Chlamydia pneumoniae и атеросклероз
Атеросклероз — хроническое заболевание, в основе которого лежит медленно прогрессирующий воспалительный процесс. Атеросклероз является основной причиной смертности при сердечно-сосудистой патологии и ежегодно уносит в 2 раза больше человеческих жизней, чем рак, а также в несколько раз больше, чем все катастрофы, вместе взятые.
Не мудрено, что к проблемам этого заболевания приковано внимание ученых всего мира, в том числе и российских. Научные сотрудники Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи получили убедительные данные о связи атеросклероза с инфекционной патологией, конкретно — с хламидиозом.
— Если говорить о профилактике смертности в России, то максимальный результат можно получить только в одном случае: при проведении профилактики двух заболеваний — ишемической болезни сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения, в основе которых практически и лежит атеросклероз, — говорит руководитель лаборатории хламидиозов НИИ им. Н.Ф.Гамалеи доктор биологических наук Наиля Зигангирова. — Он составляет более 47% общей смертности в нашей стране. В последнее время мы получили доказательства того, что в основе этого заболевания лежит инфекционная природа. И хламидии являются тем патогеном, роль которого в развитии атеросклероза показана наиболее убедительно.
Около 20 лет назад начался настоящий бум в изучении проблемы. Возбудитель респираторного хламидиоза Ch.pneumoniae был выделен непосредственно из атеросклеротических бляшек больных атеросклерозом. В 1988 г. финские специалисты в сероэпидемио-логических исследованиях, при выявлении специфических антител к этому патогенному для человека виду хламидий, выявили повышенные титры антител почти у 70% больных с острым инфарктом миокарда и у 50% пациентов с хронической ИБС. В контрольной же группе высокие титры были обнаружены лишь у 17% обследованных. Тем самым финские ученые впервые показали, что хламидийная инфекция выявляется в этиологически значимом проценте случаев у больных с ишемической болезнью сердца.
— Похожие результаты были получены и в ходе пятилетнего проспективного клинического исследования, проведенного в Хельсинки, — отмечает Наиля Ахатовна. – В сыворотке крови пациентов каждые 3 месяца определялись титры антител к возбудителю респираторного хламидиоза и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие хламидийный липополисахарид. Оказалось, что серологические маркеры инфекции Ch.pneumoniae достоверно чаще определяются у больных с ИБС, чем у людей, не имеющих данной патологии. Более того, было установлено, что выявление повышенных титров антител и ЦИК служило существенным фактором риска острого инфаркта миокарда за 3-6 месяцев до его развития независимо от других факторов риска. Определив наличие специфических ЦИК у 41% больных с хронической ИБС по сравнению с 15% обследованных из контрольной группы, финские ученые пришли к выводу, что большинство пациентов с хроническими формами ИБС имеют персистентную хламидийную инфекцию.
Однако тот небывалый энтузиазм, который наблюдался в изучении проблемы начиная с конца 80-х годов прошлого столетия, в последние годы заметно угас. А ведь благодаря именно этим исследованиям удалось выявить специфические молекулярные механизмы участия инфекционного агента в атерогенезе. Что же произошло?
Утихший интерес связан в основном с двумя обстоятельствами. В первую очередь с отсутствием методов прямого выявления хламидий при хроническом течении инфекции, когда возбудитель может локализоваться в различных внутренних органах, в том числе на стенках сосудов, что существенно затрудняет получение материала для анализа. При этом постановка диагноза текущей персистентной инфекции на основе только выявления антител недостоверна, положительный результат может свидетельствовать лишь о наличии инфекции в прошлом. Иначе говоря, человек с ней когда-то «встречался», но вот болен он или нет в данное время, неизвестно. Действительно, хламидийная инфекция широко распространена среди всех возрастов и часто протекает в ма-лосимптомной форме. Человек порой даже не знает, что переболел, поэтому представлялось очень сложным выбрать именно тех больных, у которых хроническая инфекция присутствует в конкретный момент. По всей вероятности, данная причина — отсутствие прямых доказательств наличия инфекции — прежде всего и вызвала потерю интереса врачей к проблеме роли хламидий в развитии атеросклероза. В свое время проводились крупномасштабные клинические исследования по влиянию антибактериального лечения на исход заболевания, однако их результаты не дали положительного ответа.
