Антитела к иммуноглобулину е при бронхиальной астме

Бронхиальная астма. Доступно о здоровьеПавел Александрович Фадеев

Антитела к иммуноглобулину E

Механизм действия

Представителем этой группы лекарственных препаратов является омализумаб, созданный при помощи методов генной инженерии.

Омализумаб связывается с иммуноглобулином E и образовавшийся молекулярный комплекс уже не способен запускать каскад аллергических реакций, которые обычно этим иммуноглобулином инициируются. В результате снижается уровень свободно циркулирующего в крови иммуноглобулина Е, а следовательно, значительно уменьшается выраженность астматической реакции при контакте с аллергеном.

Особенности применения

Омализумаб рекомендуется применять для лечения аллергической астмы при среднетяжелой и тяжелой степенях у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных ГКС[144].

Применение омализумаба позволяет уменьшить частоту симптомов и обострений заболевания, а также снижает потребность в препаратах неотложной помощи[145].

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует соблюдать осторожность в период грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять у больных с нарушениями функции печени и (или) почек, у пациентов с сахарным диабетом.

Препарат не применяется для лечения острых приступов бронхиальной астмы или астматического статуса.

Побочные эффекты

Препарат обычно переносится хорошо. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются реакции в месте инъекции (боль, отек, покраснение, зуд), а также головные боли.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Что такое иммуноглобулин Е

что такое иммуноглобулин е

Иммуноглобулин Е – это особая разновидность белков, производимых лимфоцитами В группы, которая отвечает за реакцию иммунной системы на проникновение в организм паразитов (токсоплазмы, трихинелл, аскарид) и обладает антигельминтным эффектом.

Также IgE участвуют в процессе развития воспаления при попадании в организм аллергенов.

Часто повышаются иммуноглобулины при атопическом дерматите, бронхиальной астме и крапивнице. У многих людей имеется генетическая расположенность к появлению аллергических антител, к которым и относятся иммуноглобулины IgE.

Различают раннюю и отсроченную фазу аллергии. В первой под воздействием активных веществ увеличивается проницаемость сосудистых стенок, развивается отек тканей , активизируется секреция желез, происходит раздражение нервных окончаний, сокращение мускулатуры в органах.

Под действием биологически активных веществ в область воспаления привлекаются кровяные клетки, выделяющие антивоспалительные медиаторы.

Анализ на иммуноглобулин Е

иммуноглобулин в крови

Уровень иммуноглобулина Е определяется в следующих ситуациях:

при инфекциях, воспалениях или аллергических проявлениях;
при первичных иммунодефицитах;
при злокачественных опухолях;
при симптомах бронхолегочного аспергиллеза;
при назначении иммуно-специфической терапии. Ее можно проводить при показателях IgE 30-700 IU/ml.

При бронхиальной астме программа исследований начинается со сдачи анализов, после проведения которых определяется причина патологии и назначается правильная терапия.

Кроме общего анализа (на гемоглобин, СОЭ, содержание лейкоцитов и эритроцитов), проводятся иммунологическое и биохимическое исследования крови, анализ мокроты. При необходимости специалист назначает дополнительные обследования.

Перед сдачей анализа нельзя принимать пищу 8 часов, рекомендуется за сутки исключить из рациона жареное, жирное, алкогольные напитки.

Иммунологические исследования направлены на выявление повышения уровня IgE, что важно для дифференциации инфекционно-зависимой и аллергической формы астмы.

При этом также определяют в сыворотке крови объем иммуноглобулина и специфических антител.

Общий уровень иммуноглобулина не является основанием для постановки диагноза , потому что этот показатель может быть одинаковым у здорового и больного пациента.

Определение уровня специфического IgE осуществляется посредством кожных проб, а при высокой опасности анафилактических реакций – при помощи радиоаллергенного теста.

После определения в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов выявляются возможные аллергены. Как правило, при этом уровень IgE превышает нормативные показатели, а Т-супрессорные лейкоциты снижены.

Иммуноглобулин Е в норме и при астме

В нормальном состоянии уровень общего иммуноглобулина Е в кровяной плазме будет низким, так как нет необходимости в выработке защитного белка при отсутствии атопических антигенов.

