Целиакия и бронхиальная астма

Бронхиальная астма встречается в педиатрической практике достаточно часто. Четкие критерии диагноза и подходы к лечению четко определены в международных руководящих документах (GINA). Прошло 20 лет со времени появления приоритетного профессионального документа для педиатров, детских аллергологов и пульмонологов – первой Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997), ставшей основой для последующих четырех переизданий. В то же время установление диагноза, как и дальнейшее ведение больных бронхиальной астмой, иногда далеки от современных рекомендаций. Причинами этого обычно являются гиподиагностика заболевания, стероидофобия, недостаточная комплаентность в системе «врач–родители–ребенок», объективные сложности в работе детьми-астматиками раннего возраста, недооценка возможной гетерогенности астмы [1, 2]. Наличие у ребенка повторяющихся симптомов бронхиальной обструкции может осложнить диагностический поиск и в случае нередкого сочетания бронхиальнойастмысдругимзаболеванием. Приведенное ниже клиническое наблюдение ребенка с разнообразной коморбидной патологией, включающей поздно диагностированные целиакию и бронхиальную астму, демонстрирует особенности течения двух заболеваний у одного ребенка.

Согласно определению Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutritition, 2012), целиакия – это иммуноопосредованное системное заболевание, которое возникает в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов генетически предрасположенными индивидуумами и характеризуется наличием широкой комбинации глютен-зависимых клинических проявлений, специфических антител (к тканевой трансглутаминазе TG2, эндомизию, деамидированным пептидам), HLA-DQ2 или HLA-DQ8 гаплотипов и энтеропатии. Стойкая непереносимость специфических белков эндосперма зерна злаковых культур приводит к развитию атрофической энтеропатии и связанному с ней синдрому мальабсорбции [3].

Результаты масштабных зарубежных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что на рубеже XX в. частота заболевания достигает 1% (1:100), но число мало симптомных и скрытых форм выше почти в 10 раз. Предполагаемая частота целиакии в России может составлять 1:100–1:250 [4]. Учитывая, что бронхиальной астмой страдает около 5–10% населения, можно предположить, что вероятность сочетания этих двух заболеваний у одного больного достаточно высока.

Диагноз типичной целиакии обычно не вызывает значительных затруднений. Первые проявления заболевания появляются уже на первом году жизни ребенка после введения глютенсодержащих продуктов: стеаторея, зловонный стул в большом количестве, метеоризм, увеличение живота, нарушение аппетита, потеря в весе, задержка нервнопсихического развития, негативизм.

У детей старшего возраста клиническая картина изменяется (табл. 1), доминируют внекишечные проявления.

Внекишечные проявления целиакии важно отличать от заболеваний, ассоциированных с целиакией, которые касаются тех же систем организма (табл. 2).

Из представленных данных можно видеть, что, несмотря на разнообразие как внекишечных проявлений целиакии, так и ассоциированных с ней заболеваний, нарушения со стороны легких для нее не характерны. Более того, с точки зрения иммунопатогенеза сочетание целиакии и бронхиальной астмы представляется необычным, поскольку за развитие астмы и целиакии ответственны разные субпопуляции CD 4+ клеток Т-хелперов (Th), отличающихся секретируемыми цитокинами и активируемыми в результате этого клетками. Так, главными цитокинами Th1 являются провоспалительные цитокины: интерферон γ (INF-γ), интерлейкин-2 (IL-2). Главными цитокинами Th2 являются IL-3, -4, -5, -6. В настоящее время к заболеваниям, ассоциированным с Th1девиацией, относятся ревматоидный артрит, целиакия, сахарный диабет 1 типа, болезнь Крона, в то время как бронхиальная астма и другие атопические заболевания связаны с превалированием Th2 [5, 6].