Тем не менее ученые НИИ им. Н.Ф.Гамалеи продолжали изучать связь между атеросклерозом и хламидийной инфекцией. В лаборатории хламидиозов были впервые получены данные о том, что при хронической инфекции распространение патогена в организме происходит в результате развивающейся хламидийной бактериемии. Были проведены обследования больных (345 человек) с ишемической болезнью сердца. Бактериемия выявлена в 54,8% случаев. У больных с периферической окклюзией (69 человек) возбудитель выявлялся в 56,5%. В контрольной группе (99 человек) Ch.pneumoniae присутствовала в сыворотке крови в значительно меньшем количестве — всего 7,7% .
— Возбудитель, циркулирующий в сыворотке крови, представляет собой, как было показано при электронно-микроскопическом исследовании, характерные для хламидий внеклеточные инфекционные формы, так называемые элементарные тельца, — поясняет Н.Зигангирова. — Действительно, при микробиологическом высеве образцов сыворотки на культуру клеток удавалось получать рост в виде внутриклеточных хламидийных включений. Однако такие включения отличались от типичных и по морфологии соответствовали персистирующим формам хламидий. Кроме того, в наших экспериментах хламидии были выявлены также в образцах атеросклеротических бляшек и тромбов. Хотела бы подчеркнуть, что выделяемые от больных персистирующие формы хламидий, как показали наши работы, характеризуются устойчивостью к антибиотикам, но механизмы подобной устойчивости пока не изучены. Эксперименты на животных показали, что антибиотики предотвращают распространение инфекции на ранних стадиях, но малоэффективны при ее хроническом течении. Поэтому, на наш взгляд, вполне закономерен отрицательный результат клинических испытаний по лечению больных с сердечно-сосудистой патологией антибактериальными препаратами.
Полученные данные позволили разработать метод диагностики хронического хламидиоза на основе выявления самого возбудителя, циркулирующего в сыворотке крови. С помощью этого метода специалисты могут планировать исследования по выявлению тех групп больных, для которых показана антибактериальная терапия и в лечении которых следует делать акцент на наличие инфекции. Метод позволит также контролировать эффективность проводимого лечения.
Данные, полученные учеными института, явились первым доказательством распространения в организме больного инфекционной формы хламидий при хронической инфекции, или, иначе говоря, присутствия у больных активной персистентной инфекции. Циркулируя в организме, хламидии при хроническом течении инфекции способны инфицировать различные органы, например печень — орган, ответственный за синтез холестерина и клиренс его из плазмы крови.
В экспериментах, которые проводились совместно с Саратовским НИИ кардиологии, а также английскими и американскими коллегами, был получен ряд приоритетных данных. В частности, работы специалистов показали, что хламидии связываются с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) и таким образом «на спине» липополипротеинов проникают в клетки печени, используя для начала инфекции липопротеиновые рецепторы. В экспериментальных условиях, на культуре клеток перевиваемых гепатоцитов, прединкубация с ЛПНП приводила к существенному усилению инфекционного процесса. Исследование биопсий печени больных с хронической хламидийной инфекцией показало, что в 85% случаев хламидии присутствуют в тканях печени. В свою очередь, хламидийная инфекция в гепатоцитах вызывала снижение уровня экспрессии генов ЛПНП рецепторов и многократное увеличение экспрессии генов синтеза триглицеридов. Внутривенное введение хламидий крысам приводило к снижению уровня иРНК рецепторов ЛПНП и накоплению триглицеридов в плазме. Тем самым снижение клиренса липопротеинов в результате подавления рецепторного аппарата клеток печени и гиперхолестеринемия, вызванные хламидийной инфекцией, могут быть причинами нарушения липидного обмена и, как следствие, развития атеросклероза у пациентов с хламидиозом.
То есть серия проведенных учеными экспериментов направлена на доказательство роли бактериальных патогенов в развитии одного из самых распространенных хронических заболеваний.
— К сожалению, современная медицина не располагает эффективными лекарственными средствами для лечения бактериальных хронических инфекций, — рассказывает Н.Зигангирова. — Разработка принципиально новых лекарственных препаратов для борьбы с хроническими инфекциями, основанная на выявлении механизмов «молекулярного паразитизма», которые используют патогенные микроорганизмы, является актуальнейшей проблемой биологии и медицины.
