Что такое анемия вызванная недостатком цианокобаламина

Анемия, обусловленная дефицитом кобамидного фермента (B12-кофермента) метилкобаламина характеризуется появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, перхромной макроцитарной анемией, тромбоцитопенией, лейко- и нейтропенией;

При дефиците второго кофермента — дезоксиаденозилкобаламина возникают атрофические изменения слизистой оболочки желудка и кишок и изменения нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Этиология и патогенез анемии, связанной с дефицитом цианокобаламина

Цианокобаламин участвует в организме человека в двух важных реакциях. Прежде всего его кофермент метилкобаламин необходим для синтеза тимидина, входящего в состав ДНК. Эта реакция обеспечивает размножение кроветворных клеток и клеток слизистой оболочки желудка и кишок.

Вторая реакция, в которой участвует кофермент цианокобаламина дезоксиаденозилкобаламин — это распад и синтез некоторых жирных кислот. Нарушение синтеза жирных кислот приводит к уменьшению синтеза миелина, а нарушение их распада — к накоплению в организме токсичной для нервных клеток метил малоновой кислоты. Первая реакция осуществляется через фолиевую кислоту: при участии метилкобаламина образуется активная форма фолиевой кислоты (5,10-метилен-тетрагидрофолиевая кислота), необходимая для синтеза тимидина. Для второй реакции фолиевая кислота не требуется. Если больному с недостатком кобаламинов врач назначает фолиевую кислоту, она на короткий срок активизирует эритропоэз, избыток фолиевой кислоты мобилизует весь имеющийся витамин и его производные, в том числе и необходимый для синтеза и распада жирных кислот. В результате развивается фуникулярный миелоз, усиливается поражение нервной системы.

Внутренний фактор необходим для всасывания кобаламинов. Однако вопреки ранее существовавшему представлению кобаламины в желудке не связываются с внутренним фактором, а образуют комплекс с протеином R, который поступает в двенадцатиперстную кишку. Под влиянием преолитических ферментов этот белок расщепляется. Одновременно с комплексом кобаламинов с протеином R в кишку поступает из желудка внутренний фактор. Он связывается с освободившимися от протеина R кобаламинами. Далее комплекс кобаламинов с внутренним фактором попадает в тощую кишку, где присоединяется к специальным рецепторам для внутреннего фактора. Без этого присоединения кобаламины практически почти не всасываются. При участии внутреннего фактора всасывается почти весь витамин, содержащийся в пище, а при отсутствии внутреннего фактора — лишь 1 % витамина за счет его диффузии через стенку кишки. После всасывания кобаламины связываются с белком транскобаламином II, который и переносит их в костный мозг и в печень, где он откладывается. Суточная потребность витамина — 3—5 мкг, запасы— 3—5 г, поэтому для истощения их при прекращении всасывания витамина (например, после гастроэктомии) требуется 3—4 года.

Первой наиболее частой причиной дефицита витамина в организме является нарушение секреции внутреннего фактора, что в большинстве случаев связано с атрофией слизистой оболочки желудка при наследственной предрасположенности или токсическом поражении. Чаще других факторов атрофия слизистой оболочки обусловливается наличием антител к париетальным клеткам желудка. Таким образом, патогенез наиболее распространенной формы B12-дефицитной анемии, которую называли пернициозной, сводится к патогенезу тяжелой формы атрофического гастрита. К таким же последствиям, т. е. к отсутствию в организме внутреннего фактора, приводит гастрэктомия, тогда как при частичной резекции желудка секреция внутреннего фактора сохраняется.

Вторая причина дефицита витамина — поражение тонкой кишки, отсутствие рецепторов, необходимых для присоединения внутреннего фактора. Причинами этого могут быть тяжелая форма хронического энтерита, глютеновая болезнь (энтеропатия). При этом нарушается всасывание как витамина и его производных, так и других веществ.

При синдроме Иммерслунд—Гресбека может наблюдаться наследственное нарушение всасывания витамина при нормальном всасывании других веществ, иногда в сочетании с протеинурией при отсутствии патологии в осадке мочи и без признаков недостаточности почек. В одних случаях причиной является наследственное отсутствие рецепторов, необходимых для присоединения внутреннего фактора, в других — дефект в механизме проникновения витамина через стенку кишки.

Третья причина дефицита витамина — это конкурентное поглощение его в кишках, например, широким лентецом или микроорганизмами (после резекции тонкой кишки и наложения анастомоза бок в бок или конец в бок остается слепой участок, в котором они размножаются в большом количестве).

