Бронхиальная астма и отравление

Отравление бета-2-адреномиметиками для лечения бронхиальной астмы

Изопреналин (изопротеренол) был первым избирательным агонистом бета-адренергических рецепторов, полученным в 40-е годы еще до разработки в 1948 г. самой концепции альфа- и бета-подгрупп этой системы. Метапротеренол (орципреналина сульфат) появился позже в форме перорального препарата.

Неудобство создавала заметная кардиостимуляция, вызываемая этими продуктами. В середине 60-х годов бета-адренергические рецепторы были разделены на b1- и b2-типы. Было обнаружено, что b1-рецепторы связаны с силой и частотой сердечных сокращений, а b2-рецепторы — с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов и матки.

Это привело к поиску более избирательных b2-агонистов, которыми оказались, в частности, изоэтарин, сальбутамол (альбутерол) и тербуталин. Некоторые из этих лекарственных средств применяются при лечении астмы (сальбутамол, тербуталин, фенотерол), а другие используются как токолитики в случае преждевременных родов (ритодрин, изокссуприн).

Однако высокие дозы всех этих веществ вызывают тремор скелетной мускулатуры и кардиостимуляцию, что ограничивает их применение. Разработаны также пролекарства (ибутерол, бамбутерол, битолтерол), которые превращаются в активную форму в органах-мишенях.

а) Смертность от бета-2-адреномиметиков. Увеличение смертности от астмы в Великобритании в 60-е годы было связано с применением ингаляционных форм, высвобождающих очень мощный и относительно неселективный бета-агонист изопротеренол. Отмечена сходная корреляция числа летальных исходов с количеством ежемесячно продаваемых баллончиков или ингаляционных доз других бета-агонистов (в частности, сальбутамола).

В 70-е годы увеличение смертности от астмы в Новой Зеландии шло параллельно распространению фенотерола, селективного бета-2-агониста длительного действия, никогда не допускавшегося на рынок США. Возможными факторами, способствующими таким летальным исходам, считаются регулярное (не только в случае приступа) применение лекарства, развитие гипокалиемии, бесконтрольное применение, большая сила фенотерола по сравнению с другими бета-агонистами, необычная гидробромидная форма этого средства и индуцирование парадоксального бронхоспазма продуктами, содержащимися в аэрозольном носителе, например эмульгаторами, консервантами (хлорид бензалкония, сульфиты) и даже загрязняющими примесями.

Впоследствии использование фенотерола в Новой Зеландии было сильно ограничено; его назначают в Австралии в случае астмы слабой — умеренной степени тяжести. В Великобритании и США разработаны специальные инструкции по лечению этого заболевания. Предполагается, что примерно 20 астматиков погибли из-за применения сальметерола ксинафоата.

б) Структура и классификация бета-2-адреномиметиков. Агонисты b2-адренергических рецепторов представляют собой синтетические соединения, молекула которых включает пирокатехиновое кольцо или близкую к нему группу и этаноламинную боковую цепь. Пирокатехиновое кольцо определяет главным образом силу действия, а боковая цепочка — избирательность.

У самых сильных лекарств (например, тербуталина, фенотерола, сальбутамола) с бензольным кольцом соединены 2 гидроксильные группы. N-алкильное замещение в боковой цепи понижает общую бета-андренергическую активность и усиливает бета-2-избирательность.

в) Применение. С медицинской точки зрения большинство b2-агонистов наиболее эффективно в качестве бронхолитиков при лечении бронхиальной астмы, хронического бронхита и бронхоспастических состояний. Многие b2-агонисты используются также для купирования сокращений матки при преждевременных родах.

г) Лекарственные формы. В таблицах ниже приведены бета-2-агонисты, доступные в США и Великобритании. Некоторые другие, близкие к ним лекарственные средства перечислены в отдельной таблице также ниже.

д) Терапевтическая доза бета-2-адреномиметиков. Лекарственные формы и начальные дозы некоторых бета-2-агонистов приведены в таблице ниже. Такие средства, как сальбутамол (альбутерол) в дозе 100—200 мкг и тербуталин (250—500 мкг), применяются не регулярно, а по мере необходимости. При астме предпочтительный путь введения — ингаляция. Лекарство поступает непосредственно в дыхательные пути, дозы низкие, а побочные эффекты сведены к минимуму.