По словам моей собеседницы, механизмы, обеспечивающие длительное внутриклеточное выживание бактерий, связаны с их способностью модифицировать клеточный ответ, инактивируя защитные реакции организма. Среди них подавление апоптоза, модуляция сигналпроводящих путей клетки, деградация или хроническая гиперактивация транскрипционных факторов и др. Они реализуются благодаря тому, что патогенные бактерии секретируют в хозяйскую клетку белки, нарушающие ее функционирование.
И тут, как говорит Наиля Ахатовна, нужно обратить особое внимание на систему секреции третьего типа у бактерий. По одной простой причине: система секреции третьего типа является чрезвычайно перспективной мишенью для выбора новых препаратов, действие которых направлено на подавление вирулентности возбудителя. Такое «разоружение» патогена обеспечит, по мнению ученых, возможность его дальнейшей элиминации с помощью иммунной системы организма. Подобный подход в настоящее время является наиболее обоснованным при лечении хронических инфекций, так как антибиотики и вакцины в том виде, в котором они сегодня существуют, не позволяют элиминировать измененный патоген, вызывающий хронические инфекции. Разрабатываемые препараты будут иметь существенные преимущества по сравнению с используемыми ныне антибиотиками. Во-первых, как утверждают специалисты, такие средства не подавляют жизнеспособность бактерий, а значит, их применение не будет вызывать развития устойчивости к препаратам в результате селекции резистентных мутантов. Во-вторых, система секреции третьего типа присутствует только у патогенных бактерий, следовательно, ее ингибиторы не должны быть токсичными для нормальной микрофлоры человека и хозяйских клеток.
— В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза, — отмечает Н.Зигангирова. — В работах, проводимых зарубежными коллегами, было установлено, что антитела, выделенные из поврежденной атеросклерозом аорты, вызывали окисление липидов. Возник вопрос: почему иммунная система производит разрушительные антитела против своих же молекул, липопротеинов? Одно из объяснений заключается в том, что это связано с наличием общих перекрестно реагирующих антигенов с микроорганизмами. Мы проверили гипотезу. Оказалось, что такие окисляющие антитела связываются с Ch.pneumoniae, вызывая их бактериолизис.
Специалисты НИИ им. Н.Ф.Гамалеи и Ростовского государственного медицинского университета изучили роль окисляющих антител в серии клинических испытаний. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень активности этих антител коррелировал с уровнем стеноза коронарной артерии и церебральных артерий — у 75-80% больных выявляли диагностические титры таких антител. Была также выявлена связь активности окисляющих антител с тяжестью стенокардии. Испытания показали, что выявление антител может служить новым маркером атерогене-за, а их специфичность в отношении хламидий — указывать на роль хламидийной инфекции в развитии атеросклероза. При хронической хламидийной инфекции идет постоянная выработка антител, перекрестно реагирующих с липопро-теинами низкой плотности, и происходит их окисление. А это является ключевым событием в развитии атеросклероза. Таким образом, антитела, вызывающие перекисное окисление липидов, могут являться мишенью для выбора терапевтических средств.
Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».
Chlamydia pneumoniae-Mediated Inflammation in Atherosclerosis: A Meta-Analysis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4546765/
Академический редактор: Ум Кришнаны
В нескольких исследованиях было предпринято попытку связать воспалительное состояние, опосредованное C. pneumoniae, с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, что привело к непоследовательным результатам. Поэтому мы провели метаанализ, чтобы выяснить, может ли C. pneumoniae способствовать патогенезу атеросклероза, усиливая воспаление. В этот метаанализ были включены 12 контрольных случаев, 6 поперечных сечений и 7 проспективных исследований с участием 10 176 пациентов. Соотношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом использовалось для оценки серологичности C. pneumoniae, а различия между уровнями воспалительных маркеров оценивались по стандартным средним различиям. Для обеспечения статистической мощности была выполнена смещение публикаций. hsCRP, фибриноген, интерлейкин- (IL-) 6, TNF-α и IFN-γ показали значительное увеличение числа пациентов с атеросклерозом по сравнению с здоровым контролем (P
Атеросклероз, хроническое воспалительное заболевание многофакторной этиологии, обычно начинается с эндотелиальной дисфункции с последующей инфильтрацией липопротеинов низкой плотности (LDL) артериальной интимы, рекрутированием мононуклеарных клеток в сосудистую стенку и дифференциацией макрофагов в пенных клетках [1, 2]. Макрофаги и пенные клетки в рамках эволюционирующего атеросклеротического поражения секретируют различные провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин- (IL-) 6, интерферон- (IFN-) γ, фактор некроза опухоли (TNF-) α и хемокины, включая межклеточную адгезию молекула — (ICAM-) 1 и молекула адгезии сосудистых клеток — (VCAM-) 1. В ответ на провоспалительные цитокины эндотелиальные клетки экспрессируют на их поверхности высокие уровни молекул адгезии лейкоцитов, что приводит к дальнейшему набору мононуклеарных клеток и, следовательно, к хроническое воспалительное состояние [3, 4]. В результате происходит образование, прогрессирование и дестабилизация атеросклеротической бляшки, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям, одной из основных проблем общественного здравоохранения в развитых странах, что составляет треть всех смертей во всем мире [5].
