Дифференциальный диагноз врожденных гемолитических анемий

Особенности
ГА определяются типом гемолиза (Табл.
7). Вместе с тем в некоторых ситуациях,
например, при наличии в крови двух видов
антиэритроцитарных антител (агглютининов
и гемолизинов), могут обнаруживаться
признаки как внутриклеточного, так и
внутрисосудистого гемолиза.

Отличительными
чертами ГА, обусловленных внеэритроцитарными
факторами, являются:

• преимущественно
  внутрисосудистый гемолиз;

• как правило, острое
  начало;

• повышенное
  содержание свободного гемоглобина в
  сыворотке крови, выделение его с мочой
  и отложение гемосидерина в канальцах
  почек.

К
типичным особенностям течения ГА,
обусловленных эритроцитарными факторами,
относятся:

• внутриклеточный
  гемолиз;

• хроническое течение
  с гемолитическими кризами и ремиссиями;

• наличие спленомегалии;

• изменения обмена
  желчных пигментов с повышением уровня
  неконъюгированного (непрямого)
  билирубина.

Таблица 7

Сравнительная характеристика внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза

Степень
гемолиза зависит от активности клеток
ретикулоэндотелиальной системы и титра
антител (Табл. 8).

Таблица 8

Лабораторные признаки гемолиза

Сокращение
длительности жизни эритроцитов является
общей характеристикой всех ГА. При этом
если интенсивность гемолиза не превышает
физиологического уровня, то избыточное
разрушение эритроцитов компенсируется
регенеративной пролиферацией костного
мозга. При этом в крови обнаруживаются
признаки активации кроветворения в
виде ретикулоцитоза и полихроматофилии.
Количество ретикулоцитов в крови может
достигать 8-10%, а эритроцитов и уровня
гемоглобина оставаться в пределах
нормы. Возможны лейкоцитоз и незначительный
тромбоцитоз. Другие признаки гемолиза
– повышение концентрации неконъюгированного
билирубина, гемосидеринурия, гемоглобинемия.

При
патологическом увеличении разрушения
эритроцитов более чем в 5 раз и недостаточной
активности гемопоэза развивается
анемия, степень которой зависит от
интенсивности гемолиза, исходных
гематологических показателей и состояния
эритропоэза. Анемия носит нормо- или
гиперхромный характер. Длительный или
часто повторяющийся внутрисосудистый
гемолиз приводит к дефициту железа в
организме и развитию железодефицитной
анемии. Между гемолизом и анемией может
установиться равновесие, носящее
название компенсированного гемолиза.
Непрекращающийся гемолиз при
недостаточности кроветворения
сопровождается прогрессирующей анемией.

В
периферической крови выявляется
ретикулоцитоз, полихроматофилия,
эритронормобластоз. Количество лейкоцитов
может варьировать от лейкопении до
лейкоцитоза со сдвигом в лейкоцитарной
формуле влево до миелоцитов.

Костномозговое
кроветворение характеризуется
преимущественно реактивными изменениями.
Наиболее часто наблюдается эритробластоз,
возможно увеличение числа гранулоцитов
и мегакариоцитов.

Освободившаяся при гемолизе строма
эритроцитов поглощается и разрушается
макрофагами селезенки или задерживается
в капиллярах, нарушая микроциркуляцию.
Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов
сопровождается поступлением в кровоток
эритроцитарного тромбопластина и
большого количества АДФ, который является
мощным активатором агрегации тромбоцитов,
что может способствовать нарушению
процесса свертывания крови. Поэтому
при остром внутрисосудистом гемолизе
независимо от основного заболевания
возможны изменения гемостаза, вплоть
до развития синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свертывания.

В
систематизированном виде план
лабораторного обследования больных с
ГА выглядит следующим образом (табл.
9).

1
Обнаруживаемый при пункции органов.

Патогенетические
механизмы развития ге­молиза имеют
для клинициста большое зна­чение в
решении вопроса о показаниях к
спленэктомии: в то время как при
микро­сфероцитарной спленомегалической
форме, протекающей с внутриклеточным
гемолизом, спленэктомия показана и
приводит к прак­тическому выздоровлению,
при всех формах внутрисосудистого
гемолиза спленэктомия не показана и не
эффективна.

Тем не менее и
данное деление является в известной
мере условным.

В настоящем издании
нами дается комп­лексная классификация
гемолитических ане­мий, основанная
на патогенетическом прин­ципе при
учете этиологии (включая генети­ческие
факторы), клиники и морфологиче­ских
особенностей болезни (см. Классифика­ция
гемолитических анемий).

