Фармакотерапия при железодефицитной анемии

Кровь — внутренняя среда организма с многообразными функциями, состоящая из форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и плазмы, в состав которой входят электролиты, белки, ферменты и некоторые другие вещества. К важнейшим функциям крови можно отнести следующие:

— кровь — универсальная транспортная среда, с помощью которой в организме происходит перемещение газов, питательных веществ, факторов защиты организма и передача информации между отдельными клетками и органами;

— благодаря крови поддерживается единство внутренней среды организма в самых различных аспектах — поддержание температуры, осмотического и онкотического давления, кислотно-щелочного равновесия и химического состава.

Основные клеточные элементы крови (табл. 25-1):

— эритроцит — не содержащая ядра клетка красной крови, имеет форму двояковогнутого диска и содержит гемоглобин; основная функция — перенос молекулярного кислорода; при уменьшении в организме количества гемоглобина или эритроцитов происходит нарушение транспорта кислорода и тканевого дыхания; это состояние получило название анемии;

— лейкоциты; основная функция лейкоцитов — защитная (фагоцитарная), осуществляется главным образом гранулоцитами;

— тромбоциты — кровяные пластинки, имеющие размер 2-4 мкм; основная функция тромбоцитов — участие в гемостазе1; уменьшение их количества ниже 80-109/л способствует кровоточивости, увеличение выше 800409/л создает угрозу развития тромбозов.

Таблица 25-1. Форменные элементы крови

* Нормальная концентрация гемоглобина для женщин — 120-160 г/л, для мужчин — 140-180 г/л.

25.1. АНЕМИИ

Анемии (малокровие) — синдром, объединяющий целый ряд заболеваний, характеризующихся снижением количества эритроцитов и /или концентрации гемоглобина в единице объема крови и приводящих к нарушению транспорта кислорода в организме.

Этиология и патогенез

Причинами анемии могут быть следующие патологические состояния.

• Кровопотеря — острая и хроническая (приводит к потере форменных элементов крови и постгеморрагической анемии).

• Усиленное разрушение эритроцитов (гемолиз) в организме (вызывает развитие гемолитических анемий).

• Нарушение процесса эритропоэза:

— связанное с недостатком железа (железодефицитная анемия);

— связанное с дефицитом в организме витамина В12 (В12-дефицит-ная анемия или мегалобластная анемия) или недостатком фолиевой кислоты (фолиеводефицитная анемия);

— связанное с угнетением деятельности костного мозга (апласти-ческие анемии).

Наиболее распространены железодефицитная и В12-дефицитная анемии.

Железодефицитная анемия. Железо — необходимый компонент гемоглобина. Его недостаток в организме приводит к снижению концентрации гемоглобина в эритроцитах и развитию анемии (общее количество эритроцитов при этом часто не изменяется).

Общее содержание железа в организме ограничено примерно 4-5 г. Около 2/3 железа в организме находится в эритроцитах в составе гемоглобина, запасы железа имеются в печени, мышцах и костном мозге. Около 30 мг железа постоянно циркулирует в плазме, где оно частично связано с белками-переносчиками1.

Средняя суточная потребность человека в железе составляет 15 мг для женщин и 10 мг для мужчин. Из этого количества из пищи реально всасывается в кровь только 1-1,5 мг, примерно столько же железа организм ежедневно теряет с калом, мочой и потом. Всасывание железа зависит от того, в каком виде оно поступает в организм. Лучше всасывается железо, содержащееся в пище в форме гема (мясо и рыба), при этом из мясных продуктов (содержащих железо в составе ферритина) железо усваивается лучше, чем из рыбы или печени, содержащей железо в виде гемосидерина. Из растительной пищи, богатой железом, оно практически не усваивается, так как в растениях этот элемент содержится в ионизированном виде. Напротив, в виде солей железо усваивается организмом в 15-20 раз интенсивнее. Кислотность желудочного сока не влияет на всасывание железа. Единственный широко распространенный компонент пищи, улучшающий всасывание железа, — аскорбиновая кислота.

Существует несколько основных механизмов, приводящих к дефициту железа в организме и как следствие к анемии.

• Кровопотеря. Наиболее частой причиной железодефицитной анемии становится хроническая кровопотеря при обильных менструациях. Другими причинами кровопотери могут быть кровотечения из эрозий и язв верхних отделов ЖКТ, расширенных геморроидальных вен, а также кровотечения при хронических заболеваниях матки (эндометриоз, миома).