В последние десятилетия несколько инфекционных агентов были связаны с патогенезом атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, и в настоящее время считается, что наиболее вовлеченным патогеном является Chlamydia pneumoniae, облигатный внутриклеточный микроорганизм, известный как ответственный за инфекции дыхательных путей [6, 7] ,
Связь между C. pneumoniae и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями хорошо документирована сероэпидемиологическими исследованиями [8-12], прямым обнаружением микроорганизмов в атеросклеротической бляшке [13-17] и in vivo исследованиями, показывающими обострение атеросклеротического поражения после прививки C. pneumoniae гиперлипидемических моделей животных [18-23].
Предполагается, что C. pneumoniae играет роль в атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях за ее способность систематически распространяться из легких через мононуклеарные клетки периферической крови и локализовать в внелегочных тканях, таких как сосудистая стенка [24-28]. Было показано, что C. pneumoniae, находясь внутри сосудистой ткани, воздействует непосредственно на клетки, участвующие в атеросклеротическом процессе, способствуя эндотелиальной дисфункции, образованию пенных клеток, пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC) и агрегации тромбоцитов [29- 33]. Действительно, C. pneumoniae способен размножаться в макрофагах, тромбоцитах, эндотелиальных клетках и VSMC и индуцировать выведение провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IFN-γ и TNF-α, и молекулы адгезии, такие как ICAM -1 и VCAM-1, а также реактивные виды кислорода, что способствует хроническому воспалительному состоянию, ответственному за инициирование, прогрессирование и дестабилизацию атеросклеротической бляшки [34-40].
В частности, устойчивая форма C. pneumoniae, по-видимому, ответственна за хроническую инфекцию и, следовательно, за воспалительный процесс, лежащий в основе атеросклероза, поскольку он способен долго переноситься внутри клеток-хозяев [41, 42].
В дополнение к прямому воздействию на сосудистые клетки, описанные ранее, C. pneumoniae также показало, что способствует системному воспалению, участвующему в патогенезе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствуют высокие уровни IL-6 и высокой чувствительности c-реактивного белка (hsCRP) [7, 43].
Учитывая центральную роль воспаления в атеросклеротическом процессе и воспалительных действиях C. pneumoniae, в нескольких исследованиях было предпринято попытку связать воспалительное состояние, опосредованное C. pneumoniae, с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, что дает непоследовательные результаты.
Таким образом, мы выполнили метаанализ, чтобы выяснить, может ли C. pneumoniae способствовать патогенезу атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний с помощью повышенного воспалительного состояния.
Мы провели систематический поиск всех статей в журналах, индексированных по электронным базам данных PubMed и Scopus, до декабря 2014 года. Были использованы поисковые термины: «chlamydia pneumoniae» или «chlamydophila pneumoniae», «воспалительные маркеры» или «воспаление», «атеросклероз», »И« сердечно-сосудистые заболевания ». Справочные списки обзоров и извлеченных статей проводились вручную. Когда в нескольких публикациях было включено более одной популяции пациентов, в этот метаанализ было включено только самое последнее или полное исследование.
Критерии включения в этот метаанализ были следующими: (i) исследования, сравнивающие пациентов с атеросклерозом со здоровыми субъектами (контрольной группой) в отношении серопозитивности к IgG или IgA C. pneumoniae, (ii) исследования, сравнивающие пациентов с атеросклерозом по отношению к серопозитивность к C. pneumoniae IgG или IgA и (iii) исследования, анализирующие уровни воспалительных маркеров.
