Анемия при злокачественных новообразованиях

Г.Н. ГОРОХОВСКАЯ, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ, доктор медицинских наук; Н.Н. ШАРКУНОВ, клинический ординатор ГКБ №40 Департамента здравоохранения города Москвы

В медицинской литературе не нашел применения термин «раковая анемия». Чаще всего анемию рассматривают как один из симптомов заболевания или как осложнение лечения без выделения в самостоятельную нозологическую единицу. Подобная механистическая интерпретация снижения концентрации гемоглобина в крови ведет к недопониманию глубоких дальнейших последствий для физического, социального и психологического состояния онкологического больного. Насколько специфична анемия при онкологическом заболевании, каковы ее последствия и степень влияния на эффективность проводимого лечения? Это лишь часть вопросов, на которые важно иметь ответы.

Характерная особенность — многофакторность патогенеза

Анемия — синдром, патологическое состояние организма, развившееся в результате заболевания и нередко углубляющееся в процессе химиотерапии. При этом регистрируется снижение уровня Hb крови ниже физиологической нормы (

Противоопухолевое лечение также влияет на количество эритроцитов в крови. Основными патогенетическими факторами, снижающими уровень гемоглобина, являются миелосупрессия и блокирование выработки эритропоэтина, продуцируемого интерстициальными клетками коркового слоя почек.

Таким образом, анемия злокачественного заболевания (АЗН) может быть определена как сложный симптомокомплекс, синдром, патологическое состояние, развивающееся при злокачественном процессе вследствие болезни и лекарственного лечения. Снижение уровня гемоглобина ниже физиологической нормы влияет на качество жизни пациента, прогноз жизни и течения заболевания и, вероятно, на эффективность специфического лечения.

Характерной особенностью АЗН является многофакторность патогенеза. Отчетливо выделяются следующие механизмы: угнетение эритропоэза, сокращение продолжительности жизни эритроцитов, нарушение обмена железа.

АЗН относится к гипорегенераторным анемиям с относительно уменьшенным числом ретикулоцитов, не соответствующим степени анемии. Имеются различия между анемиями различных типов АЗН по их тяжести, процентам микро- и макроцитарных форм. В большинстве случаев, однако, АЗН — это гипорегенераторная анемия с низким числом ретикулоцитов (ретикулоцитопения), с величинами гемоглобина между 80 г/л и 100 г/л. Средний объем эритроцита и концентрация клеточного гемоглобина в пределах нормы.

Большинство проявлений — из-за анемической гипоксии

Патофизиология хронической анемии при ЗН включает интенсивное взаимодействие между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что приводит к активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов. Все характерные патофизиологические черты АЗН (уменьшение периода жизни эритроцитов, уменьшенная реутилизация железа костным мозгом, неадекватная продукция эритропоэтина /ЭПО/ и супрессия эритроидных предшественников) являются результатом активации иммунной и воспалительной систем злокачественными клетками.

Как правило, пациенты с анемией отмечают проявления, обусловленные развитием анемической гипоксии. При легких формах это может быть слабость, быстрая утомляемость, общее недомогание, а также снижение концентрации внимания. Люди с более выраженной анемией могут жаловаться на одышку при незначительной или умеренной нагрузке, сердцебиение, головную боль, шум в ушах, могут также встречаться нарушения сна, аппетита, снижение либидо. При тяжелой анемии или при наличии сопутствующей патологии возможно развитие сердечной недостаточности.

Часто встречаемым диагностически важным симптомом умеренной или выраженной анемии является бледность (кожных покровов, видимых слизистых и ногтевых лож). Также ценное значение имеют такие симптомы, как усиление сердечного толчка и сердечных тонов, появление функциональных систолических шумов при аускультации сердца.

Кроме общих симптомов, непосредственно связанных с развитием гипоксии, при анемии могут быть и другие проявления в зависимости от этиологии и патогенеза. Например, развитие неврологической симптоматики при сопутствующем дефиците витамина B12, желтуха — при гемолитическом компоненте.

Дефициту железа при АЗН свойственны так называемые сидеропенические симптомы: выраженные изменения кожи, ногтей, волос, которые не встречаются при других видах анемий, мышечная слабость, не соответствующая глубине анемии, извращения вкуса (патофагия) и запаха (патоосмия). У больных часто наблюдаются сухость и трещины кожи на руках и ногах, ангулярный стоматит.