При наличии легочных проявлений у больного с синдромом нарушенного кишечного всасывания в первую очередь следует думать о муковисцидозе. В очень редких случаях муковисцидоз может сочетаться с целиакией, но обычно требуется проведение дифференциальной диагностики между двумя заболеваниями, поскольку подходы к лечению будут принципиально различаться [7]. Взаимосвязи между целиакией и развитием аллергических заболеваний российские врачи традиционно придают большее значение, чем их зарубежные коллеги. Несмотря на общность некоторых элементов патогенеза и клинической симптоматики, целиакия и аллергическая энтеропатия – это два разных заболевания [8]. Гиперрегенераторная атрофия в кишечнике развивается только при целиакии и никогда у больных аллергической энтеропатией. Важно и то, что при целиакии требуется пожизненная безглютеновая диета, а при аллергии часто возможным становится ее расширение. Существует гастроинтестинальная аллергия на глютен пшена, риса, ржи, кукурузы, но она встречается очень редко и тоже не приводит к таким тяжелым последствиям, как целиакия [9]. Дифференциальный диагноз между целиакией и пищевой аллергии особенно сложен у детей раннего возраста. Следует учитывать, что при пищевой аллергии нет значительного отставания в весе и росте, болей в суставах и костях, обильного, учащенного стула, непереваренных остатков пищи в кале, стеатореи. При аллергии чаще встречается атопический анамнез, а из местных проявлений – наличие в кале слизи [8].

Таким образом точек соприкосновения между целиакией и бронхиальной астмой крайне мало, и можно говорить о параллельном течении двух заболеваний в приведенном ниже клиническом случае.

Лабораторное подтверждение диагноза «целиакия» включает определение антител (к тканевой трансглутаминазе, эндомизию, дезаминированным пептидам глиадина), морфологическое исследование биоптата (табл. 3), а также генетический анализ. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по целиакии – 2016, использовать генетическое исследование необходимо только в сложных диагностических случаях, не рассматривая его в качестве скринингового метода [4].

Заподозрить целиакию можно уже при проведении эндоскопического исследования на основании таких признаков, как уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой двенадцатиперстной кишки, появление поперечной исчерченности складок, ячеистого рисунка или микронодулярной структуры слизистой.

Комплекс морфологических изменений слизистой тонкой кишки, свойственных целиакии, включает увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов, различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт. Практически важно, что выявление при микроскопическом исследовании 2-го и 3-го (А-С)типаповрежденияявляетсядостаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания. Диагноз бронхиальной астмы у детей является клиническим, основанным на оценке характерных симптомов (свистящие хрипы, кашель, одышка), повторяющихся приступов бронхиальной обструкции, особенно протекающих на фоне нормальной температуры, улучшения состояния после применения бронходилататоров, и в первую очередь требующим исключения других причин бронхиальной обструкции. Результаты аллергологического обследования и исследования функции внешнего дыхания подтверждают диагноз [1, 2].

Представляем клиническое наблюдение. Пациент Д., 17 лет, впервые поступил в гастроэнтерологическое отделение МДГКБ в марте 2017 г. для обследования и лечения с жалобами на задержку физического развития, разжиженный учащенный стул, головокружение, затруднение дыхания.

Анамнез жизни: от I беременности, I срочных родов. Беременность протекала с гестозом, роды физиологические. Масса при рождении 3450 г, длина 53 см. В неонатальном периоде отмечена затяжная желтуха. На грудном вскармливании находился до 1 мес, затем изза высыпаний, расцененных как атопические, был переведен на соевые смеси. В 4 мес была введена манная каша на молоке.

В 4,5 мес повышение температуры тела, разжиженный стул после вакцинации АКДС. С 6 мес стало заметно отставание в весе, появились частые срыгивания, эпизодически рвота. Живот стал вздутым. Изменился характер стула, появился обильный разжиженный жирный стул, до 5 раз в день. На фоне заболевания появились распространенные безбелковые отеки, увеличились размеры живота. Была заподозрена экссудативная энтеропатия. Терапия ферментативными и биопрепаратами по месту жительства эффекта не дала. После обследования выставлен диагноз «экссудативная энтеропатия неясного генеза, полипоз Пейтца–Егерса?», поскольку при фиброгастродуоденоскопии были выявлены множественные эрозированные полипы в желудке.

Впервые подозрение на целиакию возникло в 2 года, когда на фоне снижения общего белка и альбумина в сыворотке крови был выявлен повышенный титр антиглиадиновых антител. С возраста 5 лет у мальчика отмечалось ухудшение состояния (отеки, периодически разжиженный стул, симптомы белковоэнергетической недостаточности). Стабилизация состояния достигалась при применении преднизолона и на аглиадиновой диете, которая в последующем соблюдалась плохо.

В возрасте 8 лет выявлена тяжелая железодефицитная анемия, гипопротеинемия (до 20 г/л), обменная нефропатия. По месту жительства проводилась заместительная терапия – введение альбумина и эритроцитарной массы.