Отчеты, обзоры, письма и исследования пациентов, которые не представили свои результаты в правильном и / или явном виде, исследования на животных и исследования, в которых контрольные группы были составлены из пациентов с другими хроническими воспалительными заболеваниями, были исключены из нашего метаанализа , Мы не определили минимальное число пациентов, чтобы включить исследование в наш метаанализ.
Информация была тщательно извлечена из всех подходящих публикаций независимо двумя авторами в соответствии с перечисленными выше критериями включения и исключения. Разногласия были решены путем обсуждения между двумя авторами. Из каждого исследования были получены следующие данные: фамилия первого автора, год публикации, дизайн исследования, тип случаев, тип контроля, общее количество случаев и контролей, распространенность традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, диабет, курение, дислипидемия , и гипертония), распространенность антител C. pneumoniae (IgA или IgG), определяемая микроиммунофлуоресценцией или ELISA, и уровни воспалительных маркеров (CRP, IL-6, фибриноген, IFN-γ, TNF-α, ICAM-1 , и VCAM-1).
В наш метаанализ были включены только воспалительные маркеры, проанализированные по меньшей мере двумя исследованиями.
Различия между группами оценивались с помощью различий в средних и стандартных отклонениях разницы, поскольку оценки маркеров были непрерывными. Стандартные ошибки вычислялись после нормального приближения. Объединенные эффекты вычислялись с помощью метаанализа. Проведенный метаанализ проводился строго по гетерогенности среди исследований с помощью иерархической байесовской модели. Предполагалось, что размеры эффектов распределяются нормально. Предполагалось, что каждый эффект исследования возникает из-за гауссова, сосредоточенного на специфическом для исследования эффекте, и извлеченной стандартной ошибке, завышенной на 25%, чтобы получить консервативное утверждение. Предполагалось, что эффект, специфичный для исследования, является гауссовым, с центром по неизвестному объединенному эффекту, который является основным объектом, представляющим интерес. Для дисперсии объединенного эффекта использовалась информативная предыстория как обратная гамма, основанная на оценке, полученной с помощью подхода, основанного на моменте (завышенная на 25% для получения консервативного утверждения). Мы также оценили задние вероятности без разности (P). P менее 0,05 считалось статистически значимым. Потенциальное смещение публикации оценивалось с использованием линейного регрессионного теста Egger и участков воронки. Анализ чувствительности оценивали путем удаления каждого исследования; во всех случаях совокупные оценки были очень стабильными.
Все данные были собраны с помощью Microsoft Office Excel 2007; статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения R.
25 исследований, касающихся ассоциации C. pneumoniae и атеросклероза с помощью воспаления, соответствовали критериям включения и включали 12 случаев контроля, 6 поперечных сечений и 7 проспективных исследований [44-68]. В целом, в общей сложности 3633 случая и 2781 контрольных случаев для анализа случай-контроль, 1593 серопозитивных и 915 серонегативных пациентов для серопозитивного серонегативного анализа C. pneumoniae IgG и 528 серопозитивных и 726 серонегативных пациентов для сероположительной серонегативной группы C. pneumoniae IgA анализ. Одна публикация, по-видимому, перекрывала случаи со вторым исследованием, поэтому мы извлекли только самые релевантные данные из обоих исследований. В таблице 1 представлены основные характеристики включенных исследований для анализа случай-контроль, тогда как в таблице 2 представлены основные характеристики включенных исследований серопозитивного серонегативного анализа в соответствии с C. pneumoniae IgG и IgA. Контроль был в основном здоровым населением и соответствовал возрасту и полу.
Метаанализ проводился в 16 исследованиях (анализ случайных контролей, таблица 1), в которых сравнивались атеросклеротические пациенты со здоровыми контролями в отношении серопозитивности к C. pneumoniae и уровни воспалительных маркеров (hsCRP, IL-6, фибриноген, TNF-α , IFN-γ, ICAM-1 и VCAM-1) [44, 46, 49, 51, 53, 55-57, 59, 61-65, 67, 68]. Серопревалентность C. pneumoniae составляла 59,2% (95% ДИ: 57,8-60,7) в случаях и 31,2% (95% ДИ: 30,0-32,5) в контрольной группе с OR 3,11 (95% ДИ: 2,88-3,36, Р 0,05) (таблица 3, рис. 1).
