Анемия при приеме левомицетина

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80%. Быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы составляет 50-60%. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 1.5-3.5 ч. Выводится с мочой, небольшие количества с калом и желчью.

Заболевания крови, выраженные нарушения функции печени, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания); беременность, лактация, детский возраст до 4 недель (новорожденные), повышенная чувствительность к хлорамфениколу, тиамфениколу, азидамфениколу.

Хлорамфеникол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

Левомицетин является антибиотиком, полезным в лечении ряда бактериальных инфекций. В 1949 г. этот бактериостатический препарат стал доступен. Он считается прототипичным антибиотиком широкого спектра действия, наряду с тетрациклином, и, так как он стоит недорого, и его легко производить, он часто становится антибиотиком выбора в развивающемся мире.

Продолжение ниже ⇓

Левомицетин, также известный как хлорнитромицин и хлорамфеникол, отличается эффективностью против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства анаэробных организмов. Из-за устойчивости и по соображениям безопасности он уже не является первичным средством для любой инфекции в развитых странах, с примечательным исключением для местного лечения бактериального конъюнктивита. Тем не менее, глобальная проблема развития бактериальной резистентности к новым препаратам привела к возобновлению интереса к его использованию. В странах с низкими доходами использование левомицетина по-прежнему широко, потому что он недорогой и легко доступен.

Использование внутривенного левомицетина было связано с синдромом серого ребенка, явлением, возникающим в результате неспособности новорожденных младенцев к метаболизму препарата в организме. Другие менее серьезные реакции включают лихорадку, сыпь, головную боль и спутанность сознания. Использование по рецепту обычно осуществляется в связи с мониторингом полного анализа крови пациента. Прием левомицетина должен быть прекращен в случае ретикулоцитопении, тромбоцитопении, лейкопении, анемии или других необычных результатов исследований крови, относящихся к препарату.

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), перечень наиболее важных препаратов, необходимых в базовой системе здравоохранения.

Содержание

1. Медицинское применение левомицетина
2. Видео о левомицетине
3. Спектр действия
4. Побочные эффекты левомицетина
1. Апластическая анемия
2. Подавление деятельности костного мозга
3. Лейкемия
4. Синдром серого ребенка
5. Реакции гиперчувствительности
6. Нейротоксические реакции
5. Фармакокинетика
1. Использование среди особых категорий населения
2. Мониторинг дозы
3. Лекарственное взаимодействие
6. Механизм действия
7. Устойчивость
8. История
9. Формулы
1. Для внутривенного введения
2. Масляная форма
3. Глазные капли

Медицинское применение левомицетина

Изначально левомицетин назначали для лечения брюшного тифа, но в связи с тем, что наличие нескольких устойчивых к лекарственным средствам штаммов Salmonella typhi стало почти универсальным, он редко используется по этим показаниям, за исключением случаев известной чувствительности организма. Он может быть использован в качестве средства второй линии в лечении устойчивой к тетрациклину холеры.

Из-за его отличного проникновения через гематоэнцефалический барьер (намного превосходит любой из цефалоспоринов) он остается препаратом первого выбора для лечения стафилококковых абсцессов головного мозга. Он также полезен в лечении мозговых абсцессов из-за смешанных организмов или в случае неизвестного возбудителя.

Левомицетин активен в отношении трех основных бактериальных возбудителей менингита: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. На Западе он остается препаратом выбора в лечении менингита у пациентов с тяжелой аллергией на пенициллин или цефалоспорин, и врачам общей практики рекомендуют носить этот препарат для внутривенного введения в своих сумках. В странах с низким уровнем дохода ВОЗ рекомендует использовать масляный левомицетин в качестве первичного средства лечения менингита.

Левомицетин использовался в США в начальной эмпирической терапии детей с лихорадкой и точечными высыпаниями, когда дифференциальный диагноз включал как менингококковый сепсис, так и пятнистую лихорадку Скалистых гор, до получения результатов диагностических исследований.