Классификация гемолитических анемий

А. Врожденные
(семейные) гемолитические анемии

I.
Эритроцитопатии

1.
Врожденная сфероцитарная (шаровидноклеточная)
гемолитическая анемия Минковского—
Шоффара

2.
Врожденные, так называемые несфероцитарные,
гемолитические анемии
—
энзимо-(глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа,
пируват-киназа, глютатионредуктаза и
др.) дефицитные гемолитические анемии

а) Острые,
спровоцированные экзогенными фак­торами:

1)
медикаментозные

2)
вирусные
(?)

3)
фавизм

б) Хронические.

II.
Гемоглобинопатии

1.
Талассемия

-талассемия (F-
или А2-гемоглобинопатия)

а) большая
(мишеневидноклеточная анемия Кули)

б) малая (лептоцитарная
анемия Риетти—
Греппи—Микели)

в) минимальная

альфа-талассемия
(Н-гемоглобинопатия)

2.
Серповидно-клеточная анемия
(S-гемоглобинопатия,
дрепаноцитоз)

3.
С, D,
Е, G,
М и другие гемоглобинопатии

Б. Приобретенные
гемолитические анемии.

I.
Острые

1.
Гемолитическая болезнь новорожденных,
обу­словленная изоиммунизацией матери
эритро­цитами плода

2.
Пароксизмальная (холодовая) гемоглобинурия

3.
Маршевая гемоглобинурия

4.
Токсические:

1)
при отравлениях гемолитическими ядами
(мышьяковистый водород, фосфор,
фенилгидразин, сапонины, змеиный яд,
грибной яд)

2)
при тяжелых ожогах

5.
Инфекционные: при малярии, анаэробном
сеп­сисе, вирусном гриппе

6.
Посттрансфузионные:

1)
вследствие переливания группонесовместимой
(АВО) крови

2)
вследствие переливания резуснесовместимой
(CDE)
крови.

II.
Хронические

а) Аутоиммунная
гемолитическая анемия

б) Гемолитическая
анемия с постоянной гемосидеринурией
и пароксизмальной ночной гемоглобинурией
(болезнь Маркиафава)

в) Симптоматические
гемолитические анемии и желтухи:

1)
аутоиммунная при лимфопролиферативных
заболеваниях (лимфолейкоз)

2)
при миелопролиферативных заболеваниях
(хронический миелолейкоз, эритромиелоз)
и карцинозе костного мозга

3)
спленогенные гемолитические анемии

ВРОЖДЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ
АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ
(НАСЛЕДСТВЕННО-СЕМЕЙНЫМИ) ФАКТОРАМИ

ВРОЖДЕННАЯ (СЕМЕЙНАЯ)
СФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
(БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО—ШОФФАРА),
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ

Врожденная
офероцитарная гемолитиче­ская анемия
представляет собой семейное заболевание,
наследуемое по доминантному типу.

Хотя болезнь имеет
врожденный характер, но в силу своего
длительно латентного тече­ния она
выявляется обычно в более поздние
периоды жизни. При этом желтуха иногда
является единственным симптомом, по
по­воду которого больной обращается
к врачу. Именно к этим лицам относится
известное выражение Chauffard:
«Они более желтушны, чем больны».

В последнее время
благодаря улучшив­шейся диагностике
болезнь стала чаще вы­являться в
раннем детском возрасте.

Среди членов одной
семьи наряду с боль­ными гемолитической
болезнью встречаются лица, находящиеся
в латентной стадии забо­левания с
едва заметными признаками гемо­лиза
— еле
уловимой субиктеричностью по­кровов
— при
наличии характерных измене­ний со
стороны крови (микросфероцитоз эритроцитов
и др.
— см. ниже).

Нередко заболевание
выявляется под влия­нием интеркуррентного
внешнего фак­тора (инфекция, охлаждение,
переутомле­ние и т. п.), вызывающего
обострение гемолиза.

Клиническая
картина.
Центральное место в клинической картине
принадлежит гемоли­тическому синдрому,
который проявляется тремя кардиальными
признаками: желту­хой, спленомегалией
и анемией.

Первоначально
единственным симптомом является желтуха,
не сопровождающаяся ни­какими другими
патологическими проявле­ниями. В
дальнейшем развивается сплено­мегалия,
а еще позднее
— анемия.
Огромный распад и регенерация кровяных
клеток в пе­риод роста приводят к
недостатку мате­риала, необходимого
для нормального разви­тия организма,
в результате чего наблюда­ется общая
отсталость развития (спленогенный
инфантилизм).

В дальнейшем могут
присоединиться симптомы, связанные с
анемизацией боль­ного: адинамия,
вялость, головокружение, сердцебиения
и пр.

Желтуха изменяется
в своей интенсив­ности, обостряясь в
период гемолитических кризов.

Содержание
«непрямого» билирубина в крови не
достигает особенно высоких цифр; обычно
оно колеблется в пределах
2—3 мг% и
даже в периоды обострения не превышает
6
мг%. Перехода этого билирубина в мочу
не наблюдается
— этим
гемолитическая желтуха отличается от
механической жел­тухи. Отсюда название
этого вида желтухи: ахолурическая, т.е.
желтуха без нали­чия желчных пигментов
и желчных кислот в моче.