Четвертая причина — исключение из пищи продуктов животного происхождения — мяса, печени, яиц, молочных продуктов. Развитие дефицита витамина у вегетарианцев происходит значительно медленнее, чем у больных с нарушением его всасывания. Связано это с тем, что в норме витамин в значительном количестве выделяется с желчью, но затем большая его часть повторно всасывается. У вегетарианцев это повторное всасывание витамина нормальное, а при нарушении секреции внутреннего фактора и при энтерите оно нарушено.

Пятая причина — это длительное нарушение внешнесекреторной активности поджелудочной железы, в результате чего нарушаются расщепление протеина R и соединение кобаламинов с внутренним фактором.

Шестая причина дефицита витамина — это редко встречающийся наследственный дефект — уменьшение содержания транскобаламина II, в результате чего нарушается транспортировка метилкобаламина в костный мозг.

Клинические проявления дефицита витамина цианокобаламина

Независимо от того, какая из причин привела к дефициту витамина в организме, клинические проявления его аналогичны:

• поражение кроветворных органов;
• пищеварительной системы;
• нервной системы.

Заболевание чаще всего развивается постепенно, больные жалуются на общую слабость, резкое недомогание. Иногда при выраженной анемии жалобы отсутствуют. Часто отмечаются легкая желтушность склер, одутловатость лица. Характерно снижение аппетита, нередко бывает понос, связанный с ахилией, который может чередоваться с запором. Боль в области языка наблюдается у 1/3б ольных с B12-дефицитной анемией. Неврологические изменения очень разнообразны. Характерно онемение конечностей, нередко с гипостезией или гиперестезией отдельных участков. Типичной жалобой является ощущение ползания мурашек. Нарушается проприоцептивная чувствительность, иногда развиваются психические нарушения, чаще всего нерезко выраженные, могут наблюдаться депрессия, нарушения памяти. Изредка развивается нижний парапарез.

Лабораторные показатели при дефиците цианокобаламина

Изменения в крови характеризуются поражением всех трех ростков кроветворения. Наблюдаются анемия, тромбоцито- и нейтропения. Количество ретикулоцитов снижено. Цветовой показатель выше единицы (до 1,4) или близок к единице. Морфологическая картина крови характерна. Эритроциты преимущественно крупные.

Имеется значительное количество овоидных эритроцитов, встречаются эритроциты грушевидной и другой причудливой формы.

Наряду с макроцитами и мегалоцитами выявляются микроциты. Наблюдаются анизоцитоз и выраженный пойкилоцитоз. Отмечается базофильная пунктация эритроцитов. Нередко в них обнаруживаются остатки ядер — тельца Жолли, кольца Кебота и мегалобласты. Очень характерна для B12-дефицитной анемии нейтропения со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм, а также наличие полисегментированных нейтрофильных гранулоцитов. В норме сегментоядерный нейтрофильный гранулоцит чаще всего содержит 3—4, значительно реже — 5 сегментов. При дефиците метилкобаламина преобладают сегментоядерные нейтрофильные гранулоциты, содержащие 5, 6 сегментов и более. Встречаются гигантские формы этих клеток.

Для B12-дефицитной анемии характерно повышение уровня билирубина за счет увеличения непрямой фракции. Клинически это проявляется желтушностью склер, нередко увеличением селезенки, реже — печени.

Наличие анемии, тромбоцитов и нейропении в пожилом возрасте является основанием для обязательной стернальной. пункции с целью уточнения диагноза.

При B12-дефицитной анемии в стернальном пунктате выявляется резкое раздражение красного ростка, обнаруживаются крупные клетки как красного, так и зернистого ростков. Красные ядерные клетки своеобразной формы, с ядром, напоминающим мясной фарш, характеризуются различием в сроках созревания ядра и цитоплазмы. Эти клетки получили название мегалобластов.

Преобладание в стернальном пунктате базофильных и полихроматофильных мегалобластов расценивается как «синий» костный мозг, что свидетельствует о тяжелой форме анемии, а преобладание оксифильных мегалобластов — как «красный» костный мозг, что указывает на начало заболевания или на более легкую его форму. Ранее считали, что появление мегалобластов — это признак возврата к эмбриональному кроветворению. Сравнительно недавно было доказано с помощью современных радионуклидных методов исследования, что мегалобласты при B12-дефицитной анемии не являются особой, шунтовой популяцией клеток, так как в присутствии метилкобаламина они превращаются в течение нескольких часов в обычные эритрокариоциты. Это означает, что одна инъекция цианокобаламина или его производных может полностью изменить морфологическую картину костного мозга. Стернальная пункция в этом случае не дает возможности поставить правильный диагноз, в периферической крови появляются ретикулоциты.