Полный клинический анализ крови необходим

Следует обратить внимание на необходимость при первичном исследовании проводить полный клинический анализ крови, включающий определение количества гемоглобина, подсчет числа эритроцитов и ретикулоцитов, цветового показателя и показателя гематокрита, а также количества лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и СОЭ. Существующая в поликлинике практика исследования только трех показателей (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ) не только не информативна, но и вредна, так как может привести к ошибочным заключениям. Фрагментарные исследования крови допустимы только при динамическом наблюдении за результатами терапии.

При установлении характера и причин развития анемий важен синдромный подход, включающий оценку числа лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и величины СОЭ. При обнаружении, например, признаков, типичных для миело- и лимфопролиферативных заболеваний, как острых, так и хронических, трактовка генеза анемии не представит особых трудностей. Если при анемии имеются преходящая лейкемоидная реакция типа нейтрофильного лейкоцитоза и тромбоцитоза, это может помочь в диагностике острой постгеморрагической анемии, а выявление наряду с анемией лейкопении и тромбоцитопении сразу вызывает обоснованное подозрение на аплазию кроветворения или В12-дефицитную анемию. Столь же велико и диагностическое значение величины СОЭ при анемиях.

С помощью определения цветового показателя и разделения анемий на гипо-, нормо- и гиперхромные возможно ограничить круг диагностических поисков. Так, при обнаружении гипохромных анемий следует предполагать хроническую железодефицитную анемию, или сидеробластную, а при обнаружении гиперхромных анемий ожидаются В12- или фолиево-дефицитные анемии и т.д. Необходимо, однако, отметить, что при современном инструментальном подсчете числа эритроцитов возможны ошибки в определении цветового показателя, дезориентирующие врача: и железодефицитные, и В12-дефицитные анемии нередко оказываются нормохромными.

В этой связи большое значение приобретает изучение врачом-лаборантом морфологии эритроцитов и ее описание в анализе крови. По факту обнаружения гипохромии и микроцитоза эритроцитов может быть диагностирован дефицит железа, а по обнаружению макроцитоза, мегалоцитоза, гиперхромии эритроцитов, колец Кебота, базофильной пунктуации — дефицит витамина В12.

Основное лечение донорскими эритроцитами

Основой лечения выраженных анемий при хронических заболеваниях остается заместительная терапия донорскими эритроцитами. Следует подчеркнуть крайне негативное отношение к гемотрансфузиям при анемии хронических заболеваний: каждая гемотрансфузия требует отдельного обоснования — резкое снижение уровня гемоглобина, нарастание гипоксии, сосудистые реакции и т.д. Нельзя шаблонно назначать переливания эритроцитов «в плановом порядке». Кроме опасности вирусного инфицирования, повторные гемотрансфузии сопровождаются гемосидерозом, угнетают, по принципу обратной связи, собственный эритропоэз.

В некоторой степени гемотрансфузиям противопоставляется терапия рекомбинантным эритропоэтином (рч-ЭПО). Во всяком случае, если встает вопрос о гемотрансфузиях при этом виде анемий, необходимо обсуждать и терапию эритропоэтином. Впервые эритропоэтин был выделен и воспроизведен в 1977 г. М.I. Yake. Применение его рекомбинантной формы в качестве средства терапии анемии при хронической почечной недостаточности было разрешено лишь в 1987 г., хотя начало экспериментального применения в клинике относится к 1985 году (J.W. Eschabach). С 1990 г. эритропоэтин применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных, а с 1993 г. — для терапии анемии у больных с онкологической патологией.

Это пример патогенетического лечения, восполняющего дефицит эндогенного гематогормона. На рынке лекарств уже несколько лет доступны эпрекс, неорекормон, эритро-стим. Активно исследуется новый стимулятор эритропоэза — дарбопоэтин.

Показанием для ЭПО-терапии пациента с АЗН следует считать уровень гемоглобина меньше 100 г/л, и почти всегда требуется лечение рч-ЭПО, если уровень гемоглобина меньше 80 г/л. Вначале нужно дифференцировать другие возможные причины анемии. В ситуации, когда число ретикулоцитов повышено, следует иметь в виду гемолитический процесс или острую кровопотерю как возможные причины. Если число ретикулоцитов неадекватно степени анемии (т.е. меньше, чем 3—5%), нужно иметь в виду алиментарную недостаточность (железо, витамин В12 или фолаты).