У детей показатель общего IgE меняется с возрастом и отличается от норм для взрослых людей. К периоду полового созревания эти цифры устанавливаются и потом не меняются. В пожилом возрасте количество защитных антител снижается – это нормальное явление.

Если содержание IgE у взрослого человека — 3-423 МЕ/мл, то его уровень в норме. При бронхиальной астме эти показатели составляют 120–1200 МЕ/мл.

Но высокие показатели иммуноглобулина не являются основой для диагностических заключений, так как причин для его повышения много, например, поллиноз и аллергический ринит.

Необходимо провести углубленные исследования, чтобы точно определить, почему повышен аллерген-специфический IgE.

Роль иммуноглобулинов класса Е в развитии бронхиальной астмы

нормы иммуноглобулина

Атопическая бронхиальная астма, как и другие болезни аллергической природы, развивается при попадании в организм аллергенов (пищевых добавок, пыли, пыльцы, чужеродного белка, лекарств, химикатов и пр.).

При развитии аллергической реакции выделяются специфические иммуноглобулины. Они дают сигнал о начале воспаления.

С увеличением содержания иммуноглобулинов Е в крови повышается количество рецепторов к данным антителам на поверхности клетках, активирующих аллергические реакции.

В результате выбрасываются медиаторы воспаления, что приводит к развитию тяжелой симптоматики. У людей с тяжелой патологией бронхов намного больше рецепторов к иммуноглобулинам, чем при легкой форме или у здоровых.

Если особое внимание при лечении уделить уменьшению воздействия IgE, то можно исключить или снизить интенсивность воспаления, так как будет меньше выделяться веществ, его провоцирующих.

Также можно связать Е-молекулы в крови до их оседания на клеточных рецепторах с помощью антител, выделенных из организма животных.

Однако чужеродные белки сами могут приводить к развитию аллергических проявлений, особенно у астматиков, поэтому не всем и не всегда разрешена такая терапия.

Анти-IgE-терапия при бронхиальной астме

анализ крови

При астме для выявления реакции, которую вызывает иммуноглобулин, применяют клинические тестирования. При этом на поврежденную кожу наносят аллергены или вводят их подкожно. Начинает выделяться иммуноглобулин, вызывающий воспаление в области контакта.

Получить направление на диагностику можно у аллерголога, который назначит правильное лечение. Раньше терапия бронхиальной астмы проводилась путем снятия сужения бронхов с помощью бронхорасширяющих лекарств. Но у астматиков только облегчались проявления приступа, но предотвратить обострения не удавалось.

В настоящее время врачи достигли прогресса в лечении благодаря изучению природы астмы. У пациентов стало возможным предотвращать обострения и приступы.

Бронхиальную астму часто лечат высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с бета-2-агонистами или назначают гормональные препараты в форме таблеток.

Но даже при такой усиленной терапии не всегда удается контролировать симптомы. Поэтому ученые занимаются поиском лекарств, оказывающих воздействие на причину заболевания.

При астме тяжелой степени рекомендуется анти-IgE-терапия. Пациентам вводится особое вещество — омализумаб, блокирующее активность иммуноглобулина Е. В результате у астматиков снижается количество обострений, уменьшается необходимость в системных гормонах, улучшается качество жизни.

Препарат имеет высокую эффективность, при его приеме редко появляются признаки аллергии и не выявлены опасные последствия. Назначается омализумаб детям старше 6 лет и взрослым при подтвержденной атопической природе болезни после проведения аллергопроб, выявления повышенного содержания в сыворотке крови общего иммуноглобулина.

Препарат вводят под кожу раз в 2-4 недели, дозировка выбирается, исходя из уровня IgE.

Кроме того, в зависимости от причин заболевания, назначаются следующие препараты:

Антигистаминные лекарства. Блокируют рецепторы, реагирующие на гистамин, участвующий в развитии аллергической реакции.
Препараты местного действия (для уменьшения внешних проявлений патологии, предотвращения осложнений) – мази и капли с противовоспалительным действием.
Противогельминтные средства для борьбы с паразитарной инвазией.
Стимуляторы иммунной системы, уменьшающие аллергические проявления.

Медикаменты назначаются врачом с учетом особенностей течения бронхиальной астмы, степени тяжести и причин обострений.