В 12 лет в полости левого желудочка образовался тромб, природа которого остается неясной. Ребенок был обследован в специализированных стационарах г. Москвы. Было высказано мнение о возможной тромбофилии (выявлен пограничный уровень протеина S). Необходимости в хирургической коррекции не было. Рекомендовалась антикоагулянтная и антиагрегантная терапия в амбулаторных условиях и наблюдение. Новых тромботических эпизодов не последовало, изменения коагулограммы не зафиксировано, воспалительного поражения сердца и недостаточности кровообращения не было.

С первого года жизни до настоящего времени наблюдается задержка темпов физического развития (ниже 3 перцентиля), в то время как нервно-психическое развитие всегда соответствовало возрасту, учится в среднем профессиональном учебном заведении на бухгалтера. Проведенное до госпитализации эндокринологическое обследование не выявило снижения уровней соматотропного гормона и гормонов щитовидной железы. Гликозилированный гемоглобин в норме. Костный возраст отстает на два года. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы, мошонки – изменений нет. Подтверждена задержка полового развития.

В последние годы стали беспокоить жалобы неврологического характера: головокружение, периодически появляющееся чувство онемения в левой руке.

С 1,5 лет периодически возникают обратимые приступы затрудненного дыхания, в 5 лет была диагностирована бронхиальная астма, однако базисной контролирующей противовоспалительной терапии не получал, использовалась только бронхорасширяющие средства – беродуал и сальбутамол с хорошим эффектом. Потребность в бронходилататорах была низкой с 9 до 14 лет (почти не использовались), в последний год стала высокой: часто ежедневная, до 12 раз в сутки. Приступы провоцируются контактом с аллергенами (дома у бабушки, с которой проживает мальчик, была кошка, контакт с ней вызывал также слезотечение, чихание), ОРВИ, эмоциональным стрессом, ирритантами, физической нагрузкой. ОРВИ редко, дважды перенес пневмонию в 7 и 8 лет. Ухудшение течения астмы отмечалось во время отдыха на Черноморском побережье (в Сочи) в августе несколько лет подряд. Аллергоанамнез: реакции на бытовую пыль, луговые травы в виде ринита, конъюнктивита, бронхоспазма; проявления пищевой аллергии на цитрусовые, лекарственной в форме крапивницы – на мальтофер, венофер, тавегил. Наследственность: у бабушки по материнской линии частые бронхиты в пожилом возрасте; по отцовской линии сахарный диабет 2-го типа. Дядя по отцу умер в раннем возрасте по неясной причине.

При поступлении состояние тяжелое по основному заболеванию. Низкорослость, задержка физического и полового развития, рост (150 см), масса тела (35 кг) ниже 3 перцентиля, индекс массы тела 15,6. Выраженное снижение мышечной массы и подкожной клетчатки, кожные покровы чистые, бледные, периорбитальный цианоз. Множественные стигмы дизэмбриогенеза (рис. 1). Одышка экспираторного характера, выдох затруднен и удлинен, частота дыхания 24 в минуту, в легких выслушиваются сухие свистящие хрипы с обеих сторон. Тоны ритмичные, ЧСС до 98 в мин. Живот увеличен в размере, мягкий, безболезненный. Стул 2 раза в день, кашицеобразный, без примесей.

В клинических анализах крови зарегистрированы анемия (гемоглобин 91–96 г/л), эозинофилия (18–27%).

Биохимические анализы крови отразили дефицитные состояния у ребенка: снижение уровня общего белка (до 43–52 г/л) и альбумина, значительное снижение уровня железа до 0,9–1,0 мкг/л (норма 6–320 мкг/л), трансферрина до 182–198 мг/дл (норма 200–360 мг/дл), коэффициента насыщения трансферрина 2,1% (норма 15–45%), гипокальциемии (ионизированный кальций 1,06 ммоль/л).

Иммунологическое обследование: уровень антител к ДНК, антинуклеарный фактор, С4-, С3-компоненты комплемента в норме; IgG 4,6 г/л, IgM 0,49 г/л, IgA 1,52 г/л (норма); уровень общего IgE 385 мЕд/л повышен (норма до 100 мЕд/л).

Скрининг на наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и нарушения митохондриального бета-окисления отрицательный.