Если симптомы анемии выражены и мы заключили, что анемия является следствием низкой продукции эритроцитов и обусловлена или самой болезнью, или миелосупрессивной терапией, или обеими причинами, то должна быть предписана соответствующая терапия. В этой связи мы должны обсудить «про» и «контра» ЭПО-терапии.

Трансфузия обеспечивает более быстрый паллиатив симптомов анемии, но с некоторыми неудобствами для пациента и определенным риском острой или хронической реакции или переноса инфекции. С другой стороны, ЭПО-терапия свободна от факторов риска, удобна для пациента, который сам может сделать себе дома инъекцию, хотя эффект более медленный по сравнению с гемотрансфузией.

Заблуждение, весьма распространенное

К сожалению, большинство врачей привыкли считать неизбежным развитие легкой или умеренной анемии у онкологических больных. Считается, что снижение уровня Hb до 10 г/дл и даже до 8 г/дл не приносит значимого вреда пациенту.

Насколько ошибочна подобная точка зрения, показали исследования взаимосвязи качества жизни и анемии, при этом своевременная и адекватная коррекция анемии значимо улучшала благополучие пациентов. Показано достоверное влияние коррекции анемии на эффективность химиотерапии, в том числе и в сочетании с лучевым лечением. Результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных за последнее десятилетие, убедительно свидетельствуют, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых цитостатиков, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную химио- и лучевую терапию (например, при локализованном мелкоклеточном раке легкого), использование высоких доз интерферонов и интерлейкинов позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Но интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов — стимуляторов эритропоэза.

Источник

Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях 26.07.2019

Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением.

Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени — концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжёлая анемия — концентрация Hb ниже 80 г/л.

Клиническая значимость анемии определяется:

• отрицательным влиянием на качество жизни онкологических больных с развитием слабости;

• отрицательным влиянием на продолжительность жизни при большинстве типов опухолей;

• снижением эффективности противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксических препаратов и ЛТ).

1. ДИАГНОСТИКА

1.1. Анамнез

При сборе анамнеза у больных с анемией необходимо оценить:

• возможность наследственной анемии или гемоглобинопатии;

• характер и длительность предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичность, включение препаратов платины);

• наличие острого или хронического кровотечения;

• хронические воспалительные заболевания почек;

• наличие аутоиммунных заболеваний.

1.2. Лабораторные показатели

• общий анализ крови с определением концентрации Hb, количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита (Hct), среднего объёма эритроцита (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH), средней концентрации Hb в эритроците (MCHC), среднего содержания Hb в ретикулоците;

• исследование костного мозга — по показаниям;

• оценка показателей обмена железа: содержание сывороточного ферритина с поправкой на содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение сывороточного трансферрина железом, содержание в крови фолатов и витамина В12;

• оценка возможности скрытого кровотечения из ЖКТ(пробы на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование), почечной недостаточности (клиренс креатинина <60мл/мин.) с нарушением продукции эндогенного эритропоэтина;

• проба Кумбса (при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, аутоиммунных заболеваниях в анамнезе);

• определение концентрация эндогенного эритропоэтина (при подозрении на миелодиспластический синдром);

Диагностику анемии и выявление причин необходимо проводить до проведения заместительных трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа. Алгоритм диагностики анемии у онкологического больного представлен на рис. 1.

2. ЛЕЧЕНИЕ

2.1. Гемотрансфузии

Традиционным методом коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции), являются заместительные трансфузии эритромассы. Однако, для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются безопасным и эффективным методом.

Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота — 1:1 000), трансфузионными поражениями лёгких (частота — 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота — 1:10 000), передачей вирусов гепатита В (частота — 1:30 000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота — 1:1 000 000).

Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются.

Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря).

Повышение концентрации Hb после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять.

В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции Hb. Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 363 от 25.11.2002 г., гемотрансфузии при снижении концентрации Hb <70-80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита до <25%.

При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения Hb и не поддающихся патогенетической терапии.

2.2. Лекарственная терапия

2.2.1. Эритропоэз-стимулирующие препараты

2.2.1.1. Показания

Альтернативным методом коррекции АЗН является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов.