• Недостаточное поступление железа с пищей или нарушение его всасывания отмечается у больных, перенесших гастрэктомию2,

1 Основным железосвязывающим белком плазмы считают трансферин. В норме он связан с железом только на 1/3, по степени насыщения трансферина железом оценивают величину общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

2 Гастрэктомия — хирургическая операция (удаление желудка).

и при синдроме мальабсорбции1. Дефицит железа часто возникает у вегетарианцев. • Повышенная потребность организма в железе, которая отмечается при беременности и лактации. Потребность организма в железе повышается и при хронических инфекционных заболеваниях и опухолях, а также в период усиленного роста (в нашей стране дефицит железа отмечается примерно у 1/3 детей).

Мегалобластная анемия

В12-дефицитную и фолиеводефицитную анемию относят к мега-лобластным. Для этих анемий характерны изменения морфологии клеток костного мозга и эритроцитов при нарушения синтеза ДНК.

В 90% случаев мегалобластная анемия вызвана дефицитом фолие-вой кислоты или витамина В12. Другой причиной считают прием ЛС (чаще всего противоопухолевых или иммунодепрессивных), влияющих на синтез ДНК.

Витамин В12 содержится в мясе и других белковых продуктах животного происхождения (печени, почках, яичном желтке, рыбе, молочных продуктах), а также в бобовых растениях, где он синтезируется микроорганизмами. Для всасывания витамина В12 (в концевом отделе подвздошной кишки) необходимо присутствие гастро-мукопротеина (внутреннего фактора Кастла), выделяемого клетками слизистой оболочки желудка. При некоторых состояниях (резекции желудка, атрофическом гастрите2, опухоли желудка, хроническом алкоголизме) уменьшается продукция фактора Кастла и всасывание витамина В12 резко уменьшается.

Запасов витамина В12 в организме нет.

Фолиевая кислота, недостаток которой также может вызывать мегалобластную анемию, всасывается в двенадцатиперстной и подвздошной кишке, ее запасов в организме хватает на 4 мес. Алкоголь нарушает метаболизм фолиевой кислоты и ее всасывание. Противосудорожные препараты, оральные контрацептивы способны снизить всасывание фолатов, антиметаболиты (метотрексат) или антимикробные препараты (триметоприм/сульфаметоксазол) нарушают их метаболизм. Потребность в фолиевой кислоте возрастает во время беременности и лактации.

Эпидемиология

Наиболее распространена железодефицитная анемия. По данным ВОЗ, этим заболеванием страдает более 800 млн жителей планеты. Среди больных преобладают женщины, заболеваемость которых в 2-8 раз выше, чем у мужчин. Другие виды анемии встречаются значительно реже.

Симптомокомплекс анемии

Симптомы анемии можно условно разделить на две группы:

— симптомы, связанные с недостаточностью гемоглобина и сниженным уровнем поступления кислорода к органам и тканям; эти симптомы общие для анемии любого происхождения и объединены под названием анемического1 синдрома; его выраженность зависит от тяжести анемии;

— симптомы, связанные с особенностями течения той или иной формы анемии.

Анемический синдром. Жалобы больных сводятся к слабости, быстрой утомляемости, головокружению, шуму в ушах, одышке и сердцебиению, особенно при физической нагрузке. Характерна бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Отмечаются тахикардия, болевые ощущения в области сердца. При тяжелой степени анемии возможно развитие недостаточности кровообращения.

У больных анемией также можно встретить целый ряд других симптомов (табл. 25-2).

Таблица 25-2. Симптомы анемии

Окончание табл. 25-2

Обозначения: (-) — нет, (+) — имеется, (t) — увеличен, (4) — уменьшен, N — норма.

Диагноз и методы обследования

Заподозрить у больного анемию можно на основании соответствующих жалоб. Окончательное суждение о наличии анемии можно сделать по результатам клинического анализа крови. Общепринятые критерии анемии — снижение концентрации гемоглобина менее 120 г/л (гематокрит — менее 36%) у женщин и менее 140 г/л (гемато-крит — менее 42%) у мужчин. Дополнительную информацию о диагнозе дает исследование морфологии эритроцитов (см. табл. 20-2). Дополнительную информацию о заболевании показывают результаты пункции костного мозга, исследования концентрации в плазме железа, витамина В12 и билирубина. Особую важность представляет поиск возможных источников кровотечения и /или злокачественных новообразований, которые часто вызывают анемию. Чаще всего у одного и того же больного анемия может быть вызвана несколькими причинами, например сочетанная железо- и В12-дефицитная анемия.

