привело к достоверно большему приросту ОФВ1 и пиковой скорости выдоха (ПСВ), сильнее уменьшило выраженность симптомов БА, чем в группе сальбутамола, снизило на 2/3 потребность в приеме бронходилататоров. Доля дней и ночей, свободных от симптомов, в группе формотерола увеличилась на 20 и 33%.
При длительной терапии (1 год) формотерол (24 мкг/сут.) в сочетании с будесонидом в дозе 200 мкг/сут. обеспечивал такой же уровень контроля среднетяжелой БА, как монотерапия будесонидом в дозе 800 мкг/сут. [20]. Добавление формотерола к терапии ИГКС приводит к улучшению не только клинических и функциональных показателей, но и качества жизни при длительном (1 год) лечении [21].
У пациентов с тяжелой БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС или системными глюкокортикостероидами (ГКС), формотерол (12 мкг 2 раза в сутки) оказался равным по эффективности сальметеролу (50 мкг 2 раза в сутки) [22].
В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании у получающих ИГКС больных БА (n=528) изучали эффективность регулярной терапии формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальметеролом (50 мкг 2 раза в сутки). В течение 6 мес. лечения у пациентов в группе формотерола оказалось достоверно больше дней, свободных от симптомов, и меньше потребность в использовании короткодействующих b2–агонистов [23].
В крупное (n=6239) многоцентровое открытое исследование [24] включались больные с недостаточным контролем БА, исходно получавшие ИГКС и сальбутамол по потребности (часть из них в сочетании с сальметеролом 50 мкг 2 раза в сутки). 2/3 этих пациентов был назначен Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) – вместо сальметерола или в дополнение к сальбутамолу по потребности. Лечение Форадилом через 4 нед. привело к достоверному увеличению ПСВ и улучшению клинических симптомов по сравнению как с группой сальбутамола, так и группой сальметерола.
В многоцентровом ДСПКИ пациентам с недостаточным контролем БА, исходно получавшим 500 мкг/сут. беклометазона, к лечению добавляли Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) или удваивали дозу ИГКС [25]. В группе Форадила через 12 нед. лечения ПСВ была достоверно выше, чем в группе только ИГКС; при этом увеличение дозы беклометазона до 1000 мкг/сут. сопровождалось достоверным подавлением секреции эндогенного кортизола. Таким образом, добавление Форадила к лечению ИГКС более эффективно, чем увеличение их дозы, и позволяет избежать подавления функции надпочечников.
В мета-анализах библиотеки Cochrane [27,28] обобщены данные клинических исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах. При регулярной терапии БА b2–агонисты ДД (формотерол и сальметерол) обладали преимуществом перед короткодействующими b2–агонистами по влиянию на дневные и ночные симптомы, потребность в ситуационных бронходилататорах и ПСВ. Различий в частоте обострений БА не было обнаружено [27]. В другом мета-анализе оценивали сравнительную эффективность и безопасность при БА добавления к регулярной терапии ИГКС b2–агонистов ДД или увеличения в 2 раза дозы ИГКС. Не было выявлено достоверных различий по частоте обострений, требовавших назначения системных ГКС, хотя риск выбытия из исследования из–за ухудшения контроля БА был меньше при комбинированной терапии (ИГКС + b2–агонисты ДД). По влиянию на ФВД, потребность в ситуационных бронходилататорах и симптомы БА комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией высокими дозами ИГКС [28].
Безопасность формотерола
Формотерол оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала QT на ЭКГ и уровень калия в плазме по сравнению с тербуталином. Терапевтический индекс формотерола в 2,5 раза больше, чем сальбутамола, а продолжительность его нежелательных эффектов (НЭ) не превосходит таковую у короткодействующих b2–агонистов [29]. В другом исследовании высокие дозы Форадила (36 мкг 3 раза в сутки через Аэролайзер) приводили к увеличению содержания в крови калия и глюкозы, а также к небольшому удлинению интервала QT, но ни у одного пациента эти изменения не были клинически значимыми [30]. Системные НЭ при использовании больших доз (в 4 раза больше рекомендованных) одинаковы по своей выраженности у формотерола и сальметерола [31].
Как показано в 12–недельном ДСПКИ, регулярное применение короткодействующих b2–агонистов (сальбутамола) может приводить к ухудшению течения БА после их отмены в виде уменьшения ОФВ1 и нарастания бронхиальной гиперреактивности – в отличие от формотерола, прием которого не сопровождается феноменом «рикошета» [32].