Он также эффективен против штаммов Enterococcus faecium, что привело к изучению его для лечения ванкомицин-устойчивых энтерококков.

Хотя последние исследования еще не были опубликованы, они показывают, что левомицетин также можно применять у лягушек, чтобы предотвратить их широкомасштабную гибель от грибковых инфекций. Недавно было обнаружено, что он является лекарством для спасения жизни земноводных от хитридиомицетов. Хитридиомице́ты – это грибки, вызывающие заболевание, повинное в гибели одной трети из 120 разновидностей лягушек с 1980 г.

Видео о левомицетине

Спектр действия

Левомицетин имеет широкий спектр действия и эффективен при лечении глазных инфекций, вызванных рядом бактерий, включая золотистый стафилококк, пневмококк и кишечную палочку. Он не эффективен против синегнойной палочки. Далее представлены данные чувствительности MIC (минимальная доза антибиотика, угнетающая рост бактерий в пробирке) для некоторых организмов, имеющих медицинское значение:

• Кишечная палочка: 0,015 мкг/мл-10000 мкг/мл
• Золотистый стафилококк: 0,06 мкг/мл -> 128 мкг/мл
• Пневмококк: 2 мкг/мл-16 мкг/мл

Все концентрации зависят от бактериального штамма, являющегося мишенью. Некоторые штаммы E.coli, например, проявляют, спонтанное возникновение устойчивости.

Побочные эффекты левомицетина

Наиболее серьезным нежелательным эффектом, связанным с лечением левомицетином, является токсичность для костного мозга, которая может возникнуть в двух разных направлениях: подавление костного мозга, что является прямым токсическим действием препарата и, как правило, обратимо, и апластическая анемия, состояние идиосинкразическое (редкое, непредсказуемое и не связанное с дозой) и в целом смертельное.

Апластическая анемия

Наиболее серьезным побочным эффектом лечения левомицетина является апластическая анемия. Этот эффект редкий и, как правило, фатальный: лечения нет, как и нет способа предсказать, у кого может или не может развиться этот нежелательный эффект. Как правило, эффект происходит через несколько недель или месяцев после завершения лечения левомицетином, и возможна генетическая предрасположенность. Не известно, может ли мониторинг крови пациентов выступать в качестве профилактического средства против развития апластической анемии, но пациентам рекомендуется сдавать базовый анализ крови с повторным анализом каждые 2-3 дня во время лечения. Лечение препаратом следует прекратить, если число форменных элементов крови падает ниже 2,5 х 10 клеток/л. Самый высокий риск отмечен при пероральном приеме левомицетина (поражает 1 из 24000-40000), а самый низкий риск возникает при использовании глазных капель (затрагивает менее 1 из 224716 пациентов).

Тиамфеникол, родственное соединение с аналогичным спектром активности, доступен в Италии и Китае для использования человеком, и никогда не был связан с апластической анемией. Тиамфеникол доступен в США и Европе в качестве ветеринарного антибиотика и не одобрен для использования в организме человека.

Подавление деятельности костного мозга

Левомицетин может стать причиной подавления костного мозга во время лечения; это прямое токсическое действие препарата на митохондрии человека. Этот эффект проявляется в первую очередь, как падение уровня гемоглобина, которое происходит довольно предсказуемо при введении кумулятивной дозы 20 г. Анемия полностью обратима после завершения приема данного медикамента и не предсказывает последующее развитие апластической анемии. Исследования на мышах показали, что существующие повреждения мозга могут усугубить любое повреждение мозга в результате токсического воздействия препарата.

Лейкемия

Лейкемия – это разновидность рака крови или костного мозга, характеризующаяся аномальным ростом числа незрелых лейкоцитов. Имеется повышенный риск детской лейкемии, как было продемонстрировано в китайском исследовании случай-контроль, при этом с продолжительностью лечения растет и риск.

