Биологические маркеры бронхиальной астмы

Резюме. Рассмотрены ингаляционные маркеры заболевания и традиционные инвазивные подходы

Биологические маркеры бронхиальной астмы Бронхиальная астма является распространенным, потенциально тяжелым хроническим заболеванием, которое в большинстве случаев отвечает на эффективную терапию, направленную на контроль симптоматики и минимизацию частоты и риска развития обострений. В основе бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей, а помимо этого, основной патофизиологической особенностью заболевания является обструкция бронхов из-за сужения их просвета, отека слизистой оболочки и гиперсекреции. Все патогенетические механизмы бронхиальной астмы еще не полностью охарактеризованы, поэтому сам термин этого заболевания применяется к гетерогенной группе патологических состояний, которые характеризуются фиксированным или лабильным ограничением потока воздуха в дыхательных путях, различными формами воспаления, разным воздействием вирусных и бактериальных инфекций, вариабельным кашлевым рефлексом и гиперсекрецией слизи.

Для такого сложного синдрома, как бронхиальная астма, идентифицирован целый ряд патогенных факторов, в том числе генетическая предрасположенность и несколько факторов окружающей среды. Также различные события в раннем возрасте могут иметь тесную связь с развитием респираторных заболеваний на протяжении всей последующей жизни. Вирусные инфекции, воздействие табачного дыма и пищевые факторы — это лишь некоторые из ранних экологических проблем, которые могут играть важную роль в развитии бронхиальной астмы и ориентировать поиск новых стратегий раннего предупреждения этого патологического состояния.

Ключом к патогенезу бронхиальной астмы является взаимодействие между человеком и окружающей средой, что приводит к возникновению различных клинических фенотипов с различными типами визинга (ранний, временный, стойкий, поздний) и воспаления дыхательных путей (эозинофильное, нейтрофильное и др.), а также различным ответом на лечение. Несмотря на то что эти фенотипы зачастую имеют важное клиническое значение, они не всегда дают представление о процессах, лежащих в основе бронхиальной астмы. Именно поэтому недавно была представлена концепция эндотипов бронхиальной астмы, которая прокладывает путь к классификации заболевания согласно подтипам в зависимости от лежащих в основе функциональных и патофизиологических механизмов. Этот подход кажется многообещающим в отношении улучшения понимания патогенеза бронхиальной астмы.

Индивидуализация терапевтического подхода

В этой ситуации фундаментальным является поиск биомаркеров, способных ориентировать диагностику, менеджмент и лечение пациентов с бронхиальной астмой и, возможно, способствовать разработке персонализированных методов лечения. Это может привести к разработке нового, более точного подхода, который, в первую очередь, сможет идентифицировать патологический процесс с помощью неинвазивных методов выявления воспаления дыхательных путей вместо традиционной оценки симптомов и функции легких.

Золотым стандартом исследования воспаления дыхательных путей является бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем и биопсией, но инвазивность таких процедур ограничивает их использование в педиатрической практике. Воспаление дыхательных путей может быть эффективно изучено путем анализа мокроты, так как ее клеточный состав сильно коррелирует с аналогичным в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Индукция отделения мокроты также менее инвазивна, чем бронхоскопия, но анализ мокроты является технически более сложным и страдает от выраженной вариабельности в повседневной клинической практике. Учитывая недостатки доступных инвазивных тестов, большое внимание уделяется разработке неинвазивных методов исследования патогенных механизмов, лежащих в основе бронхиальной астмы, с использованием анализа выдыхаемого воздуха, что особенно актуально в педиатрической практике. Исходя из этого, ученые Италии рассмотрели некоторые подходы, предложенные в последнее время, для оценки их возможной роли в характеристике бронхиальной астмы. Результаты этой работы опубликованы 7 августа 2018 г. в журнале «Asthma Research and Practice».

Фракционная концентрация выдыхаемого оксида азота

Первый отчет о присутствии газообразного оксида азота в выдыхаемом человеком воздухе датирован 1993 годом. В 1997 г. выявлены повышенные концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой и еще более высокие уровни при обострении заболевания, а также резкое снижение концентрации при применении пероральной стероидной терапии. В результате в начале 2000-х годов было опубликовано большое количество работ, изучающих взаимосвязь между фракционными концентрациями выдыхаемого оксида азота и бронхиальной астмой.