Значительная часть
билирубина, поступаю­щего в кишечник,
восстанавливается в уро­билин. Приток
большого количества уроби­лина из
кишечника по воротной вене в пе­чень
вызывает функциональную перегрузку
последней, вследствие чего часть
уробилина поступает неизмененной в ток
крови (уробилинемия) и выделяется из
организма с мочой (уробилинурия).

Большая часть
уробилина выделяется из организма с
калом; количество стеркобилина превышает
норму в
10—25 раз,
доходя до 3000
мг в сутки (рис.
49).

Спленомегалия
развивается вторично в связи с тем, что
повышенный гемолиз эри­троцитов в
селезенке приводит к ее гипер­плазии.
Размеры селезенки меняются соот­ветственно
интенсивности гемолитического процесса,
который протекает циклически. В тех
случаях, когда болезнь проявляется в
раннем возрасте, селезенка достигает
огромных размеров; вес ее доходит до
3,5 кг (рис.
50). Случаи
без выраженной спленоме­галии
представляют исключение. В связи с
увеличением селезенки больные испыты­вают
тягостное ощущение в левом подре­берье.

Печень при
гемолитической желтухе увеличивается
в меньшей степени. Гемоли­тическая
болезнь нередко осложняется при­ступами
печеночной колики вследствие обра­зования
пигментных камней в желчном пу­зыре
и желчных протоках. По данным некоторых
клиник, у
60% больных
гемолитиче­ской болезнью, которым
производится опе­рация удаления
селезенки, в желчном пу­зыре обнаруживают
пигментные камни. В связи с приступами
печеночной колики и вторичным застоем
желчи в печени у боль­ных могут
наблюдаться симптомы ангиохолецистита
и паренхиматозного гепатита с появлением
«прямого» билирубина в крови.

Обострениям болезни
обычно предшест­вуют различные
экзогенные факторы, как интеркуррентные
инфекции, травмы, у жен­щин беременность.

При обострениях
обычно повышается тем­пература.
Повышение температуры неинфек­ционного
характера; оно связано с интенсивными
процессами распада крови. Отмечается
наклонность к носовым кровотечениям.

Рис.
49.
Кроветворение и кроворазрушение при
гемолитической болезни.

Нередко наблюдаются
трофические язвы голени, не поддающиеся
обычному лечению, но заживающие после
сплен­эктомии.

Патогенез этих
язв следует связывать с процессами
аутоагглютинации и распада нестойких
эритроцитов в дистальных капил­лярах
конечностей, где в силу замедленного
кровотока для сфероцитов создаются
такие же условия, как в селезеночном
кровообра­щении. В результате
тромбирования капил­ляров распадающимися
массами эритроцитов нарушается
кровоснабжение конечностей и возникают
язвы.

В качестве симптомов,
сопутствующих врожденной гемолитической
болезни, описы­вается так называемый
башенный или круг­лый череп с плоским
седловидным носом, увеличенной дистанцией
между углами глаз, узкими глазными
щелями, микрофтальмией и высоким стоянием
неба. Рентгенограммы костей черепа
обнаруживают увеличение костномозговых
диплоических пространств за счет
уменьшения компактного вещества.
Указанные изменения лицевого скелета
от­мечаются только в тех случаях,
когда бо­лезнь развивается в детском
возрасте, и но­сят вторичный характер.
Они являются следствием неправильного
окостенения швов основания черепа,
наступающего в резуль­тате повышенной
активности и гиперплазии костного мозга
в связи с усиленным гемо­лизом.

Картина крови.
При врожденной гемоли­тической желтухе
картина крови характери­зуется
патологической триадой со стороны
эритроцитов:
1)
микросфероцитозом, 2)
ретикулоцитозом и
3) понижен­ной
осмотической резистентностью.

При микроскопировании
препаратов крови создается впечатление
о малых размерах эритроцитов. Действительно,
при измерении окулярмикрометром
обнаруживается умень­шение диаметра
большинства эритроцитов. Эритроцитометрическая
кривая дает откло­нение влево, т. е. в
сторону микроцитоза, с более широким
основанием, чем в норме, что объясняется
присутствием единичных макроцитов
(рис.
51). Однако
при определе­нии объема эритроцитов
при помощи гема­токрита получаются
нормальные и даже по­вышенные цифры
(до
128 мкм3
вместо нормаль­ных
88 мкм3),
что противоречит истинному микроцитозу.
Кажущиеся малые размеры эри­троцитов
объясняются своеобразной сферической
формой последних (так называемый
сфероцитоз). Сфероциты имеют вид
шарообразных, толстых и интенсивно
окрашен­ных эритроцитов без центрального
просвет­ления.