Кроме того, метаанализ также проводился на исследованиях, сравнивающих атеросклеротических пациентов, серопозитивных к C. pneumoniae IgG или IgA с серонегативными пациентами. В частности, 7 исследований, сравнивающих атеросклеротических пациентов, серопозитивных к C. pneumoniae IgG с серонегативными пациентами (анализ C. pneumoniae IgG, таблица 2) [47, 48, 50, 54, 57, 60, 66] и 6 исследований, сравнивающих атеросклеротических пациентов, серопозитивных к C (пневмония IgA с серонегативными пациентами (анализ C. pneumoniae IgA, таблица 2) [45, 52, 54, 58, 60, 65], как по уровням воспалительных маркеров (hsCRP, IL-6, фибриноген и IFN- ).
Для анализа IgG C. pneumoniae уровни hsCRP, IL-6 и фибриногена были значительно выше в серопозитивных по сравнению с серонегативными пациентами (P
Для анализа IgA C. pneumoniae hsCRP, IL-6 и фибриноген были значительно увеличены у пациентов с серопозитивными свойствами (P 0,05) (рисунок 3).
Результаты не зависят от основных факторов смешения, поскольку метаанализ был вычислен в гетерогенности. Мы также подтвердили, что они не могут сформировать отношения со средним возрастом и пропорциями исследования мужчин, пациентов с диабетом, гипертонией, ожирением, курением, дислипидемией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Границы воронки и тест Эггера были выполнены для оценки смещения публикации. Публикация смещения была обнаружена только для метаанализа фибриногена с IgA (P = 0,012). В частности, не было обнаружено смещения публикации для hsCRP для IgA (P = 0,200), IgG (P = 0,890) и данных контроля заболевания (P = 0,122).
Атеросклероз, предшественник сердечно-сосудистых заболеваний, признается как хроническое воспалительное заболевание крупных артерий, включающее цитокины, такие как IFN-γ и TNF-α, молекулы адгезии, такие как ICAM-1 и VCAM-1, и несколько плазменных воспалительных маркеров, таких как hsCRP, IL-6 и фибриноген [2, 3]. Показано, что последние лучше коррелируют с хроническим воспалением, лежащим в основе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний; на самом деле, IL-6, провоспалительный цитокин, который играет роль в нестабильности уязвимой бляшки, и hsCRP, белок острой фазы, по-видимому, являются сильными независимыми предсказателями сердечно-сосудистых событий [3]. Наконец, фибриноген, субстрат, приводящий к образованию тромбина, конечной точки гемостатического процесса, участвует в раннем образовании и росте атеросклеротической бляшки [69].
Как было описано ранее, C. pneumoniae было предложено внести вклад в хроническое воспаление, лежащее в основе атеросклеротического процесса, о чем свидетельствуют повышенные уровни циркулирующих воспалительных маркеров у пациентов с атеросклерозом. Gattone et al., В 2001 году, впервые предложили ассоциацию серопозитивности C. pneumoniae и высоких уровней hsCRP с повышенным риском инфаркта миокарда [46]. С тех пор другие исследования [47, 49, 50, 52, 57, 61, 64, 67] подтвердили связь между инфекцией C. pneumoniae и атерогенезом посредством системного воспаления. С другой стороны, некоторые исследования не смогли продемонстрировать такую ассоциацию [44, 48, 55, 68], что затрудняет получение выводов.
Насколько нам известно, наше исследование является первым метаанализом для оценки того, может ли C. pneumoniae способствовать патогенезу атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний с помощью усиленного воспаления, оцениваемого по уровням воспалительных маркеров.
Первый результат нашего метаанализа показал значительное увеличение hsCRP, фибриногена, IL-6, TNF-α и IFN-γ у пациентов с атеросклерозом по сравнению с здоровым контролем. Эти данные вместе с более высокой серологией C. pneumoniae у пациентов с атеросклерозом по сравнению с здоровым контролем (P
Следовательно, чтобы лучше определить вклад C. pneumoniae в воспаление, лежащее в основе атеросклероза, мы провели дополнительный анализ исследований, сравнивающих уровни воспалительных маркеров у пациентов с атеросклерозом, серопозитивных к C. pneumoniae IgG или IgA с серонегативными пациентами.