Несколько потенциальных способов применения анализа уровня выдыхаемого оксида азота, особенно в качестве диагностического инструмента, изучены при бронхиальной астме у детей для прогнозирования ответа на применение ингаляционных глюкокортикостероидов и управления терапией. Во многих исследованиях обнаружена корреляция между концентрацией оксида азота и эозинофилией мокроты, эозинофилией в крови, уровнями иммуноглобулина Е и др. Таким образом, концентрация оксида азота считается маркером общего эндотипа бронхиальной астмы, характеризующегося Th2-опосредованным воспалением дыхательных путей, эозинофилией и реакцией на применение ингаляционных глюкокортикостероидов. Отмечается, что, поскольку повышенные концентрации оксида азота описаны и при других атопических состояниях, было высказано предположение, что низкие концентрации оксида азота при неэозинофильном фенотипе бронхиальной астмы могут быть прогностически более важными, чем повышенные уровни при эозинофильном варианте. Ввиду этого высказано предположение, что анализ концентрации оксида азота может помочь клиницистам идентифицировать развитие бронхиальной астмы на ранних этапах среди детей дошкольного возраста с рецидивирующими хрипами.

Более ранние исследования потенциальной роли анализа оксида азота в ориентации относительно лечения не всегда считали полезным включать его в основанный на симптомах подход к лечению с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов, но более свежие данные свидетельствуют о том, что его использование может помочь в профилактике обострений бронхиальной астмы, требующей применения пероральных глюкокортикостероидов. Некоторые ученые предположили, что изменяющиеся уровни оксида азота и их взаимная корреляция с симптомами могут генерировать полезную информацию о тяжести и контроле бронхиальной астмы. Таким образом, даже если нет четких доказательств для поддержки использования анализа уровня оксида азота в дополнение к стандартным методам терапии, основанной на симптоматике, для повседневного контроля над астмой, возможно, терапия, основанная на уровнях оксида азота, может значительно улучшить контроль симптомов при некоторых субфенотипах бронхиальной астмы.

Хорошая стандартизация метода измерения концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и исследования, демонстрирующие его потенциальные клинические направления использования, привели к принятию его в качестве метода, способствующего управлению бронхиальной астмой, в руководящих принципах британского Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence — NICE). С другой стороны, в руководящих принципах GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме) пока не рекомендуют его клиническое применение. Недавно появилось предположение, что анализ концентрации оксида азота действительно может сыграть важную роль в стратификации пациентов в соответствии с особенностями эозинофильного воспаления и быть использованным в качестве возможного метода для внедрения более персонализированного терапевтического подхода.

Температура выдыхаемого воздуха

Измерение температуры выдыхаемого воздуха было предложено как неинвазивный метод для выявления воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Предложено несколько методов измерения температуры выдыхаемого воздуха, таких как скорость повышения температуры выдыхаемого воздуха, пик температуры выдыхаемого воздуха и показатель плато на момент окончания выдоха. В педиатрической популяции эти методы нелегко применять, поэтому было предложено новое и упрощенное устройство для измерения температуры выдыхаемого воздуха во время спокойного дыхания.

Результаты ранее проведенных исследований показали, что температура выдыхаемого воздуха ассоциирована с выраженностью воспаления дыхательных путей, она повышается при неадекватно контролируемой бронхиальной астме и снижается в ответ на противовоспалительную терапию, она значительно выше у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой по сравнению с лицами с легким или умеренным течением заболевания, а также она отражает изменения выраженности воспаления дыхательных путей у детей с вирус-индуцированными обострениями бронхиальной астмы. Стоит отметить, что в некоторых исследованиях не обнаружена взаимосвязь температуры выдыхаемого воздуха со степенью контроля бронхиальной астмы.

Конденсат выдыхаемого воздуха

Этот неинвазивный метод может быть использован для оценки воспаления дыхательных путей. Конденсат собирается путем охлаждения выдыхаемого воздуха при контакте с холодной поверхностью. Стоит понимать, что конденсат выдыхаемого воздуха является разбавленной жидкостью, состав которой почти полностью представлен водой, и, следовательно, его анализ требует применения высокочувствительных методов для надежной оценки растворенных веществ. Поскольку этот метод требует только лишь спокойного дыхания, он может быть безопасно и без каких-либо побочных эффектов применяться даже среди пациентов дошкольного возраста. Более того, разработаны методы сбора конденсата выдыхаемого воздуха для детей раннего возраста и даже младенцев.