У пациентов с нормальной легочной функцией и нечастыми приступами такого лечения бывает достаточно. При острой тяжелой астме тоже можно применять ингаляции бета-2-агониста (2,5— 5 мг сальбутамола или 5—10 мг тербуталина). Для его распыления используют сжатый кислород (в больнице или при перевозке в машине «Скорой помощи») или, если этот метод недоступен, многократно распыляют аэрозоль из дозирующих ингаляторов в более крупную емкость (2 дозы по 5 мг, т. е. 20—50 нажатий, по 5 нажатий одновременно), а оттуда дают больному. Бета-2-агонисты являются только одной из составных частей общей схемы лечения (кислородотерапия, стероиды, внутривенное введение бронхолитиков).

е) Токсичная доза бета-2-адреномиметиков:

— Сальбутамол (альбутерол). Взрослые. Женщина в возрасте 44 лет, принявшая внутрь 100 таблеток сальбутамола по 2 мг (терапевтическая доза 2—4 мг 3—4 раза в сутки), была госпитализирована с симптомами передозировки бета-2-стимуляторов (тахикардия, электрическая нестабильность скелетных мышц, возбуждение) и выжила. У женщины в возрасте 76 лет, принявшей перорально 40 таблеток сальбутамола по 4 мг, появились сходные симптомы в сочетании с гипокалиемиеи, которые исчезли после проведенной поддерживающей терапии.

У женщины в возрасте 17 лет развились симптомы передозировки после перорального приема неустановленного количества таблеток сальбутамола по 2 мг. Она выздоровела при поддерживающей терапии. Мужчина в возрасте 26 лет после приема внутрь одновременно сальбутамола и теофиллина страдал от эпилептических припадков и таблеточных безоаров в желудке; спасти его не удалось. Женщине, больной астмой, в возрасте 35 лет по ошибке внутривенно ввели 10 мг сальбутамола; у нее появились прошедшие через день симптомы передозировки; 5 взрослых пациентов с пероральной передозировкой сальбутамола выздоровели без осложнений.

Дети. В одном обзоре описаны 40 пациентов, принявших внутрь от 5 до 100 мг (возраст младше 10 лет) и от 14 до 240 мг (возраст старше 10 лет) сальбутамола. Все выздоровели без осложнений.

Сто двадцать детей в возрасте младше 12 лет после перорального приема до 96 мг альбутерола (сальбутамола) наблюдались либо на дому (дозы ниже 0,6 мг/кг), либо в медучреждениях (0,3—6,3 мг/кг); все выздоровели при минимальном лечении. У астматика в возрасте 14 лет, принявшего внутрь 40 мг альбутерола, был такой же исход: он тоже выздоровел. Ребенок в возрасте 22 мес принял перорально около 30 мг альбутерола (до 3 мг/кг); у него появились тремор, гипогликемия и слабая гипокалиемия. Он выздоровел, получив только поддерживающее лечение.

— Тербуталин. Женщина в возрасте 67 лет с бронхоспазмом и уровнем теофиллина в крови 7 мкг/мл через 18 ч после его измерения получила 2,5 мг тербуталина подкожно вместо рекомендованной дозы 0,25 мг. У нее развились усиленное сердцебиение, боль в груди, тремор, тахикардия и гипертензия с электрокардиографическими изменениями, указывающими на ишемию миокарда. Тремор постепенно прошел за следующие 24 ч. Мужчина в возрасте 77 лет принял внутрь 20 таблеток тербуталина по 2,5 мг и 9 таблеток флуразепама по 15 мг. После этого в течение 24 ч у него наблюдались тремор и тахикардия.

Женщина в возрасте 35 лет с диабетом и подозрением на преждевременные роды получила по ошибке подкожную дозу 2,5 мг тербуталина вместо положенных 0,25 мг. За этим последовали боль в груди, тахикардия и электрокардиографические изменения, характерные для ишемии миокарда; состояние нормализовалось через 2 сут. Тербуталин с успехом применялся для профилактики преждевременной родовой деятельности, приводящей к выкидышу. У двух других беременных пациенток, получивших по ошибке дозы, в 10 раз превышающие обычную (2,5 вместо 0,25 мг), наблюдались сходные симптомы (тахикардия, повышение пульсового давления); у одной из них плод выжил.