Клинико-фармакологические подходы к лечению

анемии

Принципы лечения железодефицитной анемии

• Лечение не следует начинать до установления диагноза.

• Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа, диета с высоким содержанием железа при этом заболевании не обеспечивает желаемого эффекта.

• Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже после нормализации концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес). Это обусловлено тем, что одной из целей лечения является восполнение запасов железа в организме.

• Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.

• Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема внутрь.

• ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях, приводящих к нарушению всасывания железа и при необходимости срочного устранения анемии (например, подготовка больного к хирургической операции или родам).

Принципы лечения В12-дефицитной анемии

• Лечение нельзя начинать до установления диагноза. Даже однократное введение витамина В12 вызывает исчезновение мегалобластов из периферической крови, что значительно затрудняет диагностику.

• Для лечения этого заболевания применяют инъекции циано-кобаламина по 400-500 мкг первые 7 сут ежедневно, затем 1 раз в 5-7 сут или гидроксокобаламина по 500 мкг в сутки. Основной курс лечения продолжается 4-6 нед, после чего лечение продолжают еще 6-8 нед для восполнения запасов витамина В12 (при этом цианокобаламин вводят 1 раз в неделю).

• После завершения лечения (если причина анемии не устранена) большинство больных нуждается в проведении профилактических курсов по 15-20 инъекций в год.

• Введение фолиевой кислоты (вместо витамина В12) больным с дефицитом витамина В12 противопоказано — это может резко ухудшить неврологический статус.

• Больным с В12-дефицитной анемией часто необходимы препараты железа внутрь, у 1/3 таких больных одновременно имеется дефицит железа, и часто это состояние — причина неэффективности лечения.

Лечение фолиеводефицитной анемии проводят в основном так же, как и лечение В12-дефицитной анемии (лечебный курс и поддерживающая терапия), при этом суточная доза фолиевой кислоты составляет 15 мг (по 5 мг на 3 приема).

Контроль эффективности проводимого лечения заключается в оценке симптомов заболевания (при успешном лечении симптомы быстро исчезают, например, больные с В12-дефицитной анемией отмечают улучшение самочувствия уже через несколько дней лечения), но основным показателем эффективности считают восстановление нормальной концентрации гемоглобина в крови. Реакцию на лечение при приеме препаратов железа внутрь считают удовлетворительной, если концентрация гемоглобина повышается на 1% в сутки (метод Сали) и на 10% (15 г/л) в течение 3 нед.

При лечении В12-дефицитной анемии на 5-8-е сутки лечения отмечается резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови, что свидетельствует о правильном диагнозе и эффективности лечения.

Дополнительную оценку эффективности лечения железодефицит-ных анемий проводят, основываясь на концентрации железа в крови и величине общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

Контроль безопасности проводимого лечения. Лечение витамином В12 и фолиевой кислотой, как правило, не требует оценки безопасности. При приеме препаратов железа следует помнить о частых аллергических реакциях при парентеральном назначении этих ЛС и опасности их передозировки (чаще у детей). Для профилактики этого осложнения можно использовать повторные исследования общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

25.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

Фармакокинетика. Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание железа. Назначение препаратов пролонгированного действия и препаратов для растворения в кишечнике требует дальнейшего исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки.

Фармакодинамика. Препараты этой группы (табл. 25-3) применяют для лечения железодефицитной анемии и ее профилактики у лиц с повышенной потребностью в железе (дети, беременные, доноры,

Таблица 25-3. Характеристика препаратов железа

Обозначения:

(1) — 1 капсула содержит железа сульфат, фолиевой кислоты — 500 мкг, цианокоба-ламина — 300 мкг;

(2) — препарат продленного действия, в желудке растворяется только незначительная часть железа, основная часть высвобождается в кишечнике;

(3) — 1 капсула содержит железа сульфат, фолиевой кислоты — 5 мг, цианокобала-мина — 10 мкг;

(4) — 1 драже содержит сульфат железа и 30 мг аскорбиновой кислоты;

(5) — 1 капсула содержит железа сульфат, 50 мг аскорбиновой кислоты, 2 мг рибофлавина, 2 мг тиамина, 1 мг пиридоксина и 2,5 мг пантотеновой кислоты;

(6) — лекарственная форма с медленным высвобождением препарата, также содержит 60 мг аскорбиновой кислоты;

(7) — 1 капсула содержит железа фумарат, 30 мкг цианокобаламина, 20 мг фолиевой кислоты, 75 мг аскорбиновой кислоты, тиамина и рибофлавина — по 3,5 мг, 15 мг никотинамида, 2 мг пиридоксина, 5 мг кальция пантотената.