Диагностика дефицита цианокобаламина

Наибольшее количество ошибок в диагностике витамин B12-дефицитной анемии связано с тем, что перед обследованием у гематолога или терапевта больной получает одну или несколько инъекций цианокобаламина (его производных). При обследовании таких больных выявляются трехростковая цитопення, увеличение селезенки, гипербилирубинемия за счет увеличения непрямой фракции и повышенное содержание ретикулоцитов, обусловленное введением цианокобаламина (его производных). Гематолог нередко расценивает указанные признаки как проявления гемолитической анемии. При стернальной пункции в этом случае выявляются резкое раздражение красного ростка и отсутствие мегалобластов. Прямая проба Кумбса при этом оказывается отрицательной, но более чувствительная агрегат-гемагглютинационная реакция может оказаться положительной, так как она положительна не только при аутоиммунной гемолитической анемии, но и при B12-дефицитной анемии.

Все указанные признаки являются основанием для ошибочной диагностики у больного аутоиммунной гемолитической анемии или сочетания ее с аутоиммунной тромбоцито- или нейтропенией. Нередко таких больных начинают лечить преднизолоном, что дает при B12-дефицитной анемии небольшой временный эффект, обусловливает некоторое уменьшение распада ядерных клеток костного мозга. В связи с этим возрастает количество ретикулоцитов, уменьшается селезенка.

Спустя некоторое время после отмены преднизолона наступает рецидив заболевания. У больных, которым уже был поставлен диагноз аутоиммунной гемолитической анемии, рецидив расценивается как обострение аутоиммунного гемолиза, что влечет за собой решение вопроса о проведении спленэктомии, которая эффективна при обострениях аутоиммунной гемолитической анемии и абсолютно не показана при B12-дефицитной анемии. Особенно часто ошибочный диагноз аутоиммунной гемолитической анемии ставится больным молодого возраста, так как принято считать, что B12-дефицитиая анемия встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста. Действительно, в возрасте 60— 70 лет она наблюдается в среднем у одного на 100—200 человек, у детей в возрасте от одного года до 10 лет — у одного на 10000, у взрослых в возрасте 30—40 лет — у одного на 5000. Однако за последнее время наметилась тенденция к возникновению B12-дефицитной анемии в молодом возрасте. Таким больным особенно трудно поставить правильный диагноз.

Назначение лечения цианокобаламином (его производными) без специального гематологического исследования является грубой ошибкой. Не менее грубая ошибка — это назначение при дефиците кобаламинов, фолиевой кислоты, которое, как было указано выше, может привести к развитию фуникулярного миелоза. Кроме того, под влиянием фолиевой кислоты могут временно исчезнуть мегалобласты костного мозга, повыситься уровень ретикулоцитов, в результате чего невозможно поставить правильный диагноз. Следует помнить, что фолиевая кислота входит в различные поливитаминные препараты. Следовательно, больным с невыясненным характером анемии назначать их не следует. В такой же мере это относится и к назначению сырой печени.

Диагностировать дефицит кобаламинов в организме позволяют микробиологические методы определения его содержания в сыворотке крови. Рост ряда микроорганизмов Escerichia coli, Euglena gracilis, Lactobacilus leischmanis зависит от количества в сыворотке крови метилкобаламина. Кроме того, для его определения используются радиоиммунологические методы исследования. Нормальное содержание метилкобаламина в сыворотке — 200—1000 пг/мл. При дефиците витамина уровень его в сыворотке крови снижается до 10—150 пг/мл.

Для определения всасывания кобаламинов используются радионуклидные методы исследования. Применяется цианокобаламин, меченный радиоактивным кобальтом. Степень всасывания определяют либо по радиоактивности кала после приема витамина, либо по включению меченого витамина в печень, либо по суммарному счету радиоактивности тела.

Очень широко применяется метод Шиллинга, заключающийся в том, что больному дают меченый витамин, а затем вводят в организм 1000 мкг нерадиоактивного витамина. В норме более 10 % введенного радиоактивного витамина должно выделиться с мочой. При нарушении всасывания витамина радиоактивность мочи может не наблюдаться. В таком случае следует думать о нарушении либо секреции внутреннего фактора, либо кишечного всасывания витамина. При нарушении секреции внутреннего фактора введение его в организм вместе с витамином в виде концентрата приводит к нормализации всасывания витамина, при нарушении кишечного всасывания прием концентрата внутреннего фактора эффекта не дает.

Для диагностики дефицита кобаламинов в организме используется метод определения в моче метилмалоновой кислоты. Исследование рекомендуется проводить после приема валина.

Во всех случаях дефицита кобаламинов следует исключить инвазию широким лентецом. В кале при этом иногда выявляются обрывки стробилл, обнаруживаются яйца паразита.