Ребенок в возрасте 3 лет проглотил 45 мг тербуталина; у него развились тахикардия, тремор, тошнота и рвота. После лечения бета-блокаторами он выздоровел. Больная астмой в возрасте 22 лет 2 раза принимала перорально по 100 таблеток тербуталина (5 мг). У нее развивалась характерная картина отравления бета-2-агонистами. После промывания желудка, введения активированного угля и поддерживающей терапии она выздоравливала. Женщина в возрасте 22 лет проглотила 30 таблеток тербуталина пролонгированного действия по 7,5 мг. У нее развились бронхоспазм, тахикардия, тремор, гипотензия, острый некроз скелетных мышц и острая почечная недостаточность, но она выздоровела.

ж) Токсикокинетика бета-2-адреномиметиков. Бета-агонисты применяются перорально, путем ингаляции, а также подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Их биодоступность зависит от способа введения.

— Всасывание бета-2-адреномиметиков:

Пероральное введение. После перорального приема большинство b2-агонистов (сальбутамол, битолтерол) хорошо всасывается. Исключение составляют ксамотерол, римитерол, орципреналин и тербуталин. Несмотря на интенсивное всасывание, системная биодоступность бета-агонистов при пероральном приеме очень низка из-за их активного сульфатирования в печени и, возможно, в стенке тонкого кишечника. В результате пероральная доза бета-агонистов должна быть в 5—10 раз выше парентеральной.

Введение в легкие. Для облегчения бронхоспазма бета-2-агонисты можно вводить непосредственно в легкие путем ингаляции с помощью дозирующего ингалятора (т. е. из баллончика под давлением) или в виде аэрозоля, образуемого специальным распылителем. После аэрозольного введения доля полученной дозы (исходное вещество и его метаболиты), обнаруживаемая в моче, составляет у сальбутамола и сальмефамола до 80 %, для изопреналина — 69 %, для тербуталина — около 50 %, а для фенотерола — 12 %. Большая часть ингаляционного аэрозоля оседает в глотке и затем проглатывается.

При таком способе введения метаболизации лекарства по типу эффекта первого прохождения не происходит. После ингаляции максимальный уровень вещества в плазме достигается примерно через 2—4 ч, что сравнимо с данными по пероральному приему и согласуется с тем, что большая часть аэрозоля просто проглатывается. Максимальный бронхолитический эффект наступает через 15—30 мин. При непосредственной инстилляции в бронхи пик плазменной концентрации отмечается примерно через 10 мин. В легкие попадает около 3 % дозы, вводимой путем пероральной ингаляции из баллончика. При использовании стационарного аэрозольного распылителя там всасывается примерно 10—20 % дозы, т. е. проглатывается гораздо меньшая часть последней.

Подкожное и внутримышечное введение. После подкожного введения пик плазменной концентрации тербуталина достигается быстрее (через 15—30 мин), чем после перорального, а его системная биодоступность приближается к 100 %. Максимальный плазменный уровень ритодрина также достигается уже через 15 мин.

— Распределение. Примерно 10 % большинства бета-агонистов связывается с белками плазмы. Тканевое распределение этих лекарственных средств велико (от 1 до 29 л/кг).

— Выведение. Системный клиренс бета-агонистов варьирует от низкого (у тербуталина, мабутерола) до относительно высокого (например, у преналтерола, ритодрина). Выводятся они из организма путем метаболизации и выделения исходного вещества почками. Производные резорцина (тербуталин, сальбутамол, фенотерол, ксамотерол, преналтерол, пирбутерол, орципреналин) метаболизируются путем конъюгации с сульфатом, в результате которой образуется единственный биохимически значимый метаболит. Ритодрин метаболизируется до глюкуронида. Ни сульфатные, ни глюкоронидные конъюгаты бета-агонистов, по-видимому, не обладают фармакологической активностью.

После непосредственного интрабронхиального введения человеку лекарства, служащие субстратом для пирокатехин-о-метилтрансферазы, могут подвергаться легочному эффекту первого прохождения. Основной путь выведения парентерально вводимых бета-агонистов — почечная экскреция.