Синдром серого ребенка

Использование левомицетина для внутривенного введения связано с так называемым синдромом серого ребенка. Феномен возникает у новорожденных детей, потому что у них нет полностью функциональных печеночных ферментов (а именно УДФ-глюкуронилтрансфераза), поэтому левомицетин остается неметаболизированным в организме. Это вызывает различные нежелательные эффекты, включая гипотензию и цианоз. Состояние можно предотвратить, используя препарат в рекомендуемых дозах и контролируя уровни в крови.

Реакции гиперчувствительности

Может возникнуть жар, макулярная и везикулярная сыпь, крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия. В ходе терапии брюшного тифа возникали реакции Герксхаймера.

Нейротоксические реакции

Головная боль, легкая депрессия, спутанность сознания и бред описаны у пациентов, принимающих левомицетин. Имеются сообщения об оптическом и периферическом нефрите, как правило, вследствие длительной терапии. Если он возникает, лекарство следует сразу отменить.

Фармакокинетика

Левомицетин отличается чрезвычайной липидорастворимостью, он остается относительно несвязанным с белком и представляет собой небольшую молекулу. Он имеет большой объем распределения и эффективно проникает во все ткани организма, включая мозг. Распределение не равномерное, с наиболее высокой концентрацией в печени и почках и самой низкой – в спинно-мозговой жидкости и мозге. Концентрация в мозге и спинно-мозговой жидкости составляет около 30-50%, даже когда мозговые оболочки не воспалены; она увеличивается на 89%, когда мозговые оболочки воспалены.

Левомицетин повышает поглощение железа.

Использование среди особых категорий населения

Левомицетин метаболизируется в печени до хлорамфеникол глюкуроната (неактивный). При печеночной недостаточности дозу препарата, следовательно, необходимо снизить. Стандартного снижения дозы при поражении печени нет, и она должна корректироваться в соответствии с измеренными концентрациями в плазме.

Большая часть дозы левомицетина выводится почками в виде неактивного метаболита, хлорамфеникол глюкуроната. Лишь незначительная часть препарата выводится в неизмененном виде почками. Уровни в плазме должны контролироваться у пациентов с почечной недостаточностью, но это не является обязательным условием. Хлорамфеникол сукцинат эфир (внутривенная пролекарственная форма) легко выводится в неизмененном виде из организма почками, больше, чем основа левомицетина, и это главная причина того, почему его уровни в крови значительно ниже при введении внутривенно по сравнению с пероральной формой.

Левомицетин проникает в грудное молоко, в связи с этим по возможности его следует избегать во время кормления грудью.

Мониторинг дозы

У новорожденных и пациентов с нарушенной печеночной функцией необходимо контролировать уровни левомицетина в плазме. Плазменные уровни должны контролироваться у всех детей в возрасте до 4 лет, пожилых людей и больных с почечной недостаточностью. Поскольку эффективность и токсичность препарата связаны с максимальной концентрацией в сыворотке, пиковые уровни (через час после внутривенной дозы) должны быть 10-20 мкг/мл с токсичностью > 40 мкг/мл; свободные уровни (непосредственно перед дозой) должны быть 5-10 мкг/мл.

Лекарственное взаимодействие

Введение левомицетина одновременно с препаратами, угнетающими костный мозг, противопоказано, хотя опасения в связи с апластической анемией, связанные с глазными каплями, в значительной степени не учитывались.

Левомицетин является сильнодействующим ингибитором изоформов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450 в печени. Ингибирование CYP2C19 вызывает снижение метаболизма и, следовательно, повышенные уровни, например, антидепрессантов, противоэпилептических средств, ингибиторов протонного насоса и антикоагулянтов, если они вводятся одновременно. Ингибирование CYP3A4 приводит к увеличению уровня, например, блокаторов кальциевых каналов, химиотерапевтических препаратов, макролидов, иммунодепрессантов, бензодиазепинов, СИОЗС, азол имидазола, трициклических антидепрессантов, статинов, сердечных антиаритмических, антивирусных препаратов, антикоагулянтов и ингибиторов PDE5.