Полученный конденсат содержит нестабильные летучие (например пероксид водорода), полулетучие и нелетучие молекулы (белки и цитокины), переносимые респираторными капельками. Считается, что состав этих капель отражает состав жидкостной составляющей дыхательных путей, что позволяет провести неинвазивное исследование легочных биохимических и воспалительных процессов. Многие биомолекулы, маркеры воспаления дыхательных путей и окислительного стресса были идентифицированы и проанализированы именно в конденсате выдыхаемого воздуха детей с бронхиальной астмой.

Несмотря на выраженный потенциал представленного неинвазивного метода оценки биомаркеров бронхиальной астмы, основным ограничением, препятствующим его широкому клиническому применению, остается отсутствие систематического, скрупулезного описания того, как следует собирать, хранить и анализировать конденсат. Недавно был опубликован «Технический стандарт Европейского респираторного общества» («A European Respiratory Society technical standard»), в котором содержатся технические нормы и рекомендации по сбору и анализу образцов конденсата выдыхаемого воздуха.

Многие исследования, изучающие воспаление дыхательных путей, были сосредоточены на эйкозаноидах — большой группе гетерогенных метаболитов арахидоновой кислоты, произведенных в результате свободнорадикальной или ферментативной оксигенации, включая простаноиды, лейкотриены и эпоксиды. Лейкотриены B4 являются мощными медиаторами воспаления и хемоаттрактантами для нейтрофилов, которые играют роль в патофизиологии бронхиальной астмы. Повышенные уровни этих лейкотриенов были обнаружены в конденсате выдыхаемого воздуха детей с бронхиальной астмой. Также показано, что концентрация лейкотриенов В4 в два раза выше у пациентов с бронхиальной астмой, не принимавших глюкокортикостероиды, чем у здоровых людей.

Цистеиновые лейкотриены (C4, D4 и E4), которые являются мощными констрикторами и провоспалительными медиаторами, ранее были выявлены в более высоких концентрациях в конденсате выдыхаемого воздуха пациентов с бронхиальной астмой, особенно в случаях нестабильной или тяжелой формы заболевания. Исследовательская группа ученых продемонстрировала, что уровни цистеиновых лейкотриенов снижаются после 5-дневного курса перорального применения преднизона при обострении бронхиальной астмы, что свидетельствует о том, что глюкокортикостероиды могут влиять на усиление продукции лейкотриенов, связанное с обострением бронхиальной астмы. Между тем, другая группа ученых обнаружила, что концентрация цистеиновых лейкотриенов в выдыхаемом воздухе и процент эозинофилов в индуцированной мокроте были ниже после избегания воздействия аллергенов.

Что касается окислительного стресса, то в образцах конденсата выдыхаемого воздуха выявлены несколько потенциальных биомаркеров, таких как 8-изопростан и пероксид водорода. 8-Изопростан представляет собой простагландиноподобное соединение, полученное в ходе пероксидации арахидоновой кислоты. Отмечается значительное повышение уровня 8-изопростана у детей с бронхиальной астмой, особенно во время обострения заболевания. Выявлено, что 5-дневный курс преднизона (перорально) снижает уровни 8-изопростана, хотя они остаются выше, чем у здоровых лиц. Эти данные свидетельствуют о том, что глюкокортикостероиды не могут быть полностью эффективной монотерапией в лечении окислительного стресса у детей с обострением бронхиальной астмы. Другим маркером окислительного стресса, выявляемым в конденсате выдыхаемого воздуха, является пероксид водорода. Метаанализ, проведенный среди взрослых пациентов с диагностированной бронхиальной астмой, показал, что концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха у них выше, а также коррелируют с тяжестью заболевания, контролем течения болезни и ответом на терапию стероидами. При этом уровни пероксида водорода также снижаются у пациентов с бронхиальной астмой, принимающих глюкокортикостероиды. Подобным образом маркерами окислительного стресса могут служить 3-нитротирозин, нитрит и нитрат, но имеются противоречивые результаты в отношении связи между этими молекулами и тяжестью бронхиальной астмы.