УЗИ брюшной полости: эхо-признаки энтероколита, увеличения размеров печени, диффузных изменений поджелудочной железы, мезентериальной лимфаденопатии; косвенные признаки гастродуоденальной патологии. УЗИ почек: эхографических признаков поражения паренхимы не выявлено.

При проведении эзофагогастродуоденоскопии полипы желудка не выявлены, отмечаются признаки гастрита, субатрофического дуоденита (целиакии); стенки антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки со сниженной дифференцировкой; кишечник: тонкая кишка – утолщение стенок, дифференцировка слоев снижена, изменение рисунка циркулярных складок, кровоток в стенках усилен, перистальтика активная; подвздошная кишка – стенки утолщены, дифференцировка снижена, изменение рисунка циркулярных складок, кровоток не изменен, перистальтика активная; восходящая и ободочная кишка: стенки утолщены, дифференцировка слоев снижена, кровоток в стенке усилен; поперечно-ободочная кишка – утолщение стенок, снижение дифференцировки слоев, кровоток в стенках усилен; нисходящая и сигмовидная кишки не изменены. Морфологическое заключение: на участке слизистой оболочки кишки ворсины не определяются, крипты углублены, при стереомикроскопии биоптатов двенадцатиперстной кишки полное отсутствие ворсин.

Таким образом, у ребенка на фоне сочетанной патологии имелся типичный симптомокомплекс целиакии уже с первых лет жизни. В то же время наличие эпизодов бронхиальной обструкции у такого ребенка с гастроэнтерологическими симптомами, кроме астмы, потребовало исключения муковисцидоза. Известно, что смешанная форма муковисцидоза в типичных случаях обычно впервые проявляется уже на первом году жизни повторными пневмониями, синуситами, что не характерно ни для целиакии, ни для астмы. Рентгенография легких: в легких очаговых и инфильтративных изменения не выявлены, легочный рисунок обогащен за счет сосудистого компонента, структурность корней легких снижена, срединная тень без особенностей, контур диафрагмы ровный, четкий, диафрагмальные синусы свободны.

По данным компьютерной томографии легких очаговых и инфильтративных теней не наблюдается, признаков бронхоэктазов нет (рис. 2).

Компьютерная томография околоносовых пазух выявила картину пансинусита, кисты левой верхнечелюстной пазухи. Микробиологическое исследование мокроты не выявило роста бактериального пейзажа, характерного для муковисцидоза, были обнаружены Streptococcus mitis, Streptococcus peroris, Rothinila mucilaginosa; роста грибков также не было выявлено.

Панкреатическая эластаза в кале 396 мкг/г (норма > 200 мкг/г).

Основной скрининговый тест на муковисцидоз–потовая проба–прицелиакии может дать ложноположительные результаты. У нашего пациента потовые тесты на аппарате «Нанодакт» показали как повышенный, так и пограничный уровень хлоридов при повторных исследованиях (101 и 66 ммоль/л соответственно), что, согласно современному алгоритму диагностики муковисцидоза, требует проведения генетического исследования на две наиболее часто встречающиеся в данном регионе мутации муковисцидоза [10]. Результаты проведенного генетического обследования на муковисцидоз оказались отрицательными.

Заключение ЛОР-врача: признаки аллергического ринита.

Вместе с тем клиническая картина бронхиальной астмы была типичной, в анамнезе и за период госпитализации отмечались характерные приступы, была выявлена обратимость обструктивных изменений функции внешнего дыхания. Атопический анамнез, эозинофилия крови и повышенный уровень общего IgE, выявление специфических IgE к пыльце трав подтверждали диагноз астмы, аллергического ринита. Контакт с известными аллергенами (травой, бытовой пылью) приводил к развитию типичных приступов астмы и обострению аллергического риноконъюнктивита. При выписке была рекомендована базисная терапия бронхиальной астмы.

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует возможность случайной коморбидности двух независимых друг от друга заболеваний – бронхиальной астмы и целиакии. Проблема коморбидной патологии, или сочетания нескольких заболеваний и/или синдромов у одного больного, – мало изученная и практически важная область медицины прежде всего с точки зрения диагностического поиска и вопросов лечения таких больных в условиях узкой специализации лечебных учреждений. Основной задачей ведения больного с коморбидными заболеваниями является разработка тактики лечения, направленной на интегральное уменьшение выраженности всех синдромов и симптомов, имеющихся у больного. В данном случае первоочередного внимания требует лечение как целиакии, так и бронхиальной астмы.