з) Взаимодействие лекарственных средств бета-2-адреномиметиками. Прием диуретиков усиливает гипокалиемию, индуцируемую бета-2-агонистами. Пероральные ингаляции этими средствами одновременно с приемом внутрь других симпатомиметиков приводят к аддитивному симпатомиметическому эффекту. Введение бета-агонистов любым другим способом (например, внутривенно, перорально, подкожно) вместе с теофиллином чревато поражением сердечно-сосудистой системы. Назначать бета-2-агонисты надо осторожнее, если больной уже получает ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, поскольку они могут потенцировать действие бронхолитиков на сосуды.

Бета-агонистический эффект ингибируется бета-антагонистами, особенно не обладающими избирательностью в отношении бета-1-рецепторов.

и) Беременность и бета-2-адремиметики. По-видимому, беременность не оказывает существенного влияния на токсикокинетику бета-2-агонистов. Однако во время нее наблюдалось повышение системного клиренса тербуталина на 30 % с соответствующим понижением системной биодоступности этого средства при пероральном применении. Schatz и соавт. считают, что любой из ингаляционных бронхолитических бета-агонистов можно применять для лечения астмы в период беременности.

Женщине с подозрением на преждевременные роды на 21-й неделе беременности по ошибке ввели подкожно 2,5 мг тербуталина (рекомендуемая начальная пероральная доза) вместо 0,25 мг. У нее развились стеснение в груди, тахикардия и электрокардиографические признаки нижнелатеральной ишемии. За двое суток ЭКГ вернулась к норме. Впоследствии у нее произошел выкидыш. Описана смерть женщины с 25-недельной беременностью от сердечной аритмии после подкожного введения ей тербуталина.

— Проникновение через плаценту. Когда бета-2-агонисты используются для предупреждения преждевременных родов, наблюдается тахикардия плода с гипергликемией, гипотензией и респираторным дистресс-синдромом у младенцев, появляющихся на свет после неудачной токолитической терапии. Трансплацентарный перенос этих лекарств происходит быстро. FDA отнесло альбутерол к категории С средств для беременных.

— Лактация. После перорального приема матерью тербуталина его концентрация в молоке бывает такой же, что и в плазме, или даже выше. Расчетное потребление тербуталина с грудным молоком составляет 0,4—0,7 мкг/кг в сутки — менее 1 % взрослой дозы. У грудных младенцев не отмечается клинических признаков бета-адренергической стимуляции. О других бета-агонистах такого рода данных мало.

— Перинатальные эффекты. У больных астмой женщин, принимающих во время беременности бета-2-агонисты, процент перинатальной смертности, врожденных мальформаций у детей, преждевременных родов, рождений детей с низкой массой тела и средняя масса тела младенцев при рождении не превышают нормы. Не наблюдается также отклонений в баллах по шкале Апгар, частоте осложнений при родах и послеродовых кровотечений.

к) Механизм действия бета-2-адреномиметиков. Агонисты бета-2-адренергических рецепторов действуют как на гладкую, так и на скелетную мускулатуру. К их эффектам относятся расширение бронхов, расслабление мышц матки и некоторое расширение периферических кровеносных сосудов (резкое падение диастолического давления), приводящие к приливам и тремору, возможно, из-за повышения сократимости скелетных мышц в результате бета-2-стимуляции. Расслабление гладкой мускулатуры, вероятно, происходит вследствие связывания лекарства с бета-адренергическими рецепторами в клеточной мембране, приводящего к превращению АТФ в цАМФ; это активирует протеинкиназу, а она фосфорилирует белки, усиливающие связывание кальция внутри клетки.

Снижение внутриклеточной доступности его ионов ингибирует образование актин-миозиновых связей, что приводит к расслаблению гладких мышц.

Бета-2-агонисты оказывают также антиаллергическое действие на тучные клетки, блокируя высвобождение ими медиаторов бронхостеноза, включая гистамин, фактор хемотаксиса нейтрофилов и простагландин D2. Система цАМФ, вероятно, действует как второй посредник регуляции ответа тучных клеток.

Бета-2-адренергическая стимуляция также приводит к поступлению калия из сыворотки в клетки, возможно, бла?