Летучие органические соединения

Летучие органические соединения продуцируются легкими или верхними дыхательными путями, а также из системы кровообращения через легочные капилляры попадают в альвеолы. Однако стоит понимать, что на сбор таких веществ могут влиять экологические, физиологические и методологические факторы, включая состояния до, во время и после сбора материала для анализа.

Итоги

В заключение исследователи пришли к выводу, что за последние 20 лет большое количество исследований на тему бронхиальной астмы (особенно в педиатрической практике) фокусировали внимание именно на неинвазивных биомаркерах в выдыхаемом воздухе. Анализ концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе не может быть рекомендован для всех детей с бронхиальной астмой на регулярной основе, но он может сыграть важную роль в характеристике специфического поддающегося терапии признака (Th2-опосредованное эозинофильное воспаление). Анализ выдыхаемого воздуха остается одним из наиболее интересных подходов к изучению бронхиальной астмы у детей, при этом многие новые подходы (протеомика и метаболомика) кажутся многообещающими в аспекте характеристики биомаркеров, связанных с конкретными эндотипами бронхиальной астмы.

Ferraro V., Carraro S., Bozzetto S. et al. (2018) Exhaled biomarkers in childhood asthma: old and new approaches. Asthma Res. Pract., Aug. 7, 4: 9.

Олег Мартышин

Источник

Биологические маркеры бронхиальной астмы

Применительно к бронхиальной астме такими показателями являются морфологические и функциональные изменения эозинофила. Большое значение в последнее время придается уровню оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе в качестве биомаркера.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Распространенность бронхиальной астмы в популяции (более 5%).

Обратимая обструкция дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация.

Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул.

Высокий уровень IgE в сыворотке крови.

Повышенные уровни IL-2, IL-4, IL-5 в крови и лаважной жидкости бронхов.

Повышенная концентрация оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе.

процесса при бронхиальной астме. Этот показатель высокочувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии.

Использованные источники: xn--80ahc0abogjs.com

Генетические маркеры бронхиальной астмы

Говоря о генетической детерминированности воспаления при бронхиальной астме, невозможно обойти вниманием сведения о мутации, затрагивающей ген, который кодирует адренергический рецептор (замена: глицин вместо аргинина в позиции 16). Данная мутация, как оказалось, лежит в основе тяжелой стероидозависимой астмы. Механизмы связи рассматриваемого генного дефекта с развитием глюкокор-тикоидной недостаточности (или кортизолрезистентности) в настоящее время неизвестны, однако роль указанных нарушений в формировании воспалительного процесса не вызывает сомнения.

Молекулярно-генетические исследования, безусловно, углубляют наши представления о механизмах отдельных этапов развития воспаления. Уже на сегодняшний день имеющиеся на этот счет сведения подчеркивают выраженную гетерогенность базисных основ формирования воспалительного процесса, в том числе при атопических заболеваниях. Не случайно большинство авторов подчеркивает невозможность связать патогенез воспалительных изменений — даже при конкретной нозологической форме -с каким-то одним генным дефектом. Это, в определенной мере, подтверждает, на наш взгляд, обоснованность выдвигаемого отечественной школой клиницистов-пульмонологов принципа индивидуализации (дифференцированности) подходов к лечению, в частности, воспалительной патологии бронхов и легких.

Резюмируя изложенное, хочется выразить надежду на то, что углубленное изучение молекулярно-генетических механизмов патогенеза воспалительных процессов предоставит возможность — пусть и не в очень близкой перспективе — разработки методов коррекции биологических дефектов, лежащих в их основе.

Исследования этиологии воспалительных процессов на уровне установления генных дефектов пока только начинаются. Более доступным, особенно для клиницистов, представляется изучение маркеров предрасположения — физиологических признаков, частота встречаемости которых при той или иной патологии выше, чем в общей популяции.

Первоначально исследования в этой области касались конституциональных особенностей. Атопические болезни, в частности бронхиальная астма, рассматривались как аномалии конституции. Более достоверными маркерами, отражающими некоторые элементы патогенеза, являются иммунологические и биохимические системы: сюда относят эритроцитарные и лейкоцитарные аллоантигены, антигены белков плазмы, различные изоферменты.