Результаты контролируемых исследований показали, что применение ЭСП при АЗН, а также при анемии, вызванной ХТ, повышает концентрацию Hb в 60-70% случаев и сопровождается существенным снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6-0,68).

У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую ХТ, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и других видах ХТ.

В ряде исследований продемонстрировано улучшение качества жизни при применении ЭСП. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны незначимыми.

Применение ЭСП повышает вероятность тромботических осложнений, относительный риск которых увеличивается на 67% по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,35-2,06). Влияние ЭСП на выживаемость онкологических больных изучается, однако результаты исследований неоднозначны.

Данные трёх мета-анализов показали негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, а результаты двух других мета-анализов подобного влияния не выявили.

Однако во всех мета-анализах не было выявлено значимого негативного влияния ЭСП у больных, получающих ХТ. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих ХТ, за исключением пациентов с миелодиспластическим синдромом.

2.2.1.2. Противопоказания

• известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;

• неконтролируемая АГ;

• высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение талидомидом или леналидомидом в комбинации с доксорубицином и ГКС);

данные о роли профилактического использования антикоагулянтов или аспирина отсутствуют;

• хроническая почечная недостаточность (возможны случаи истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антиэритропоэтиновыми антителами;

случаев истинной эритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано).

2.2.1.3. Осложнения

• редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу;

• артралгии;

• периферические отёки;

• незначительная и преходящая боль в месте инъекции.

Рекомендуемые дозы ЭСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих ХТ, представлены в табл. 1.

2.2.2. Препараты железа

У части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа, в связи с чем необходимо исходное и пе- риодическое измерение насыщения железом сывороточного трансферрина, содержания сывороточного ферритина и С-реактивного белка.

Показателями нарушения обмена железа являются содержание сывороточного ферритина <100 нг/мл и насыщения железом сывороточного трансферрина <20%.

Содержание сывороточного ферритина <100 нг/мл у онкологического больногосвидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа; предпочтительны в/в лекарственные формы, т.к. при приёме внутрь железо плохо всасывается. Более высокое содержание сывороточного ферритина (100-800 нг/мл) и насыщение железом сывороточного трансферрина <20% свидетельствует о функциональном дефиците железа.

У больных с анемией и дефицитом железа парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа внутрь. Поддержка препаратами железа уменьшает также число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков(антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемые дозы и режим введения препаратов железа представлены в табл. 2.

В табл. 3 представлена сводная информация о лекарственных препаратах, рекомендуемых для лечения анемии у онкологических больных.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИИ

• общий анализ крови с определением концентрации Hb, гематокрита (Hct), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания Hb вэритроците (MCH) и средней концентрации Hb в эритроците (MCHC); кровотечение (кал на скрытую кровь, эндоскопическое обследование);

• гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ);

• алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота);

• наследственность (семейный анамнез);

• почечная дисфункция (клубочковая фильтрация);

• миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ);

• метастатическое поражение костного мозга

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОМИНИРУЮЩЕЙ ПРИЧИНЫ

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования онкологического больного с анемией.

Функциональный дефицит железа

Дефицит железа?

Оценить:

• уровень ферритина;

• уровень насыщения трансферрина железом.

Дополнительно:

• доля гипохромных эритроцитов, уровень Hb в ретикулоцитах

Абсолютный дефицит железа:

• уровень ферритина <100 нг/мл;

• насыщение трансферрина железом <20%;

• процент гипохромных эритроцитов > 5%;

• содержание Hb в ретикулоцитах < 26 пг.

Функциональный дефицит железа:

• • уровень ферритина >100 нг/мл;

• • насыщение трансферрина железом <20%;

• • доля гипохромных эритроцитов >5%;

• • содержание Hb в ретикулоцитах < 26 пг.

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения анемии

Коллектив авторов: Орлова Р. В., Гладков О. А., Жуков Н. В., Копп М. В., Королева И. А., Ларионова В. Б., Моисеенко В. М., Поддубная И. В., Птушкин В. В

Теги: анемия
234567
Начало активности (дата): 26.07.2019 13:50:00
234567
Кем создан (ID): 989
234567

Ключевые слова:
поддерживающая терапия, анемия, эритропоэтин, железодефицитная анемия, анемия онкологических больных
12354567899

Источник