Из народных средств часто применяют отвар из листьев зверобоя, травы золототысячника, хвоща полевого, кукурузных рылец, соцветий ромашки, корня одуванчика и ягод шиповника.

Также можно использовать смесь порошка из яичной скорлупы с лимонным соком или сделать отвар из корней лопуха и одуванчика.

В заключение

К сожалению, полностью избавиться от астмы не удастся, однако ее можно контролировать. Следует придерживаться врачебных рекомендаций, чтобы предотвратить обострения заболевания и вести полноценную жизнь.

Чтобы контролировать состояние, нужно регулярно сдавать анализ крови для определения уровня иммуноглобулина Е.

Источник

Недавно в российской клинической практике стал доступен инновационный препарат для биологической терапии бронхиальной астмы (БА) омализумаб (Ксолар). Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против иммуноглобулина (Ig) E. Подкожное введение Ксолара снижает плазменные уровни IgE до неопределяемых величин и ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию. У пациентов с хронической тяжелой IgE-опосредованной БА, нуждающихся в терапии высокими дозами ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести заболевания и позволяет при стероидозависимой БА снизить поддерживающую дозу глюкокортикостероидов или полностью отменить их. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности. Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения.

Актуальность проблемы

Омализумаб (препарат Ксолар) относится к принципиально новому классу препаратов, используемых в лечении пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) аллергической природы. Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig) G1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgЕ – важнейшим медиатором аллергических реакций у пациентов с атопической (аллергической) формой БА. IgG1-каппа-антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fc-эпсилон-R1-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад.

В июне 2003 г. омализумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с аллергической астмой (IgE-опосредованной) среднетяжелого и тяжелого течения при невозможности достижения контроля ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ингаляционные длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА). Омализумаб является первым, наиболее изученным и до настоящего времени единственным препаратом этого класса в лечении пациентов с БА. Его применение разрешено у взрослых и детей с 6 лет во многих странах мира, в том числе и в России. В 2011 г. в России был расширен способ дозирования препарата: верхняя граница исходного уровня IgE у пациента была изменена со значения 700 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл. Теперь диапазон использования препарата (уровень IgE) варьирует от > 30 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл [1].

Внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволило назначать препарат в условиях реальной клинической практики. Применение инновационного препарата довольно остро ставит вопрос о показаниях к его назначению, прежде всего, при неконтролируемой БА. В последние два десятилетия в лечении БА наблюдается значительный прогресс, тем не менее достижение контроля заболевания остается актуальной проблемой. Внедрение современной высокоэффективной базисной терапии привело к существенному улучшению качества медицинской помощи. Однако, по данным целого ряда наблюдательных исследований, у подавляющего большинства пациентов симптомы тяжелой БА не контролируются. Так, в исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research – Международное исследование отношения пациентов к бронхиальной астме), включившем 3415 пациентов с БА в 11 странах мира, как минимум треть пациентов с тяжелым течением БА не достигали контроля заболевания при использовании наиболее эффективного стандартного лечения комбинированными препаратами [2]. Несмотря на проводимое лечение, 74% пациентов вынуждены ежедневно использовать препараты скорой помощи (бета-2-агонисты короткого действия). Важно понимать, что неконтролируемое течение БА сопряжено с высоким риском обострения БА и даже летального исхода.

Под термином «тяжелая бронхиальная астма» понимают БА, которую не удается контролировать, несмотря на проводимую терапию высокими дозами лекарственных средств разных классов, в том числе комбинированными препаратами. Чтобы за этим формальным определением врачи могли узнать своих пациентов, напомним основные отличительные черты фенотипа больного тяжелой атопической БА.

Возможность достижения контроля тяжелой атопической БА очень часто осложняется не только течением самой БА, но и наличием ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергического ринита, синуситов, дерматита, каждое из которых приносит большие страдания пациентам.

Основными триггерами, не позволяющими достигать контроля заболевания, являются аллергены. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE и риском развития БА. В опубликованных данных клинических исследований ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma – Европейская сеть по изучению механизмов тяжелой астмы) [3] и TENOR (Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens – Эпидемиология и течение бронхиальной астмы: исходы и схемы терапии) [4, 5] аллергия к различным аэроаллергенам была выявлена более чем у 50% и 90% пациентов с БА соответственно.