Результаты работ по изучению ассоциаций между группами крови и аллергическими заболеваниями неоднозначны. В ряде работ (Ксенофонтов Ю.П. 1980; Серова Л.Д., 1980) отмечено преобладание среди больных бронхиальной астмой лиц с группой крови 0(1), что объясняется способностью лиц этой группы крови к развитию сильного и сверхсильного иммунного ответа. Другие авторы, напротив, выявляли преобладание антигенов А (II) и В (Ш) и снижение числа лиц, принадлежащих к группе О (I) — [Filsoufi I., 1975]. Определенные особенности выявлены в отношении других антигенных эритроцитарных систем. Имеются указания на ассоциации эритроцитарных антигенов с отдельными иммунологическими параметрами у здоровых лиц [Гургенидзе Г.В., 1988].

При изучении белков крови и изоферментов найдено приеобладание фенотипа 2-1 гаптоглобина [Ксенофонтов Ю.П., 1980] и фенотипов А и АВ кислой фосфатазы эритроцитов (Brachtel R., 1979).

Определенный интерес представляют данные по изучению распределения «секретеров» и «несекреторов» среди больных: показано преобладание «несекреторов» среди больных бронхиальной астмой [Deuberough М, 1968], что объясняют их неспособностью, в отличие от «секретеров», нейтрализовать антигены, содержащиеся в пыльце, пыли. Кроме того, полагают, что секреция АВН-антигенов предохраняет эпителий дыхательных путей от повреждения (Cohen В. et al., 1980). Существует мнение (Menkes Н., 1980), что неспособность секретировать антигены АВН является одним из важнейших факторов, предрасполагающих к воспалительной патологии бронхов и легких.

Однако наиболее перспективным представляется изучение связи заболеваний с антигенами системы HLA. Антигены этой системы представляют собой сравнительно легко определяемые генетические маркеры, а полиморфизм системы отражает все многообразие возможных комбинаций, встречающихся в человеческой популяции.

Главный комплекс гистосовместимости (система HLA) располагается на коротком плече 6-й хромосомы и в функциональном отношении представляет собой центральный генетический аппарат для функционирования иммунной системы человека и осуществления некоторых обменных процессов как в норме, так и при различных патологических состояниях. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций. Частичное объяснение имеющихся связей дает сама структура короткого плеча 6-й хромосомы, где находятся, помимо локусов HLA А, В, С, D, локусы 2-го и 4-го компонентов комплемента, В-фактора пропердина, возможно, Ir-Ds-генов. Гены HLA, ассоциированные с заболеваниями, можно рассматривать как гены восприимчивости к заболеваниям, либо как маркеры локусов, сцепленных с истинными генами, определяющими предрасположенность к заболеваниям.

Использованные источники: meduniver.com

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Транскрипт

1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда» 1-й Международный Молодежный Форум «ПРОФЕССИЯ и ЗДОРОВЬЕ» г. Москва, 31 мая 3 июня 2016 года МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОМЫКАНОВА Ю.С.

2 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ — Около 300 млн. человек в мире болеют БА — Почти 7 млн. человек имеют БА в России, из них 1 млн. больных с тяжелой формой заболевания — Ежегодно увеличивается в среднем на 7% — Частота симптомов текущей бронхиальной астмы у россиян в 1,5-6 раз выше, чем в европейских странах — В 48% случаев диагноз БА определяется впервые, а у 3 из 5 больных диагноз установлен на поздних стадиях развития болезни Распространенность профессиональной бронхиальной астмы — От 10 до 15% случаев бронхиальной астмы связаны с профессиональной деятельностью — В структуре профессиональной патологии профессиональная астма занимает от 12,5 до 15,7%

3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ GINA 2014 (ДОПОЛНЕНИЯ 2015 Г., 2016 Г.) БА гетерогенное заболевание, преимущественно связанное с хроническим воспалением в дыхательных путях, сопровождающееся респираторными симптомами, такими как свистящее дыхание (хрипы), одышка, ощущение сдавленности в грудной клетке и кашель. Данные симптомы меняются по интенсивности и во времени и сопровождаются вариабельными нарушениями бронхиальной проходимости Фенотипы бронхиальной астмы: Аллергическая БА Неаллергическая БА БА с поздним дебютом БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей БА у больных с ожирением

4 ЦЕЛЬ РАБОТЫ Поиск информативных молекулярно-генетических маркеров различных фенотипов профессиональной бронхиальной астмы для оценки риска развития и прогноза клинического течения указанного заболевания