лица, перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными менструациями). Эффекты этих ЛС связаны с восполнением дефицита железа и увеличением синтеза гемоглобина. Механизмы восстановления концентрации гемоглобина не зависят от путей введения железа. Эффект препаратов железа, при приеме в терапевтических дозах, начинает проявляться спустя несколько недель лечения и становится максимальным через 2-3 мес.

НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают желудочно-кишечные нарушения — запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота. Побочные действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При использовании микстур железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в полости рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить микстуру через соломинку. Лечение препаратами железа сопровождается окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет клинического значения, но может затруднить постановку диагноза желудочно-кишечного кровотечения1. НЛР при парентеральном введении железа заключаются в местной болезненности, коричневом окрашивании тканей в месте инъекции, головной боли, головокружении, боли в спине, лихорадке, артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются анафилактические реакции.

Взаимодействие препаратов железа с другими ЛС. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения, из-за этого препараты железа нарушают всасывание тетрациклинов (их следует назначать с интервалом не менее 2 ч до или после препаратов железа). Антацидные средства, содержащие соли алюминия, магния и кальция, ухудшают всасывание железа. Алкоголь в высоких дозах и при длительном употреблении увеличивает вероятность интоксикации препаратами железа. Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Аскорбиновая кислота при одновременном приеме с препаратами, содержащими Fe2+, препятствуют его окислению в Fe3+ и увеличивают всасывание. Препараты железа не рекомендуют запивать чаем — при взаимодействии с танином образуются плохо всасывающиеся соединения. Хлеб, молоко и молочные продукты, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

Острое отравление железом у взрослых встречается редко, но у детей доза сульфата железа более 1 г может оказаться токсичной. Употребление больших количеств железа сопровождается сильным раздражением ЖКТ с кровавой рвотой, диареей, шоком, метаболическим ацидозом, комой.

Для парентерального введения применяют железа гидроксид дек-стран (имферон*3), который представляет собой стабильный комплекс гидроксида железа и низкомолекулярного железа и содержит 50 мг элементарного железа в 1 мл раствора.

Взрослому человеку с железодефицитной анемией необходимо 1-2 г заместительного железа.

Кроме железа гидроксида декстрана, для парентерального введения предназначены следующие препараты: феррум Лек*, феррле-цит*®, ферковен*, фербитол* и фетофер*3.

25.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Существуют два препарата витамина В12 — цианокобаламин и гидроксокобаламин.

Цианокобаламин

Применение цианокобаламина противопоказано при гиперчувствительности к препарату, гиперкоагуляции (в том числе при тромбозах), эритроцитозах, эритемии. С осторожностью и в меньших дозах препарат назначают при стенокардии. Аллергические реакции встречаются редко.

Цианокобаламин нельзя вводить в одном шприце с растворами витаминов В1 и В6 (ион кобальта способствует их разрушению).

Курсовое лечение витамином В12 обычно приходится проводить пожизненно, если не удается скорректировать патофизиологические механизмы, приведшие к его дефициту.

Гидроксокобаламин — препарат лучше связывается с белками плазмы и меньше выделяется с мочой. Благодаря этому при лечении гидроксокобаламином возможно применение меньших доз и введение с большими интервалами.

Фолиевую кислоту применяют для лечения мегалобластных анемий, обусловленных ее дефицитом. Назначение фолиевой кислоты необходимо при фолиеводефицитной анемии алиментарного проис-

хождения, при возросшей потребности в фолатах во время беременности, хронических инфекционных заболеваниях, гемолитических анемиях, снижении всасывания фолиевой кислоты, алкоголизме.

Совместное применение с анальгетиками, противосудорожны-ми препаратами, антацидами, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками снижает эффект лечения. НЛР при применении фолиевой кислоты очень редки.