При мета-анализе 3 исследований был сделан предостерегающий вывод о том, что лечение высокими дозами формотерола (48 мкг/сут.) может быть ассоциировано с повышенным риском тяжелых обострений БА [33]. Однако в других крупных многоцентровых исследованиях [34–36] это положение не подтвердилось. В недавно опубликованном многоцентровом ДСПКИ [36] изучалась частота обострений БА у пациентов (n=2085), получавших в течение 16 нед. одну из схем терапии: формотерол по 24 мкг 2 раза в сутки, формотерол по 12 мкг 2 раза в сутки, формотерол по 12 мкг 2 раза в сутки и дополнительные дозы 12 мкг по потребности (не более 2 доз за сутки), плацебо. Частота обострений, потребовавших назначения системных ГКС, составила соответственно 6,3; 5,9; 4,4 и 8,8%, при этом гибкая схема назначения формотерола привела к достоверному снижению риска обострений по сравнению с группой плацебо.
Этот факт подтверждается и мета–анализом библиотеки Cochrane [37]. По сравнению с плацебо добавление b2–агонистов ДД к регулярной терапии ИГКС (как низкими, так и высокими дозами) достоверно снижало риск обострений БА, требующих назначения системных ГКС.
Заключение
Контролируемые клинические исследования, обладающие высоким уровнем доказательности, подтверждают эффективность и безопасность формотерола в лечении БА. Формотерол оказывает быстрый и длительный бронхорасширяющий эффект, обеспечивает длительную бронхопротекцию (предупреждает бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой и другими триггерами). Вероятно, формотерол обладает и определенным противовоспалительным действием. Благодаря этим свойствам формотерол широко используется при БА, особенно в комбинации с ИГКС, позволяя использовать меньшие дозы ИГКС и снизить риск нежелательных эффектов.

Литература
1. van Noord JA, Smeets JJ, Maesen FP. A comparison of the onset of action of salbutamol and formoterol in reversing methacholine–induced bronchoconstriction // Respir Med. 1998 Dec;92 (12):1346–51.
2. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine–induced severe bronchoconstriction // Eur Respir J. 1999 May;13 (5):988–92.
3. Sill V, Bartuschka B, Villiger B et al. Changes in specific airway resistance after powder inhalation of formoterol or salmeterol in moderate bronchial asthma // Pneumologie. 1999 Jan;53 (1):4–9.
4. Lotvall J, Mellen A, Arvidsson P et al. Similar bronchodilation with formoterol delivered by aerolizer or turbuhaler // Can Respir J. 1999 Sep–Oct;6 (5):412–6.
5. Jones SL, Cowan JO, Flannery EM et al. Reversing acute bronchoconstriction in asthma: the effect of bronchodilator tolerance after treatment with formoterol // Eur Respir J. 2001 Mar;17 (3):368–73.
6. van Veen A, Weller FR, Wierenga EA et al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short–acting beta2–agonists // Pulm Pharmacol Ther. 2003;16 (3):153–61.
7. Pearlman DS, Kottakis J, Till D et al. Formoterol delivered via a dry powder inhaler (Aerolizer): results from long–term clinical trials in children // Curr Med Res Opin. 2002;18 (8):445–55.
8. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients // Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jul;160 (1):244–9.
9. Brusasco V, Crimi E, Gherson G et al. Actions other than smooth muscle relaxation may play a role in the protective effects of formoterol on the allergen–induced late asthmatic reaction // Pulm Pharmacol Ther. 2002;15 (4):399–406.
10. Bronsky EA, Yegen U, Yeh CM et al. Formoterol provides long–lasting protection against exercise–induced bronchospasm // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Oct;89 (4):407–12.
11. Greiff L, Wollmer P, Andersson M et al. Effects of formoterol on histamine induced plasma exudation in induced sputum from normal subjects // Thorax. 1998 Dec;53 (12):1010–3.
12. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jun;159 (6):1786–90 // Differential effect of formoterol on adenosine monophosphate and histamine reactivity in asthma.
13. Ketchell RI, Jensen MW, Spina D et al. Dose–related effects of formoterol on airway responsiveness to adenosine 5’–monophosphate and histamine // Eur Respir J. 2002 Apr;19 (4):611–6.
14. Wilson SJ, Wallin A, Della–Cioppa G et al. Effects of budesonide and formoterol on NF–kappaB, adhesion molecules, and cytokines in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 15;164 (6):1047–52.
