Биохимические аспекты развития атеросклероза

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия

Это «долипидная» стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии «мусорных» рецепторов (scavenger [‘skævɪnʤə] receptors). Таким образом, поглощение модифицированных ЛПНП макрофагами идет без участия апоВ-100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки.

Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы.
Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

3 стадия – стадия поздних изменений

Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии.
Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия дополнительно характеризуется следующими особенностями:

• увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,
• пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),
• накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,
• инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

• кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,
• тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,
• разрыв сосуда.

Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около 30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

• ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,
• активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,
• усилению желчеотделения,
• снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,
• увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

Медикаменты

1. Препараты ω6- и ω3-жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Высокие дозы никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.

Глубокое знание проблемы атерогенеза позволяет своевременно определите риски образования бляшек в сосудах. Биохимические механизмы развития атеросклероза являются предметом изучения современной медицинской науки. Для того чтобы в них разобраться, необходимо знать причины, предпосылки и факторы риска развития атеросклеротической дисфункции. Когда доктору удается определить их, установить признаки клинической симптоматики, он может с легкостью разобраться в механизмах, происходящих в организме больного.

Обладая знаниями о формировании патологии на молекулярном уровне, можно разработать биохимические основы терапии. Такое лечение будет влиять на первое звено патогенетического процесса, что предотвратит осложнения.

Причины заболевания

Биохимия атеросклероза прослеживается уже в его причинных факторах:

• Генетическая предрасположенность. Гены, встроенные в хромосомы, кодируют последовательность аминокислот в белках. Последние становятся компонентами клеток, которые имеют те или иные функции и свойства. Таким образом генетика играет первичную роль в становлении метаболических нарушений, к которым и относится атеросклероз.
• Половые особенности. Статистика утверждает, что атеросклеротические бляшки встречаются чаще в сосудистом русле у женщин. Это обусловлено влиянием женских половых гормонов на эластичность и целостность эндотелия артерий и вен.
• Возрастные особенности. В пожилом возрасте возникают не только генные поломки, но и всевозможные метаболические дисфункции. В кровеносном русле аккумулируются токсические продукты обмена, которые запускают атерогенез.

Вернуться к оглавлению

Факторы риска и предпосылки

Негативные факторы, в виде стрессовых состояний и вредных привычек, являются предпосылками к развитию заболевания.

Для атерогенеза характерны:

• Постоянное нахождение человека в нервном напряжении. Стрессовые факторы влияют на концентрацию в крови адреналина и норадреналина. Эти гормонально активные вещества в свою очередь воздействуют на стенки сосудов.
• Погрешности в диете. Питание большим количеством жирной, соленой пищи, а также продуктами, которые содержат моносахариды, приводит к образованию атеросклеротических бляшек в интиме сосудов.
• Метаболический синдром. Он включает ожирение, дисфункции щитовидной железы, сахарный диабет, гиперурикемию и другие компоненты.
• Климактерический период. Гормональный сбой у мужчин и женщин в период пременопаузы напрямую воздействует на содержание в крови холестерина, триглицеридов, липидов низкой и очень низкой плотности.
• Вредные привычки. Курение и злоупотребление алкогольными напитками также сказывается на нормальном течении биохимических процессов.
• Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни ведет человека к образованию в его сосудистом русле холестериновых пробок.

Вернуться к оглавлению

Первые признаки

При образовании в организме атеросклеротических пятен, бляшек и других элементов у пациента не возникает практически никакой клинической симптоматики. Изредка у него могут появляться специфические ксантомы и ксантелазмы — желтые или белесые точки, полоски, пятнышки на коже периорбитального участка, шеи или сгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей. Изредка пациенты жалуются на шум в ушах и мелькание мушек перед глазами. Эти симптомы свидетельствуют о начальных стадиях ишемии тканей. Позже к ним присоединяются боли, похолодание конечностей, нарушение мнестических функций и другие признаки.

Вернуться к оглавлению

Что происходит в организме?

Протекание недуга вызывает закупорку капилляров, что приводит к чувству ползания по коже мурашек.

На последующих стадиях развиваются сосудистые стенозы. Они возникают в местах окклюзии просвета атеросклеротическими бляшками, разросшимися в интиме сосудистой стенки. Этот патологический процесс сопровождается следующей клинической симптоматикой:

• Болезненные ощущения в голове или в области сердца. Они возникают, когда ишемия тканей нарастает и сосуды рефлекторно спазмируются, пытаясь вытолкнуть к нервным клеткам или кардиомиоцитам как можно большее количество насыщенной кислородом крови.
• Появление ложных ощущений. Их еще называют парестезиями. Больному чудится, будто по коже у него ползают мурашки. Такой симптом возникает на фоне закупорки капилляров.
• Головокружение. Оно появляется, если атеросклеротический процесс успел затронуть сосудистое русло вестибулярного аппарата.
• Потемнение в глазах. Когда холестериновые бляшки закупоривают просвет артерий, питающих сетчатку, у пациента возникают расстройства зрения.
• Сухость кожи. Нарушение трофики кожных покровов сказывается на их качестве. Эластичность и упругость кожи теряются, она начинает шелушиться.
• Цианоз носогубного треугольника и кончиков пальцев на руках и ногах. Синюшность появляется, как результат недостаточного поступления оксигенированной крови в дистальные участки тела.

Вернуться к оглавлению

Биохимические основы терапии

Если научиться прослеживать патогенез атеросклеротического поражения сосудистого русла от самых его истоков, можно изобрести лекарственные средства, которые будут предотвращать тяжелые формы холестериновых бляшек. Медиками, учеными и фармацевтами разработаны прогрессивные лекарства — статины. К ним относятся «Розувастатин», «Аторвастатин», «Симвастатин», «Флувастатин» и другие фармакологические препараты. Эти медикаменты позволяют снизить концентрацию в крови пациента триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также самого холестерола.