Более уместными являются данные о том, что сероположительность C. pneumoniae IgA в целом более сильно связана с воспалительным состоянием, чем сероположительность IgG. Действительно, наши результаты показали увеличение уровней воспалительных маркеров, таких как hsCRP, фибриноген и IL-6, у пациентов с серопозицией IgA. В частности, стандартные средние различия hsCRP, фибриногена и IL-6 были соответственно 7,17, 7,79 и 1,37 раза выше в IgA по сравнению с IgG-анализом, что показывает, что серопозитивность к IgA C. pneumoniae может лучше коррелировать с хроническое воспалительное состояние у пациентов с атеросклерозом. Это не особенно удивительно, так как C. pneumoniae IgA считается маркером хронической инфекции, которая, как известно, участвует в хронических заболеваниях.
Основная сила нашего метаанализа — статистическая надежность наших данных, поскольку на результаты не повлияло исключение какого-либо конкретного исследования из объединенного анализа.
Однако наш метаанализ имеет потенциальные ограничения. Во-первых, поскольку множественные инфекционные агенты, помеченные как инфекционное бремя, а не какой-либо один патоген, как было показано, способствуют патогенезу атеросклероза, воспалительный эффект C. pneumoniae может быть завышен. Следует отметить, что во всех исследованиях, включенных в наш метаанализ, данные о других инфекционных агентах отсутствовали или были неполными, и, следовательно, мы не смогли оценить их влияние на хроническое воспаление. Во-вторых, потенциальная предвзятость может быть введена тем, что не все включенные исследования сообщают данные о смешающих факторах. Наконец, для выявления серопозитивности C. pneumoniae в включенных исследованиях использовались два разных диагностических теста, а также различные обрезания, и, следовательно, отчасти могут приводить к дальнейшему смещению.
В заключение, несмотря на некоторые ограничения, наше исследование показывает, что C. pneumoniae-инфекция может способствовать развитию атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, усиливая воспалительное состояние, о чем свидетельствует увеличение уровней системных воспалительных маркеров. Кроме того, серопозитивность к C. pneumoniae IgA вместе с hsCRP, фибриногеном и IL-6 может быть прогнозом атеросклеротического сердечно-сосудистого риска.
В будущем для углубления наших знаний о каузативной роли C. pneumoniae в воспалении при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях необходимо провести масштабные, перспективные и хорошо разработанные исследования.
Были оценены стандартные средние различия с 95% -ным доверительным интервалом уровней воспалительных маркеров, между пациентами, серопозитивными и серонегативными к анти-хламидийным антителам. Наблюдалась связь hsCRP, IL-6 и фибриногена с C. pneumoniae IgG (таблица S1) или IgA (таблица S2) (P
Это исследование было поддержано грантами Центра исследований социальных заболеваний Университета «Сапиенца» в Риме Розе Сессе.
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Лесной график стандартизованных средних различий (SMD) отдельных исследований и объединенных SMD для hsCRP (a), IL-6 (b) и фибриногена (c) у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровым контролем.
Лесной график стандартизованных средних различий (SMD) отдельных исследований и объединенных SMD для hsCRP (a), IL-6 (b) и фибриногена (c) у C. pneumoniae IgG серопозитивных и серонегативных пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Лесной график стандартизованных средних различий (SMD) отдельных исследований и объединенных SMD для hsCRP (a), IL-6 (b) и фибриногена (c) у C. pneumoniae IgA серопозитивных и серонегативных пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Характеристики исследований, включенных в анализ случай-контроль.
ИБС, болезнь коронарных артерий; ИБС, ишемическая болезнь сердца; А, атеросклероз; PAD, болезнь периферических артерий; SA, стабильная стенокардия; SX, синдром X; UA, нестабильная стенокардия; ИМ, инфаркт миокарда.
Характеристики исследований, включенных в анализ IgG и IgA C. pneumoniae.
ИБС, болезнь коронарных артерий; А, атеросклероз; SA, стабильная стенокардия; UA, нестабильная стенокардия; ТИА, транзиторная ишемическая атака; IS, ишемический инсульт.
Резюме SMD и 95% CI уровней воспалительных маркеров при анализе случай-контроль.
SMD, стандартная средняя разница; CI, доверительный интервал.