15. Wallin A, Sandstrom T, Cioppa GD et al. The effects of regular inhaled formoterol and budesonide on preformed Th–2 cytokines in mild asthmatics // Respir Med. 2002 Dec;96 (12):1021–5.
16. Stelmach I, Gorski P, Jerzynska J et al. A randomized, double–blind trial of the effect of treatment with formoterol on clinical and inflammatory parameters of asthma in children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Jul;89 (1):67–73.
17. Pleskow W, LaForce CF, Yegen U et al. Formoterol delivered via the dry powder Aerolizer inhaler versus albuterol MDI and placebo in mild–to–moderate asthma: a randomized, double–blind, double–dummy trial // J Asthma. 2003;40 (5):505–14.
18. FitzGerald JM, Chapman KR, Della Cioppa G et al. Sustained bronchoprotection, bronchodilatation, and symptom control during regular formoterol use in asthma of moderate or greater severity. The Canadian FO/OD1 Study Group // J Allergy Clin Immunol. 1999 Mar;103 (3 Pt 1):427–35.
19. Molimard M, Bourcereau J, Le Gros V et al. Comparison between formoterol 12 microg b.i.d. and on–demand salbutamol in moderate persistent asthma // Respir Med. 2001 Jan;95 (1):64–70.
20. Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD et al. A long–term study of the antiinflammatory effect of low–dose budesonide plus formoterol versus high–dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Mar;161 (3 Pt 1):996–1001.
21. Juniper EF, Svensson K, O’Byrne PM et al. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol // Eur Respir J. 1999 Nov;14 (5):1038–43.
22. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Comparison of the effects of salmeterol and formoterol in patients with severe asthma // Chest. 2002 May;121 (5):1401–6.
23. Condemi JJ. Comparison of the efficacy of formoterol and salmeterol in patients with reversible obstructive airway disease: a multicenter, randomized, open–label trial // Clin Ther. 2001 Sep;23 (9):1529–41.
24. Brambilla C, Le Gros V, Bourdeix I; Efficacy of Foradil in Asthma (EFORA) French Study Group. Formoterol 12 microg BID administered via single–dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on–demand salbutamol: a multicenter, randomized, open–label, parallel–group study // Clin Ther. 2003 Jul;25 (7):2022–36.
25. Mitchell C, Jenkins C, Scicchitano R et al. Formoterol (Foradil) and medium–high doses of inhaled corticosteroids are more effective than high doses of corticosteroids in moderate–to–severe asthma // Pulm Pharmacol Ther. 2003;16 (5):299–306.
26. Bensch G, Berger WE, Blokhin BM et al.; International Study Group on Foradil Evaluation in Pediatric Asthma. One–year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Aug;89 (2):180–90.
27. Walters EH, Walters JA, Gibson PW. Regular treatment with long acting beta agonists versus daily regular treatment with short acting beta agonists in adults and children with stable asthma // Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4):CD003901.
28. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V et al. Combination of inhaled long–acting beta2–agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma // Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19; (4):CD005533.
29. Rabe KF. Formoterol in clinical practice – safety issues // Respir Med. 2001 Aug;95 Suppl B:S21–5.
30. Kruse M, Rosenkranz B, Dobson C et al. Safety and tolerability of high–dose formoterol (Aerolizer) and salbutamol (pMDI) in patients with mild/moderate, persistent asthma // Pulm Pharmacol Ther. 2005;18 (3):229–34.
31. Guhan AR, Cooper S, Oborne J et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose–response comparison in healthy subjects // Thorax. 2000 Aug;55 (8):650–6.
32. van Schayck CP, Cloosterman SG, Bijl–Hofland ID et al. Is the increase in bronchial responsiveness or FEV1 shortly after cessation of beta2–agonists reflecting a real deterioration of the disease in allergic asthmatic patients? A comparison between short–acting and long–acting beta2–agonists // Respir Med. 2002 Mar;96 (3):155–62.
33. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E et al. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high–dose formoterol // Chest. 2003 Jul;124 (1):70–4.
34. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ et al. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. The FACET International Study Group // Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug;160 (2):594–9.
35. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez–Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial // Am J Respir Crit Care Med. 2001 Oct 15;164 (8 Pt 1):1392–7.
36. Wolfe J, Laforce C, Friedman B et al. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo // Chest. 2006 Jan;129 (1):27–38.
37. Ni Chroinin M, Greenstone IR, Danish A et al. Long–acting beta2–agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma // Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19; (4):CD005535.