Было показано, что у пациентов, умерших от тяжелого астматического приступа, плотность рецепторов к IgE в подслизистом слое бронхов достоверно выше по сравнению с пациентами, умершими от других причин [6–9].

Таким образом, атопия и IgE играют ключевую роль в развитии аллергических респираторных заболеваний.

Патоморфологические особенности действия анти-IgE моноклональных антител (омализумаб)

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc-эпсилон-R1-рецептором, при этом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. Ксолар подавляет как раннюю, так и поздние фазы астматического ответа у пациентов. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы препарата вследствие образования комплекса «омализумаб – IgE», характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%.

Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Было также показано, что терапия Ксоларом снижает количество эозинофилов в мокроте и количество Fc-эпсилон-R1+-клеток в верхних дыхательных путях больных с аллергической астмой [10] и достоверно снижает число эозинофилов в подслизистом слое бронхов [11]. В исследовании O. Noga и соавт. наблюдалось более значительное увеличение апоптоза эозинофилов (относительно исходного показателя) к 12-й неделе терапии в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [12]. В исследовании E.L. van Rensen и соавт. отмечено значительно более выраженное снижение количества эозинофилов (относительно исходного уровня) к 12-й неделе в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [13].

Таким образом, Ксолар можно рассматривать как препарат, обладающим антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Исследования последних лет изучают способность препарата влиять на процессы ремоделирования дыхательных путей [14, 15].

Ксолар в терапии бронхиальной астмы

Клиническая эффективность препарата Ксолар изучена в исследовании INNOVATE (Investigation of Omalizumab in Severe Asthma Treatment – Исследование омализумаба в лечении тяжелой бронхиальной астмы). В ходе этого рандомизированного, плацебоконтролируемого, двойного слепого исследования, в котором принимали участие только больные с тяжелой персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на медикаментозное лечение (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой)), оценивали эффективность, безопасность и переносимость Ксолара в течение 28 недель лечения [16]. При анализе эффективности учитывались данные 419 пациентов с персистирующей атопической БА, не контролируемой несмотря на лечение высоким дозами глюкокортикостероидов и ДДБА в сочетании с другими препаратами для контроля БА (при необходимости). В дополнение к проводимому лечению пациенты получали либо Ксолар в виде подкожных инъекций, либо плацебо. Дозу Ксолара для каждого пациента определяли согласно таблице расчета доз на основании исходного уровня IgE и массы тела.

Исследование INNOVATE продемонстрировало, что у пациентов с неконтролируемой тяжелой персистирующей атопической БА добавление Ксолара к лечению (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA) приводит к следующим результатам:
сокращению числа клинически значимых обострений БА на 26%;
сокращению числа тяжелых обострений на 50%;
значительному (на 44%) снижению числа экстренных обращений за медицинской помощью (число госпитализаций, включая госпитализацию в реанимационные отделения, незапланированных визитов к врачу) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов, ответивших на лечение омализумабом, частота клинически значимых обострений БА за 28-недельный период лечения снизилась на 60,5% по сравнению с группой плацебо (0,34 против 0,85, p

По данным исследования, проведенного S.T. Holgate и соавт., у пациентов с хронической тяжелой астмой, требующей терапии высокими дозами ИГКС или пероральных глюкокортикостероидов, лечение Ксоларом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы и позволяет при стероидозависимой БА снижать или даже отменять дозы системных препаратов. Это лечение улучшает течение других сопутствующих аллергических заболеваний [17].