5 Программа исследования: Гены провоспалительных цитокинов Полиморфизм гена фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α, TNF- α G-308А) определяет ответ иммунной системы на воспаление. Указанный в литературе «дикий тип» аллель А модифицирует генную экспрессию, повышая продукцию провоспалительного цитокина ФНО Полиморфизм указанного гена интерлейкина 17 А (Ил-17А, IL-17A G-197А) определяет особенности патогенеза данной формы бронхиальной астмы, т.е. сочетание атопии и хронического инфекционного процесса Гены противоспалительных цитокинов Ген IL-4 участвует в формировании иммунного ответа. Вариант 590T повышает уровень продукции интерлейкина 4, приводит к угнетению клеточного иммунитета и повышению уровня IgE Интерлейкин 10 (IL10 С-592А) подавляет синтез цитокинов Т- клетками, снижает активность макрофагов, уменьшает продукцию воспалительных цитокинов Полиморфный вариант гена IL10 G-1082A приводит к снижению синтеза цитокина, что ведет к снижению противовоспалительной активности

6 ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ: Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков Полиморфный вариант гена EPHX1 Т-337С приводит к аминокислотным заменам тирозина на гистидин в 113 положении (Tyr-113His), что изменяет свойства фермента и приводит к снижению его активности на 50% — «медленный» аллель и уменьшает его способность к гидроксилированию ксенобиотиков Гены системы «протеолиз-антипротеолиз» Варианта гена матриксной металлопротеиназы 12 (ММП-12 А-82G), отвечающей за повышение экспрессии гена ММП 12, играет значимую роль в ремоделировании тканей, в репаративных процессах и воспалении. Фермент разрушает растворимый и нерастворимый эластин Гены системы антиоксидантной защиты Супероксиддисмутаза марганец зависимая (СОД 2, SOD2 Mn, митхондриальная) относится к группе антиоксидантных ферментов и контролирует уровень свободных радикалов в клетке. Вариант T-58C обуславливает снижение уровня MnSOD 2, обладающей протективными свойствами.

7 ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ С ПБА ПО ПОЛУ, ВОЗРАСТУ, ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ ГРУППАМ Характеристика пациентов с ПБА по полу 58 Женщины Мужчины Характеристика пациентов с ПБА по профессиональным группам Строительные работы 4,1 1 2,3 112 Характеристика пациентов с ПБА по возрасту 8,2 5,3 6 4,7 1,2 2,4 1,2 1,2 41 Металлургическая промышленность % Медицинские и фармакологические предприятия Пекарно-кондитерское производство Сельско-хозяйственные работы 25,7 11, лет лет лет лет более 70 лет 30,5 Прядильныме комбинаты Ремонт, реставрация и переплет книг Обувные 54,7 менее 30 лет Обойные фабрики

8 ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП: Все обследованные лица в зависимости от формы профессиональной бронхиальной астмы были разделены на 4 основные группы: 1-я группа (68 человек) включала в себя больных ПБА, ассоциированной с инфекцией 2-я группа (57 человек) с аллергической ПБА 3-я группа (42 человека) представлена пациентами с сочетанной формой ПБА 4-ю группу, взятую в качестве контрольной, составили 40 человек, не имеющих диагноз профессиональная бронхиальная астма и контакта с производственными аллергенами

9 РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО- ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Полиморфные варианты генов цитокинов обследованных пациентов в сравнении с популяцией Полиморфные варианты генов системы «протеолиз-антипротеолиз», оксидантыантиоксиданты» и биотрансформации ксенобиотиков обследованных пациентов в сравнении с популяцией Таким образом, обнаружение полиморфных вариантов генов TNF- α G-308А, IL17A G-197A, IL4 С-589Т, IL10 G- 1082A, IL10 С-592А, EPHX1 Tyr-113His, MnSOD T-58C, ММР12 А-82G может свидетельствовать о нарушении соотношения уровня про- и противовоспалительных цитокинов, уменьшении способности к гидроксилированию ксенобиотиков, снижении уровня фермента антиоксидантной защиты, нарушении в системе «протеолиз-антипротеолиз, в следствии чего происходит активация воспалительных реакций у больных ПБА