Механизм действия

Левомицетин является бактериостатическим препаратом, который останавливается ростом бактерий путем ингибирования синтеза белка. Он предотвращает удлинение цепи белка путем ингибирования пептидилтрансферазной активности бактериальной рибосомы. Он специфически связывается с остатками A2451 и A2452 в 23S рРНК рибосомной субъединицы 50S, предотвращая образование пептидной связи. Хотя левомицетин и макролидный класс антибиотиков и взаимодействуют с рибосомами, он не является макролидом. Он непосредственно влияет на связывание субстрата, в то время как макролиды стерически блокируют прогрессирование растущего пептида.

Устойчивость

Есть три механизма устойчивости к левомицетину: уменьшенная проницаемость мембраны, мутация субъединицы рибосомы 50S и выработка хлорамфениколацетилтрансферазы. Его легко выбрать из-за снижения проницаемости мембраны к левомицетину в пробирке посредством серийного пассажа бактерий, и это является наиболее распространенным механизмом устойчивости низкого уровня. Устойчивость высокого уровня предоставляется cat-геном. Этим геном кодируется фермент, называемый хлорамфеникол ацетилтрансфераза, который инактивирует левомицетин путем ковалентного связывания одной или двух ацетильных групп, происходящих из ацетил-S-кофермента А, до гидроксильных групп на молекулу хлорамфеникола. Ацетилирование предотвращает привязку левомицетина к рибосоме. Придающие стойкость мутации субъединицы рибосомы 50S редки.

Устойчивость к левомицетину может переноситься на плазмиде, которые также кодирует устойчивость к другим препаратам. Одним из примеров является плазмид ACCoT (A=ампициллин, С=левомицетин, Со=ко-тримоксазол, Т=тетрациклин), который выступает посредником устойчивости к нескольким препаратам в лечении тифа (также называемые факторами R).

В настоящее время некоторые штаммы Enterococcus faecium и Pseudomonas aeruginosa устойчивы к левомицетину. Некоторые штаммы Veillonella app. и Staphylococcus capitis также развили устойчивость к нему в разной степени.

История

Левомицетин был первоначально получен из бактерии Streptomyces venezuelae, изолирован Дэвидом Готтлибом и введен в клиническую практику в 1949 г. под торговым названием хлоромицетин. Он стал первым антибиотиком, которые изготавливали синтетически в больших масштабах.

Препарат для местного применения широко используется в виде глазных капель в качестве первичного лечения конъюнктивита. Впервые о смертельном исходе после использования глазных капель сообщалось в 1955 г.

В 2007 г. скопление отчетов, связавших апластическую анемию и патологическое изменение крови с левомицетиновыми глазными каплями, привело к классификации «вероятности», согласно критериям ВОЗ, на основе известных опубликованных клинических отчетов и спонтанных сообщений, представленных в национальный Реестр глазных побочных эффектов, обусловленных действием лекарственного средства.

Формулы

Левомицетин доступен в виде капсул 250 мг или в виде жидкости (125 мг/5 мл). В некоторых странах он продается как хлорамфеникол пальмитат эфира (ХПЭ). ХПЭ неактивен и гидролизуется до активного вещества в тонком кишечнике. ХПЭ по своей биодоступности аналогичен левомицетину.

Производство левомицетина для перорального применения в США было остановлено в 1991 г., потому что подавляющее большинство случаев апластической анемии, обусловленных им, связано с пероральным препаратом. В США в настоящее время в продаже нет левомицетина для перорального применения.

В молекулярной биологии он готовится, как исходный раствор 25-50 мг/мл в этаноле.

Для внутривенного введения

Внутривенный препарат левомицетина представляет собой хлорамфеникол сукцинат эфир, потому что чистое вещество не растворяется в воде. Это создает проблему: хлорамфеникол сукцинат эфир является неактивным пролекарством и должен сначала гидролизоваться до хлорамфеникола. Однако процесс гидролиза часто бывает неполным, и 30% дозы теряется и выводится с мо