Объединенный анализ 7 клинических исследований продемонстрировал, что при применении Ксолара у пациентов с тяжелой персистирующей БА (93% всех проанализированных участников) частота обострений снижается на 38%, а экстренных обращений за медицинской помощью – на 47% [18]. В другом объединенном анализе, включающем данные 6 клинических исследований (1342 пациента получали Ксолар, 1206 пациентов – плацебо), оценивали влияние препарата на качество жизни по шкале AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire – Опросник по качеству жизни при бронхиальной астме). При назначении Ксолара выявлено достоверно более выраженное улучшение качества жизни по шкалам AQLQ, чем в группах лечения плацебо/контроль (1,01 против 0,61; p

По данным американских ученых, добавление омализумаба к терапии ИГКС при астме сопровождается улучшением у значительной части больных и снижает число обострений БА на 19–75% (вне зависимости от использования ДДБА или антилейкотриеновых средств) [22]. У больных тяжелой персистирующей аллергической астмой с повышенным сывороточным уровнем IgE при назначении омализумаба в средней дозе 450 мг каждые 4 недели после 6 недель лечения существенно уменьшается число дневных и ночных приступов удушья, а также частота обострений (на 82%), улучшается качество жизни в целом. Большинство врачей (82%) и больных (86%) оценивают эффективность препарата как «отличную». На протяжении года после назначения омализумаба в дополнение к стандартной базисной терапии 49% пациентов не нуждались в пероральном приеме стероидов, что на 47% больше, чем в группе базисной терапии. Лечение Ксоларом позволило на 80% снизить потребность больных в препаратах неотложной помощи (бета-2-агонистах короткого действия). Омализумаб улучшал качество жизни пациентов с БА на 49% по сравнению с плацебо.

Препарат демонстрирует высокую эффективность и безопасность при использовании у детей [23, 24].

В странах Евросоюза омализумаб назначают в дополнение к терапии, которую больной получает по поводу тяжелой атопической персистирующей БА, при этом доказана сенсибилизация к аллергенам окружающей среды, отмечаются сниженные показатели функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 80%) и документированные тяжелые обострения на фоне приема высоких доз комбинированных препаратов. Предсказать клиническую эффективность препарата Ксолар довольно трудно, поэтому решение о дальнейшем использовании препарата надо принимать в каждом конкретном случае по истечении 12 недель лечения омализумабом с учетом степени тяжести заболевания до начала лечения препаратом, потребности в дополнительной терапии и динамики частоты обострений.

Побочные эффекты и уровень безопасности препарата Ксолар

По данным проведенных клинических исследований, Ксолар имеет хороший профиль безопасности [25]. Было показано, что частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших омализумаб, была сравнимой с таковой в группе плацебо. Из нежелательных явлений наиболее частыми (> 1/100 ÷ > 1/10) были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением.

Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (

Однако ключевым моментом при принятии решения о назначении терапии омализумабом представляется проблема эозинофилии в оценке диагноза БА. Если БА сопровождается высокой эозинофилией – более 12–15%, следует расширить обследование и исключить наличие у больного БА легочного васкулита и других системных заболеваний, а также грибковой сенсибилизации или паразитоза. Подчеркнем: у пациентов с высоким уровнем IgE-эозинофилии следует исключать паразитарное заболевание, поскольку применение омализумаба может сопровождаться повышением частоты гельминтозов вследствие нарушения формирующегося при этом в норме IgE-опосредованного ответа (частота гельминтозов составила менее 1:1000). Кроме того, у лиц с эозинофилией, утолщенной базальной мембраной слизистой бронхов и сниженным соотношением ФЖЕЛ/ЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких / жизненная емкость легких) наблюдается повышенный риск смертельных осложнений в ближайшем будущем по сравнению с пациентами без эозинофилии.

Заключение

Применение анти-IgE моноклональных антител (омализумаб) показано у пациентов с фенотипом хронической тяжелой астмы, атопической тяжелой астмы и IgE-опосредованным ответом, в том числе принимающих системные стероиды. Эффективность терапии омализумабом у таких пациентов выражается в снижении частоты обострений БА, уменьшении степени тяжести БА, снижении доз ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов, необходимых для контроля заболевания.

Показанием для применения Ксолара (омализумаб) в России является лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов, у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Внедрение Ксолара (омализумаба) в российскую клиническую практику позволит значительно повысить качество лечебной помощи больным с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения. Учитывая, что в структуре затрат на лечение БА доля затрат на лечение тяжелой формы БА достигает 80% (в основном это стоимость оказания экстренной медицинской помощи, дорогостоящие госпитализации и длительные периоды нетрудоспособности), применение Ксолара (омализумаба) может способствовать уменьшению использования ресурсов здравоохранения и экономического бремени этого тяжелого заболевания.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения авторов статьи и редакции.