10 АНАЛИЗ СВЯЗИ МЕЖДУ ИЗУЧЕННЫМИ ГЕНЕТИКО- БИОХИМИЧЕСКИМИ СИСТЕМАМИ И КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНЫМИ, БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ Частота повышения уровня СРБ в зависимости от генотипа ФНО-α Частота повышения уровня IgG в зависимости от генотипа интерлейкина-4 Доля лиц с ранним (до 5 лет) развитием ПБА в зависимости от генотипа EPHX1 (r=0,39; р 0,002) Частота повышения уровня СРБ в зависимости от генотипа Ил 17 А (r=0,37; р 0,04) Частота повышения уровня IgE в зависимости от генотипа интерлейкина-4 (r=0,29; р 0,04) (r=0,42; р 0,04)

11 ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ Молекулярно-генетическиепоказатели Интерлейкин-17А (IL17A G-197A), интерлейкин-4 (IL4 С-589Т), интерлейкин-10 (IL- 10 C-592A), микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1 Tyr-113His), супероксид дисмутаза (MnSOD, SOD2 T-58C) Факторные нагрузки показателей в 3х выделенных факторах (главных компонентах) Показатель Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 IL17 А -0, ,617271* -0, IL4 0,661519* 0, , IL10G -0, , , IL10C 0, ,621257* -0, ММР12 0, , ,556875* EPHX1 0, , ,571784* MnSOD 0, , ,527899* ФНО 0, , , По результатам анализа факторных нагрузок были выбраны показатели с наибольшими нагрузками, равными более 0,5 (независимо от знака; корреляции средней силы и сильные)

12 РЕЗУЛЬТАТЫ КЛАСТЕРНОГО АНАЛИЗА Карта кластеров при разбиении выборки на 6 кластеров Поиск показателейпредикторов фенотипа и определение чувствительности и специфичности предикторов Кумулятивный % дисперсии для 2х главных компонент = 49,4%. Увеличение значения показателя MMP-12 А-82G в сторону мутантной гетерозиготы (AG) и далее (GG) увеличивает вероятность фенотипа 4, уменьшение значения показателя MMP-12 в сторону нормы (AA) уменьшает вероятность фенотипа 4

13 Фенотип 1 ПБА Тяжесть течение 0-1 Возраст лет Хронические инф.заболевания дых.путей Иммуноглобулины класса А α-1-кг Неорганический фактор Согласующиеся симптомы Отсутствие особенностей в полиморфных вариантах генов Фенотип 3 ПБА Раннее развитие заболевания от начала работы до 5 лет Эозинофильное воспаление ОФВ1 25 лет. ОФВ1 11 лет. Строительные работы. Спаечные процессы и пневмосклероз. α-1-кг, СРБ, гаптоглобин. Эндокринная патология. Ангиосклероз

15 ВЫВОДЫ 1. У больных профессиональной бронхиальной астмой выявлено достоверное превышение частоты встречаемости по сравнению с популяцией полиморфных генов про- и противовоспалительных цитокинов (TNF- α G-308А, IL17A G- 197A, IL4 С-589Т, IL10 G-1082A, IL10 С-592А), генов системы «протеолиз-антипротеолиз» (ММР-12 А-82G), генов системы антиоксидантной защиты (MnSOD T-58C), генов системы биотрансформации ксенобиотиков (EPHX1 Tyr-113His), что свидетельствует об участии изученных систем в патогенезе данной нозологической формы и возможности использования указанных показателей в качестве информативных молекулярных критериев при формировании различных фенотипов ПБА. 2. Выявлена достоверная корреляция между тяжестью клинического течения, изменением биохимических и иммунологических показателей в сочетании с неблагоприятными аллелями полиморфных генов изученных биохимических систем.

Использованные источники: docplayer.ru

Открытая медицинская библиотека

Статьи и лекции по медицине ✚ Библиотека студента-медика ✚ Болезни и способы их лечения.

Категории

Заболевания ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 — 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 — 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай — контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 — 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Οʜᴎ бывают частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 — 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. При этом следует отметить, что пока не существует крайне важного числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Использованные источники: medic.oplib.ru

Биологические маркеры бронхиальной астмы

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Распространенность бронхиальной астмы в популяции (более 5%).

Обратимая обструкция дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация.

Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул.

Высокий уровень IgE в сыворотке крови.

Повышенные уровни IL-2, IL-4, IL-5 в крови и лаважной жидкости бронхов.

Повышенная концентрация оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе.

Использованные источники: xn--80ahc0abogjs.com

загрузка…

Источник