Рис.
50.
Больная О-ва. Врожденная микросфероци­тарная
гемолитическая анемия.

Другой отличительной
особенностью врож­денной гемолитической
желтухи является резко пониженная
резистентность эритроцитов по отношению
к гипотони­ческим растворам поваренной
соли. Начало гемолиза (минимальный
гемолиз) соответ­ствует
0,60—0,70
(вместо
0,48 в норме),
конец (максимальный гемолиз)
— 0,40 (вместо
0,32 в норме).

Наблюдения последних
лет устанавливают тесную взаимосвязь
обоих явлений
— сферо­цитоза
и пониженной осмотической рези­стентности
эритроцитов и их общую зависи­мость
от условий среды. Как известно,
дво­яковогнутая форма эритроцита
поддержива­ется нормальным состоянием
его оболочки. Когда под воздействием
гипотонического со­левого раствора
или какого-либо лизина оболочка эритроцита
повреждается, последний набухает и
изменяет свою двояковогнутую форму на
сферическую. При этом объем эри­троцита
увеличивается. Установлено, что и
нормальные, имеющие двояковогнутую
фор­му эритроциты под воздействием
лизолецитина (весьма активный липоидный
гемолизин, образующийся в селезенке и
обнаружи­ваемый в нормальной сыворотке
крови) на­бухают, увеличиваются в
объеме (до
120 мкм3)
и становятся сферичными. По достижении
известного критического объема сфероцита
его растянутая до предела оболочка
стано­вится проницаемой и лопается
— наступает
эритролиз.

Рис.
51.
Кривые диаметров эритроцитов при
врож­денной микросфероцитарной
гемолитической анемии.

В свете указанных
данных сфероцитоз эритроцитов следует
рассматри­вать как начальную стадию
эри­тролиза.

Регенераторные
симптомы со стороны эри­троцитов
достигают необычайной интенсив­ности
в периоды гемолитических кризов. В эти
периоды наблюдаются в большом ко­личестве
полихроматофильные эритроциты и даже
нормобласты; количество ретикуло­цитов
превышает
50%; в
отдельных случаях почти
100% эритроцитов
являются ретикулоцитами (при учете и
ретикулоцитов V
группы (табл.
26).

Напомним, что
ретикулоциты имеют нор­мальные и даже
чуть увеличенные плоско­стные размеры:
7,5—8,5 мкм
и больше в диа­метре при нормальной
толщине. Следова­тельно, ретикулоциты
являются как бы анти­подами
микросфероцитов, это
—
макропланоциты.

Между сфероцитозом
и ретикулоцитозом не наблюдается
параллелизма
— напротив,
в начальной фазе гемолитического криза,
по мере того, как большинство эритроцитов
становится сферическим, количество
ретику­лоцитов в периферической крови
снижается. Обратная картина имеет место
в конечной фазе гемолитического криза:
в результате массивного распада
эритроцитов отмечаются исчезновение
сфероцитоза и повышение ретикулоцитоза
как ответной реакции на повы­шенный
распад крови. Соответственно дина­мике
морфологических особенностей эритро­цитов
изменяется их осмотическая рези­стентность,
понижаясь по мере сферуляции эритроцитов
и повышаясь по мере их планизации.

Со стороны белой
крови больших измене­ний не наблюдается:
в течение гемолитиче­ских кризов
возникает незначительный лей­коцитоз
(до
10000—15000) с
нейтрофилезом.

Количество
тромбоцитов обычно варьирует в пределах
нормы; иногда отмечается гипотромбоцитоз
(ниже
100 000 в
1 мм3).

Костномозговое
кроветворение.
По данным стернальных пунктатов, оно
обнаруживает чрезвычайно интенсивную
реакцию нормобластического типа.
Эритронормобласты со­ставляют
абсолютное большинство
— до 60—70%
всех костномозговых клеток. Вымывание
эритроцитов из костного мозга совер­шается
в ускоренном темпе, благодаря чему в
периферическую кровь поступают главным
образом незрелые формы эритроцитов
— полихроматофилы
и ретикулоциты первых групп. Гиперплазия
эритробластических эле­ментов костного
мозга наблюдается не толь­ко в плоских
костях и эпифизах длинных костей, но и
в диафизах последних. Развива­ется
экстрамедулярный эритропоэз в селе­зенке
и в других органах (по данным пунк­ционных
биопсий).

Вслед за
ретикулоцитарным кризом, когда большая
часть нормобластов теряет ядра и
поступает в периферическую кровь в виде
ретикулоцитов, в костном мозгу
обнаружи­ваются лишь родоначальные
формы эритропоэза
— базофильные
эритробласты. В этой стадии костномозговой
пунктат несколько напоминает картину
«синего» костного мозга при обострении
пернициозной анемии. Одна­ко это
сходство только кажущееся, так как пр?